SU793379A3

SU793379A3 - Способ получени производных -нафтилпропионовой кислоты

Info

Publication number: SU793379A3
Application number: SU782599801A
Authority: SU
Inventors: Буховецки Веслав; Хахула Станислав; Котлицки Станислав; Зайонц Хенрик; Завеню Йордан
Original assignee: Политехника Луцка; Пабианицке Заклады Фармацэутычнэ "Польфа" (Фирма)
Priority date: 1977-04-01
Filing date: 1978-03-31
Publication date: 1980-12-30
Also published as: FI780625A7; PL197162A1; PL118216B1; FI66343B; JPS53149962A; FI66343C

Description

'Изобретение касается нового способа получения производных aL-нафтилпропионовой кислоты, которые используются в качестве противоревматических, противовоспалительных и антиневралгических лекарств.!

Известен способ получения произвол-
ных (/.-нафтилпропионовой кислоты об-
щей формулы		0
пл	_г сн-соон
	СН/ ,
X		15

где R — алкоксил (Ц —С₄ ;

X — водород или хлор, превращением по реакции Вильгеродта соответствующего замещенного 2-аце- 20 тил-6-алкокси-2-нафталина в с/.-нафтил· пропионовый альдегид и окислением хромовой кислотой последнего в соответствующую кислоту [1] .

Однако превращение производных 25

2-ацетилнафталина предусматривает получение в качестве промежуточногс продукта 2-нафтилуксусной кислоты, которую этерифицируют диазометаном, обрабатывают метилгалогенидами, гид- jq ролизуют эфир до кислоты и затем восстанавливают литийалюминийгидридом. В этой связи общий выход целевого продукта не превышает 10%.

Целью изобретения является упрощение и ускорение процесса получения производных об-нафтилпропионовой кислоты из οί-ацетилнафталина.

Поставленная цель достигается тем, что соответствующий 2-ацетил-6-алкокси-2-нафталин (АЦН) подвергают взаимодействию с алкил-(<Ц—С₄)-хлорацетатом в присутствии этилата натрия и ор ганического основания ди- или триэтиламина, или диметилформамида, в среде органического растворителя, например, бензола, при 0-10°С с последующим разбавлением водой, отделением бензольной фазы, щелочным гидролизом при температуре кипения, отделением промежуточной З-метил-З-(6-ацетил-2-нафтил)-глицидной кислоты, нагреванием ее при кипении в воднобензольном растворе, обрабатыванием образовавшегося альдегида хлоритом щелочного металла в присутствии амидосерной кислоты или аммонийамидо.сульфоната в водно-органической среде в присутствии ледяной уксусной кислоты и выделением целевого продукта.

Используемый в процессе диэтиламин или другой амин берут преимущественно в количестве 0,1-0,2 моль на моль исходного АЦН.

Реакцию окисления целесообразно осуществлять при комнатной температуре в течение 5-20 мин.

Способ по данному изобретению обеспечивает высокий выход, достигающий 80-90% от теоретического выхода, а также высокую чистоту целевого продукта. Способ отличается малой продолжительностью процессе окисления и возможностью использования удобных для работы температур и реакционной среды, а также недорогого и доступного окислителя.

Пример 1. В 100 мл бензола растворяют 20 г этилата натрия, добавляют 7 мл диметилформамида. Раствор охлаждают до 0-5°С и потом медленно каплями в него добавляют раствор 34 г этилхлорацетата и 30 г 2-ацетил-б-метокси-2-нафталина в 100 мп бензола. Смесь размешивают в течение 4 ч при температуре около 5°C, а затем еще б ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют 150 мп воды, размешивают, разделяют фазы, в бензольную фазу вводят 120 мл 10%-ного раствора едкого натра в · этаноле. Все вместе .перемешивают 4 ч при комнатной температуре,после чего отфильтровывают выкрист аллизованную натриевую соль З-метил-З-(6-метокси-2-нафтил)-глицидной кислоты. Полученную соль растворяют в 200 мл воды и добавляют 70 мл бензола. Смесь выдерживают в течение 3 ч при температуре кипения, бензол отгоняют и получают 22,5 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионового альдегида; т. пл. 6465°С. Выход составил 71% от теоретического по отношению к использованному 2-ацетил-6-метоксинафталину. Полученный альдегид растворяют в 300 мл ледяной уксусной кислоты и каплями добавляют раствор 14 г хлорита натрия в 40 мл воды. Все это размешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и затем вливают в 1 л воды. Выпавший в осадок неочищенный продукт отфильтровывают и высушивают в эксикаторе. Получают 26,2 г 2-(5-хлбр-б-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты, что составляет 94,5% выхода в пересчете на 2-(б-ме~ токси-2-нафтйл)-пропионового альдегида. После кристаллизации из смеси лигроина с ацетоном получают

23,5 г вещества; т. пл. 151-152^вС.

Пример 2. 20 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионового альдегида, полученного в примере 1, растворяют в 50 мл бензола и в полученный раст'вор, при интенсивном размешивании, каплями добавляют раствор 12 г хлорита натрия и 20 г амидосерной кислоты в 250 мл воды. Через 15 мин отфильтровывают осадок, тщательно промывают водой и кристаллизуют из смеси воды с этанолом. Получают 18 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты, что составляет 84% выхода; т. и. 152-153°С.

Вычислено, %: С 73,02; Н 6,12. Найдено, %: С 73,00; Н 6,05. Пример 3. В раствор 21,4 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионового альдегида, полученного в примере 1, в 300 мл этанола каплями добавляется раствор 11,4 г аммонийамидосульфоната и 12,5 г хлорита натрия в 200 мл воды. Смесь размешивают в течение 11 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают водой, а потом растворяют в 400 мл 1%-ного раствора едкого натра. Далее добавляют активированный уголь и смесь размешивают в течение 15 мин. Уголь отфильтровывают, добавляют 50 мл этанола и подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают в эксикаторе.

Получают 19 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты, что составляет 82,5% выхода; т. пл. 151-152°С. После кристаллизации из смеси вода с ацетоном получают 17 г вещества; т. пл. 152-153°С.

Вычислено, %: С 73,00; Н 6,12. Найдено, %: С 72,93; Н 6,15.

Пример 4. В раствор 13,6 г этилата натрия в 100 мл бензола ввели 5 мл триэтиламина. После охлаждения до 5 С, каплями добавили раствор 25 г метилхлорацетата и 23,5 г 2-ацетил-5-хлор-б-метоксинафталина в 100 мл бензола. Смесь выдержали ^4 ч примерно при 5°с, а потом еще 6 ч при комнатной температуре. В смесь ввели 150 мл воды и произвели отделение водной фазы. В органическую фазу ввели 40 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия в этаноле и размешивали 4 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровали соль З-метил-З-(5-хлор-б-метокси-2-нафтил)-глицидной кислоты, ее растворили в 150 мл воды и добавили 70 мл бензола. Декарбоксилирование соли осуществили при температуре кипения в течение 3 ч времени. После отделения водного слоя бензол отогнали и получили 21,5 г 2-(5-хлор-б-метоксинафтил)-пропионового альдегида; т, пл. 80-81°С. Выход достиг 85% от теоретического, в расчете на 2-ацетил-б-метоксинафталин. К полученному таким образом 2-(5-хлор-б-метокси-2-нафтил)-пропионовому альдегиду, растворенному в 225 мл ледяной уксусной кислоты, добавили каплями раствор 11 г хлорита натрия в 50 мл воды. Смесь размешивали 10 ми5 нут при комнатной температуре и затем влили в 1 л вода.

Полученную 2-(5-хлор-б-метокси-2-нафтил) '•пропионовую кислоту отфильтровывают и сушат, получают 24,2 гвещества, что составляет 91,6% выхода, в пересчете на чистый альдегид. После кристаллизации из смеси лигроина с ацетоном получают 22 г вещества: т. пл. 150-152°С.

Найдено, %: С 63,68; Н 4,86;

С1 13,25.

Пример 5.В полученный в примере 4 раствор 15 г 2-(5-хлор-6-метокси-2-нафтил)-пропионового альдегида .в 25 мл бензола каплями добавляют при интенсивном размешивании- 7,5 г . 15 хлорита натрия и 12,5 г амидосерной кислоты в 120 мл воды. Состав размешивают 30 мин, отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 14 г 2-(5-хлор-6-метокси-2-метил)-пропй- 20 оновой кислоты, имевшей, после перекристаллизации из смеси лигроина с ацетономт. пл. 151-152°C.

Найдено, %: С 63,38; Н 5,00;

CI 13,22.

Claims

кислоты и выделением целевого продук та. Используемый в процессе диэтилами или другой амин берут преимущественно в количестве 0,1-0,2 моль на моль исходного АЦН. Реакцию окислени целесообразно осуществл ть при комнатной температу ре в течение 5-20 мин. Способ по данному изобретению обеспечивает высокий выход, достигающий 80-90% от теоретического вькхода , а также высокую чистоту целевого продукта. Способ отличаетс малой продолжительностью процессе окислени и возможностью использовани удобных дл работы температур и реакционной среды, а также недорогого и доступного окислител . Пример 1. В 100 мл бензола раствор ют 20 г этилата натри , добавл ют 7 мл диметилформамида. Раствор охлаждают до 0-5°С и потом медле но капл ми в него добавл ют раствор 34 г этилхлорацетата и 30 г 2-ацетил -б-метокси-2-нафталина в 100 мл бензола . Смесь размешивают в течение 4 ч при температуре около , а затем еще б ч при комнатной температуре . В реакционную смесь добавл ют 150 МП воды, размешивают, раздел ют фазы, в бензольную фазу ввод т 120 м 10%-ного раствора едкого натра в . этаноле. Все вместе теремешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывают выкристаллизованнук) натриевую соль 3-метил-3-{б-метокси-2-нафтил )-глицидной кислоты. Полученную соль раствор ют в 200 мл воды и добавл ют 70 мл бензола. Смесь выдерживают в течение 3 ч при температуре кипени , бензол отгон ют и получают 22,5 г 2-(б-метокси-2-нафтил -пропионового альдегида; т. пл. 6465С . Выход составил 71% от теоретического по отношению к использованному 2-ацетил-6-метоксинафталину. Полученный альдегид раствор ют в 300 мл лед ной уксусной кислоты и капл ми добавл ют раствор 14 г хлорита натри в 40 мл воды. Все это размешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и затем вливают в 1 л воды. Выпавший в осадок неочищенный продукт отфильтровывают и высушивают вэксикаторе. Получают 26,2 г 2-(5-хлор-б-метокси-2-нафтил -пропионовой кислоты/ что составл е 94,5% выхода в пересчете на 2-(6-ме тОкси-2-нафтйл)-цропионового альдегида . После кристаллизации из смеси лигроина с ацетоном получают 23,5 г вещества; т. п . 151-152 С, Пример 2. 20 г 2-(6-метокси-2-нафтил )-пропионового альдегида полученного в примере 1, раствор ют в 50 мл бензола и в полученный раст вор, при интенсивном размешивании. капл ми добавл ют раствор 12 г хлорита натри и 20 г амидосерной кислоты в 250 мл воды. Через 15 мин отфильтровывают осадок, тщательно промывают водой и кристаллизуют из смеси воды с этанолом. Получают 18 г 2-(6-матокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты, что составл ет 84% выхода; т. п, 152-1БЗс. Вычислено, %: С 73,02; Н 6,12. Найдено, %: С 73,00; Н 6,05. П. ример З.В раствор 21,4 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионового альдегида, полученного в примере 1, в 300 МП этанола капл ми добавл етс раствор 11,4 г аммонийамидосульфоната и 12,5 г хлорита натри в 200 мл воды. Смесь размешивают в течение 11 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают водой, а потом раствор ют в 400 мл раствора едкого натра. Далее добавл ют активированный уголь и смесь размешивают в течение 15 мин. Уголь отфильтровывают, добавл ют 50 мл этанола и подкисл ют разбавленной хлористоводородной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают в эксикаторе. Получают 19 г 2-(б-метокси-2-нафтил )-пропионовой кислоты, что составл ет 82,5% выхода; т. пл. 151-152°С. После кристаллизации из смеем воды с ацетоном получают 17 г вещества; т. пл. 152-153 с. Вычислено, %: С 73,00; Н 6,12. Найдено, %: С 72,93; Н 6,15. Пример 4.В раствор 13,6 г этилата натри в 100 мл бензола ввели 5 мл триэтиламина. После охлаждени до 5с, капл ми добавили раствор 25 г метилхлорацетата и 23,5 г 2-ацетил-5-хлор-6-метоксинафталина в 100 мл бензола. Смесь выдержали 4 ч примерно при , а потом еще 6 ч при комнатной температуре. В смесь ввели 150 мл воды и произвели отделение водной фазы. В органическую фазу ввели 40 мл 10%-ного раствора гидроокиси натри в этаноле и размешивали 4 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровали соль 3-метил-З-(5-хлор-6-метокси-2-нафтил )-глицидной кислоты , ее растворили в 150 мл воды и добавили 70 мл бензола. Декарбоксилирование соли осуществили при температуре кипени в течение 3 ч времени. После отделени водного сло бензол отогнали и получили 21,5 г 2-(5-хлор-6-метоксинафтил )-пропионового альдегида; т, пл. 80-81 С. Выход достиг 85% от теоретического, в расчете на 2-ацетил-б-метоксинафталин. к полученному таким образом 2-(5-хлор-б-метокси-2-нафтил )-пропионовому альдегиду , растворенному в 225 мл лед ной уксусной кислоты, добавили капл ми раствор 11 г хлорита натри в 50 мл воды. Смесь размешивали 10 минут при комнатной температуре и затем влили в 1 л воды. Полученную 2-(5-хлор-б-метокси-2-нафтил )- пропионовую кислоту отфильт ровывают и сушат, получают 24,2 Г вещества, что составл ет 91,6% выхода , в пересчете на чистый альдегид После кристаллизации из смеси лигроина с ацетоном получают 22 г веществ т. пл. 150-152С, Найдено, %: С 63,68; Н 4,86 С1 13,25. Пример 5.В полученный в пр мере 4 раствор 15 г 2-(5-хлор-6-мето си-2-нафтил)-пропионового альдегида ,в 25 мл бензола капл ми добавл ют при. интенсивном размешивании- 7,5 г хлорита натри и 12,5 г амидосерной кислоты в 120 мл воды. Состав размешивают 30 мин, отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 14 г 2-(5-хлор-6-метокси-2-метил)-пропйоновой кислоты, имевшей, после пере кристаллизации из смеси лигроина с ацетоном т. пл. 151-152°С. Найдено, %: С 63,38; Н 5,00; С1 13,22. Формула изобретени Способ получени производных cL-нафтилпропионовой кислоты общей фор мулы СН-СООЯ где X - водород, хлор; R - алкоксил , из соответствующего 2-ацетил-6-алкокси-2-нафталина с применением окислени al-нафтилпропионового альдегида , отличающийс тем, что, с целью ускорени и упрощени процесса, 2-ацетил-6-алкокси-2-нафталин подвергают взаимодействию с алкил-(С,-С4)-хлорацетатом в присутствии этилата натри и органического основани ди- или триэтиламина , или диметилформамида, в среде органического растворител , например бензола, ари с последующим разбавлением водой, отделением бензольной фазы, щелочным гидролизом при температуре кипени , отделением промежуточной 3-метил-З-(6-ацетил-2-нафтил )-глицидной кислоты, нагреванием ее при кипении в водно-бензольном растворе,обрабатыванием образовавшегос альдегида хлоритом щелочного металла в присутствии амидосерной кислоты или аммонийамидосульфоната в водно-органической среде Я присутствии лед ной уксусной кислоты и выделением целевого продукта. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3960936, кл. 260-488, опублик. 1976 тотип).