DK141680B - Anvendelse af fedtsyrer som rumenresistent overtræk på oralt indgivelige biologisk aktive præparater til drøvtyggere. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGS ELSESSKRIFT 141680 (O' \Ra^ DANMARK (51) Intel.3 A 61 K 9/42 // A 23 K 1/18 «(21) Ansøgning nr. 777/75 (22) Indleveret den 27* feb. 1975 (23) Lebedag 17. mar. 1972

(44) Ansøgningen fremlagt og Q

fremlseggeleeeskrfftet offentliggjort den 27 · mø j 1 9θ0

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (*» Prioritet begaret fra den

17. mar. I971, 1030/71, NQ 17. mar. 1971, 1031/71, NO 4. Jun. 1971* 2115/71* NO 24. Sep. 1971, 3545/71* NO

(71) RUMEN CHEMIE AG, 8750 Glarus, CH.

(72) Opfinder: Nils-Ivar Baalsrud, 2160 Vorraeund, NO: Svein Ore, Henrich= sensgt. 3, Oslo 3* NC7: Weiert Velle, HomanBVei 15, 1310^100^16^^, NO.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) Anvendelse af fedtsyrer som rumenresletent overtræk: på oralt Indgi= velige biologisk: aktive præparater til drøvtyggere.

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af fedtsyrer med den almene formel RCOOH, hvor R betyder en alkyl-eller alkenylgruppe med 14-21 kulstofatomer, som rumenresistént overtræk på oralt indgivelige biologisk aktive præparater til drøvtyggere, hvilke præparaters indhold først skal resorberes i de øvre tyndtarmsafsnit, idet præparaterne indeholder glukose og/eller biologisk aktive stoffer som ikke er bestandige mod angreb i vommen, eller som ved frigivelse i vommen virker skadeligt på vommens mikroorganismer.

2 141680 I nærværende beskrivelse menes der med "biologisk aktive stoffer" stoffer som normalt er genstand for kemiske reaktioner i nærværelse af vommens indhold og/eller vommens mikroflora eller påvirker denne. Denne gruppe stoffer indbefat-5 ter alle næringsstoffer som kan anvendes enkeltvis eller i en hvilken som helst ønsket kombination. Blandt "biologisk aktive stoffer" angår opfindelsen specielt visse højere fedtsyrer, glukose og/eller glukogene stoffer. Med "glukogene stoffer" forstås specielt stoffer som kan give anledning til dannelse 10 af glukose i organismen.

Det har længe været kendt at fordøjelsen af fedt og fedtsyrer hos enmavede dyr og flermavede dyr forløber forskelligt.

Fra Proceedings II International Symposium on Physio-15 logy of the Ruminant i 1964 (Arnes, Ohio, USA 1964), G. A.

Garton: "The digestion and Assimilation of Lipids" (side 390-398) og S. B. Tove: "Fat metabolism in Ruminants" (1964, side 399-410) er det kendt at mættede fedtsyrer ikke nedbrydes i vommen, mens umættede fedtsyrer og umættede fedtsyreglycerider henholds-20 vis hydrogeneres og hydrogeneres og hydrolyseres i vommen.

I artiklen af S.B. Tove er der gjort nærmere rede for den principielle forskel mellem fedtfordøjelsen hos enmavede dyr og drøvtyggere.

Selv om enmavede og flermavede dyr på grund af deres 25 vidt forskellige fordøjelsessystemer ikke uden videre kan sammenlignes, så skal det nævnes at det er kendt at anvende fedtsyrer som enterisk overtræk på humanmedicinske præparater, se USA-patentskrifterne nr. 2.373.763 og 1.746.984, britisk patentskrift nr. 595.444 og dansk patentskrift nr. 82.998. Disse over-30 træk hår vist sig at være resistente mod mavesaften, men opløselige i tarmen, og det har således været muligt at få humanmedicinske præparater til at passere maven uændrede, således at de har kunnet blive frigjort i det efterfølgende tarmsystem.

Når det gælder oral indgift til drøvtyggere af præpara-35 ter som indeholder biologisk aktive stoffer eller glukose, så foreligger der ligeledes et behov for at kunne få sådanne præparater til at passere helt eller delvis uangrebet igennem vom- 141680 3 men i en sådan form af udnyttelse af dean kan ské i de efterfølgende dele af drøvtyggerens fordøjelseskanal. Det er da også kendt at anvende forskellige rumenresistente overtrade for at beskytte biologisk aktive stoffer mod rumen, og norsk pa-5 tentskrift nr. 121.528 angår blandt andet fodertilsætnings-praeparater hvor aminosyrer er overtrukket med en beskyttende film af triglycerider såsom hydrogeneret fedt af vegetabilsk eller animalsk oprindelse samt risklidvoks.

Det er endvidere kendt fra USA patentskrift nr. 3*535.419 10 at anvende fedtsyrer i blanding med et biologisk aktivt stof og et massefyldemodificerende metalsalt for at tilvejebringe et forholdsvis tungt produkt som synker ned til bunden af drøvtyggerens vom, og som på grund fedtsyrernes resistens mod vommiljøet langsomt opløses, således at der opnås en forsinket 15 frigivelse af det biologisk aktive stof i vommen.

Ved oral indgift af præparater indeholdende biologisk aktive stoffer vil disse sædvanligvis blive påvirket af vomvæsken og/eller vommikrofloraen, hvorved der kan finde en hel eller delvis nedbrydning af de biologisk aktive stoffer sted.

20 Under nogle omstændigheder vil det biologisk aktive stof også kunne virke skadeligt på vommens mikroflora. Det er opfindelsens formål at finde frem til et overtræksmateriale som både er rumenresistent og godt opløseligt i de efterfølgende dele af drøvtyggerens fordøjelseskanal, således at de biologisk akti-25 ve stoffer kan passere helt eller i hovedsagen uangrebet gennem vommen, så at udnyttelse kan finde sted i de efterfølgende dele af fordøjelsessystemet.

Ifølge opfindelsen opnås dette ved den indledningsvis angivne anvendelse af fedtsyrer med den almene formel RCOOH, 30 hvor R er en alkyl- eller alkenylgruppe med 14-21 kulstofatomer, som rumenresistent overtræk på de pågældende præparater.

Disse fedtsyrer, som kan være både mættede eller umættede, er bestandige mod angreb i vommen, men er fordøjelige i ventriklen og tarmen. Blandt de reaktioner som normalt foregår 35 i vommen, indgår også omdannelse af fedtstoffer. Dels vil u-mættede fedtsyrekæder blive hydrogenerét i stor udstrækning til mættede, og i enkelte tilfælde vil de også kunne nedbrydes, 4 141680 dels vil fedtstofferne blive hydrolyseret til frie fedtstoffer og glycerol. Et karakteristisk slutprodukt ved disse processer er derfor uforestrede, mættede fedtsyrer. Disse fedtsyrer nedbrydes ikke i vommen og absorberes heller ikke der.

5 Sådanne syrer vil derfor kunne benyttes til beskyttelse af andre stoffer under passage gennem vommen. Det er påvist (se G. A. Garton, Proc. Nutr. Soc. 28, 1969, 1319) at frie fedtsyrer absorberes tilnærmelsesvis fuldstændigt under passagen gennem tyndtarmen hos drøvtyggere og da særligt i de cen-10 trale dele (jejunum). Dette forhold er særegent for drøvtyggere og muliggør praktisk udnyttelse af den ovenfor nævnte beskyttelse med et overtræk af disse fedtsyrer, idet de beskyttede stoffer frigøres og kan absorberes i dyrets tyndtarm. En anden væsentlig fordel fra et fysiologisk synspunkt er at der 15 indgår uforestrede fedtsyrer som komponent i drøvtyggernes normale stofskifte.

Pra dansk patentskrift nr. 105.057 er det kendt at blande grovfoder til drøvtyggere med 0,1-2 vægt% alkalimetal-eller jordalkalimetalsalte af talloliefedtsyrer med 10-22 20 kulstofatomer. Patentskriftet oplyser at der herved opnås en usædvanlig hurtig og effektiv vækst, hvilket menes at bero på at de tilsatte salte sætter drøvtyggerne i stand til at fordøje grovfoderfibrenes bestanddele i større omfang end ellers og omsætte store mængder deraf til dannelse af væv. Skriftet oply-25 . ser desuden at der kræves langt mindre fodermængde til produktion af en vægtenhed ved anvendelse af et sådant foder med tall-oliefedtsyresalte end med et foder indeholdende naturlige fedtstoffer (triglycerider) eller karboxylsyrer dannet deraf. Der foreligger ikke noget om hvorvidt talloliefedtsyresaltene danner 30 overtræk på foderstofpartiklerne, men hvad enten det er tilfældet eller ej, ville man ikke ud fra denne kendte teknik kunne vente at et overtræk af frie fedtsyrer, mættede eller umættede, ville kunne beskytte biologisk aktive stoffer så de først blev frigjort til udnyttelse af dyret i de dele af fordøjelseskana-35 len, der ligger efter vommen.

Fra norsk patentskrift nr. 111.512 er det kendt at blande umættede forbindelser, bl.a. umættede fedtsyrer med mindst 14 kulstofatomer, med et basisfoder til drøvtyggere. Det frem- 5 141680 går af skriftet, at de umættede stoffer ikke danner overtrask på basisfoderets partikler. Skriftet oplyser at den mængde umættede stoffer, der skal tilføres drøvtyggeren, er kritisk for at opnå den optimale forbedring af øgningen af dyrets 5 væksthastighed og opfedning, der er tilsætningens formål og beror på at de umættede stoffer forbedrer foderstofudnytteisen og mælkeproduktionen. Heller ikke denne kendte teknik peger således på ønskeligheden af at danne et overtraak af frie, mættede og/eller umættede fedtsyrer på de biologisk aktive 10 stoffer for at hindre deres nedbrydning i vommen, og specielt henledes opmærksomheden på at det ikke er kritisk om de i henhold til den foreliggende opfindelse anvendte fedtsyrer er mættede eller umættede.

Ved at beskytte et biologisk aktivt stof eller gluko-15 se med et materiale som er modstandsdygtigt mod påvirkningerne i vommen, tilvejebringer man en spærring mellem vommens mikroflora og det pågældende stof. Denne spærring består således i et overtræk af de omhandlede fedtsyrer på enkeltpartiklerne af glukosen eller det biologisk aktive stof. Herved kan det 20 biologisk aktive stof som nævnt beskyttes helt frem til passagen gennem tyndtarmen, hvor der sker frigivning og absorption.

Til den praktiske anvendelse af fedtsyrerne kan det beskrevne princip udnyttes på forskellige måder. Dér er mange fedtsyrer og blandinger af fedtsyrer som har de ønskede egen-25 skaber. Opfindelsen sætter i sig selv ingen begrænsning for præparaternes partikelstørrelse eller form. Der kan eventuelt ske tilsætning af komponenter til ændring af smeltepunkt, opløselighed, mekanisk holdbarhed, farve, smag, massefylde og andre egenskaber. Der er intet til hinder for at der kan være 30 flere forskellige biologisk aktive stoffer til stede i praqpa-ratet, så de beskyttes samtidig, eller for tilsætning af stoffer som påvirker absorptionen af de biologisk aktive stoffer eller graden af beskyttelse.

Anvendelsen ifølge opfindelsen skal i det følgende be-35 lyses ved et eksempel.

6 141680

Eksempel

Biologisk aktive stoffer i form af perler med vægten 100-200 mg blev overtrukket med følgende fedtsyreblanding, udtrykt i vægt%: 10% myristinsyre (tetradekansyre) 33% palmitinsyre (hexadekansyre) 27% stearinsyre (oktadekansyre) 17% arachinsyre (eicosansyre) 8% behensyre (docosansyre)

Overtrækkets tykkelse blev varieret på en sådan måde at det ud-5 gjorde fra 4 til 35% af præparatets vægt.

Præparaterne blev inkuberet i frisk udtaget vomsaft fra får ved 39°C under rystning i de angivne tidsrum, (man må være opmærksom på at vomsaftens fysiske egenskaber ikke vil være helt konstante). Resultaterne bedømtes gravimetrisk og 10 visuelt.

Perler med mere end 10% fedtsyreovertræk var upåvirket af vomsaft efter 24 timer, mens de biologisk aktive stoffer i perler med under 10% fedtsyreovertræk gradvis blev udløst af vomsaften således at fedtsyreovertrækket alene blev tilbage 15 som en ufuldstændig skal.