DK142234B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkoxy-5-substituerede fenyleddikesyrer - Google Patents

Description

OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^223^+ (i \βι DANMARK ln, c|S c " S 3I3/16 §(21) Ansøgning nr. 1971/75 (22) Indleveret den 11. apr. 197 (24) Løbedag 1 1 . apr. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og

fremlæggeteesskriftet offentliggjort den 29· ββρ · 1 g§Q

DIREKTORATET FOR M . u .

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET Prtontet begawt fra den

12. apr. 1972# 3^774/72, JP

12. apr. 1972, 36775/72, JP

(71) NIPPON SHINYAKU CO. LTD., 14 Kisshoin Niehinosho Monguchicho, Mina= mi-ku, Kyoto, JP.

(72) Opfinder: Yasumitsu Tamura, 9-24, 2-chome, Sakasegawa, Takarazuka, JP: Mas ao Murayama, T6 Mibu Bamba-cho, Nakagyo-ku, Kyoto, JP:

Eisuke Seto, 7-7 Koaza Shimobamba, Ohaza Kotari, Nagaoka-cho, Otokunl-gun, Kyotot JP: Yoshihiko Yoshimoto, 580-19 Yagura-cho, Kusatsu,

Shiga, JP: Hlsayuki Wada, "66 Nishihichijo Minamikinuta-cho, Shimo* gyo-ku, Kyoto, JP.

(74) Fuldmagtig under sagens behandling: ' \

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Sohønnlng._ . t , (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-alkoxy-5-substituerede fenyleddikesyrer.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-alkoxy-5-substituerede fen-yleddikesyrer med den almene formel OR2 Λ ll <r> ‘

R __CHjCOOH

12 hvor R og R har de i kravets indledning angivne betydninger.

Forbindelser med den almene formel I er hidtil ukendte forbindelser, der ikke tidligere er beskrevet i litteraturen og de har udmærkede antiinflammatoriske og analgetiske virkninger og er nyttige som lægemidler.

2 tma-4

Den brede biologiske virkning af de omhandlede forbindelser belyses nærmere ved hjælp af nogle forsøgsresultater, der demonstrerer egenskaber hos den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse, '3-metoxy-5-p-klorfenyl-fenyleddikesyre (forbindelse A), sammenlignet med egenskaberne hos de kendte forbindelser ibuprofen, dvs. (p-isobutylfenyl)-a-metyleddikesyre, og indometacin med formlerne CH3

(CH3) 2 CHCH2 —<^ ^>— CHCOOH

Ibuprofen CQ—— Cl

CH30__[_CH2COOH

Indometacin

Forsøgsresultater a) Randall-Selitto-metoden, L.O. Randall og J.J. Selitto, Arch, int. Pharmacodyn, 111, 409 (1957) ED50 (ltl^Ag (p.o.))

Forbindelse A 9

Ibuprofen 22

Indometacin 10 b) Fenylkinon-vridnings-metoden, L.C. Hendershot et al., J. Pharm. exptl. Therap. 125, 237 (1959).

ED50 (mg/kg (s.c.))

Forbindelse A 46

Ibuprofen 100

Indometacin 25 3 Ϊ42234 Ί c) Bradykinin-vridnlngs-metoden, R.B.P. Burns et al., Arch, int. Pharmacodyn. 175. 41 (1968).

ED50 (mg/kg (s.c.))

Forbindelse A 38

Ibuprofen 113

Indometacin -^50 d) Inhibering af komplementblndinq (hæmoklastisk reaktion), D.H. Campbell et al., Methods in Immunology, side 172 (1963), udgivet af W.A. Benjamin Inc.

Koncentration med 50% inhibering

Forbindelse A 8,5 x 10 ^ M

Ibuprofen ^10 M

-4

Indometacin 5,8 x 10 M

e) Carragenin-ødem-metoden, C.A. Winter et al., Proc.Soc. explt. Biol. Med. 111, 544 (1962).

ed50 (mg/kg (p.o.))

Forbindelse A 10,8

Ibuprofen 24 (22*) x S. Masumoto, K. Takase, Y. Maruyame og M. Okumura, Pharmacometrics, 6, 77-89 (1972) (på japansk).

Andre væsentlige forskelle vedrørende de biologiske virkninger er at de omhandlede forbindelser giver en lavere grad af bivirkninger fremkaldt af toksicitet ved langtids-indgift, navnlig et mindre omfang af ulcerationer i fordøjelseskanalen. Det bemærkes at de omhandlede forbindelser har kraftigere erythrocyt-membran-stabiliserende og komplementbindings-inhiberende virkninger sammenlignet med de kendte, beslægtede forbindelser. Det har også vist sig at de omhandlede forbindelser har en nedsættende virkning på serum-kolesterolniveauet.

Foruden den ovennævnte kendte forbindelse, ibuprofen, kendes der også en gruppe beslægtede substituerede fenyleddikesyrer med analgetisk og antiinflammatorisk virkning fra dansk patentskrift 4 142234 nr 120.159. Som eksempel på de derfra kendte forbindelser kan nævnes forbindelsen 3-metyl-4-allyloxy-fenyleddikesyre, som ifølge patentskriftet har en antiinflammatorisk virkning der er halvt så stor som for fenylbutazon. Det fremgår imidlertid af følgende tabel 1, at de her Omhandlede forbindelser har en antiinflammatorisk virkning der er lige så stor eller lidt større end for fenylbutazon.

Eksempler på farmakologiske virkninger af et repræsentativt udvalg af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår af følgende tabel 1.

5 142234 "7 6 m Ή

o O CH O Ό VO O O

O' O o LO in VO cn ni o^i η ni in η Ό "tf ft in \ h D Di

^ S

to H tu 0) β β —' •h m an a X <d M !U ft •rj Sw” ^ ^ .

<U Φ ηΙοφν,ο o in ooin o o

h o O' o co σι O o 10 io O

Η -μ -H — g ft ft ft ft £ H H

φ Φ ft Φ Λ Λ Λ O'-Η Ό - ' cd ft τ3 ο ° Ε-ι cd Ο 4-ΐ m

fi β S Q

<iwew i cd Η !

μ dP

(ϋ * (j dp σι ιη m r~ in ro ο η ft m 'i1 2 «· mn ο in in ^ vo cn ft ό n ft g 0 cd Φ

Oft i O' O.

C

HdOi oo oo oo o oo o o ΰτΗΛ! oin on oin o oo ο o g s\ H rH H HrHtH ft n> 5 Φ O' . , ni o' e I—I ft ft ft ft ft >1 >i >? os ο) φ a g a $

oi g g g g g S

ft ft ft >i d 2 >, fi o— — g β φ N ft ft I Η φ ft Id 0 0

ft >, ft ft >, ft H OH

I I β ft >4 0 ft (d ft u βφ f? ·ί« q λ g g rt

rH 0ft 0 U-l φ 4-1 ft ft Ο Φ O

>( ft >ι h i ·η a a ΐΐ β «β m>, EHggd'-'^'-' ft <1) 10) ' K I L I ®>

(¾ Cl, ft ft go n ft O, ft H

6 T42234

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man hydrolyserer en forbindelse med den almene formel OR1 2 1 I li 3 (II> r_In. 1— ch2r 12 3 hvor R og R har de nævnte betydninger og hvor R er en alkoxykarb- onylgruppe eller en cyangruppe, eller at man til fremstilling af de forbindelser, hvor R1 er en alkoxyfenylgruppe eller en tienyl- gruppe, reducerer en forbindelse med den almene formel OR1 R3—^^jLcH2COO^ (III) 4 hvor R er en halogensubstitueret alkoxyfenylgruppe eller en halo- gensubstituteret tienylgruppe og hvor R har den nævnte betydning.

2

Ved den første fremgangsmåde foretrækkes det i praksis at hydrolysen af alkoxykarbonylgruppen gennemføres i nærværelse af metanol og natriumhydroxyd mens hydrolysen af cyangruppen gennemføres i nærværelse af eddikesyre og svovlsyre. Ved den anden fremgangsmåde kan reduktionen gennemføres ved forskellige reduktionsmetoder, og det foretrækkes at anvende katalytiske reduktionsmetoder, navnlig en katalytisk reduktion under anvendelse af palladium/ kul.

3

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler. Eksemplerne 1-6 omhandler hydrolyse af forbindelse med den almene formel II, mens eksemplerne 7 og 8 omhandler reduktion af forbindelser med den almene formel III.

7 142234

Eksempel 1 .....

Dette eksempel illustrerer en fremgangsmåde til fremstilling af 3-metoxy-5-(fenyl)-fenyleddikesyre med formlen

X

JL CH0COOH -

XX

a) En opløsning af 9,2 g natriumhydroxyd opløst i 120 ml vand sattes til 56,4 g 3-metoxy-5-(fenyl)-fenyleddikesyremetylester og der tilsattes yderligere 120 ml metanol til blandingen. Derpå opvarmedes blandingen til dannelse af en homogen opløsning. Efter opvarmning i 30 minutter - 1 time destilleredes metanol af og den tilbageværende vandige opløsning vaskedes med æter og gjordes sur ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Udfældede krystaller opsam-ledes ved filtrering, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra ætanol og vand, hvorved der vandtes 37 g 3-metoxy-5- (fenyl)-fenyleddikesyre med smeltepunkt 141-143°C. Yderligere omkrystallisation gav krystaller med smeltepunkt 143-144°C.

Beregnet for ci5Hi4°3: C 74,36 H 5,83 Fundet : C 74,65 H 5,69% b) 4,5 ml af en blanding indeholdende koncentreret svovlsyre, eddikesyre og vand i lige store mængder sattes til 1,4 g 3-metoxy- 5-(fenyl)-fenylacetonitril, og blandingen opvarmedes ved 90°C i 12 timer på et oliebad under omrøring. Udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra ætanol og vand, hvorved der vandtes 0,7 g 3-metoxy-S-(fenyl)-fenyleddikesyre med smeltepunkt 143-144°G.

Ved lignende fremgangsmåder vandtes følgende forbindelser med den almene formel I: δ 142234

Eks.nr R·*· Kogepunkt eller smeltepunkt, °C

2 o-klorfenyl metyl kp. 210-213/1 mm Hg 3 p-klorfenyl metyl smp. 149-152 4 2-tienyl metyl smp. 124-127 5 p-metoxyfenyl metyl smp. 142-144 6 p-tolyl metyl smp. 134-138

Eksempel 7 3-Metoxy-5-p-metoxyfenyl-fenyleddikesyre °CH3 IL CH0COOH 2 H3C0 3,8 g 3-metoxy-5-(p-metoxy-m- eller o-brom-fenyl)-fenyleddi-kesyre opløstes i 200 ml eddikesyre og 1,0 g natriumacetat sattes til opløsningen. Den katalytiske reduktion udførtes ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk og i nærværelse af palladium/kul-kata-lysator, hvorved vandtes 2,8 g 3-metoxy-5-p-metoxyfenyl-fenyleddi-kesyre med smeltepunkt 142-144°C.

Beregnet for C^gH-^O^: C 70,57 H 5,92 Pundet : C 70,50 H 5,87% Følgende forbindelse kunne syntetiseres på samme måde som beskrevet ovenfor:

Eksempel 8 R : 2-tienyl R : metyl Smp. 124-127°C