NO320970B1 - Piperazin- og piperidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av de nevnte farmasoytiske sammensetninger, samt anvendelse av disse for behandling av CNS-forstyrrelser - Google Patents

Piperazin- og piperidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av de nevnte farmasoytiske sammensetninger, samt anvendelse av disse for behandling av CNS-forstyrrelser Download PDF

Info

Publication number
NO320970B1
NO320970B1 NO19984533A NO984533A NO320970B1 NO 320970 B1 NO320970 B1 NO 320970B1 NO 19984533 A NO19984533 A NO 19984533A NO 984533 A NO984533 A NO 984533A NO 320970 B1 NO320970 B1 NO 320970B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
NO19984533A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984533D0 (no
NO984533L (no
Inventor
Roelof W Feenstra
Stephen K Long
Cornelis Gerrit Kruse
Martinus Theodorus Maria Tulp
Wilma Kuipers
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO320970(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of NO984533D0 publication Critical patent/NO984533D0/no
Publication of NO984533L publication Critical patent/NO984533L/no
Publication of NO320970B1 publication Critical patent/NO320970B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en gruppe av nye piperazin- og piperidinforbindelser som har interessante farmakologiske egenskaper. Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av de nevnte forbindelsene, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter de nevnte forbindelsene og en fremgangsmåte til fremstilling av de nevnte farmasøytiske sammensetninger, samt forbindelsene for anvendelse i medisin, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling av CNS-forstyrrelser.
Det har blitt funnet at forbindelser med formel (a)
der
A representerer en heterocyklisk gruppe av 5-7 ringatomer der 1-3
heteroatomer fra gruppen O, N, og S er tilstede,
Ri er hydrogen eller fluor,
R2 er Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy eller en oksygruppe, og p er 0,1 eller 2,
Z representerer karbon eller nitrogen, og den stiplede linjen er en enkeltbinding
når Z er nitrogen, og en enkelt eller dobbeltbinding når Z er karbon,
R3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci_4-alkyl,
n har verdien 1 eller 2,
R5 er halogen, hydroksy, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-alkyl, og q er 0,1,2 eller 3,
Y er fenyl, furanyl eller tienyl, hvilke grupper kan være substituert med 1 -3
substituenter fra gruppen hydroksy, halogen, Ci-4-alkoksy, Ci-4-alkyl, cyan, aminokarbonyl, mono- eller di-CM-alkylaminokarbonyl,
og salter av disse har interessante farmakologiske egenskaper. Disse forbindelsene omfatter av foreliggende oppfinnelse.
Foretrukkede forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel (a) der A sammen med fenylgruppen representerer en gruppe med formel b-m
der
Ri og (R2)p har ovennevnte betydninger, n er 1, R3, R4, (Rs)q, Y og Z har ovenfor nevnte betydninger, og salter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (a) der A sammen med fenylgruppen representerer en gruppe med formel (b), eller en gruppe med formel (I) som er substituert i heteroringen med en oksogruppe, og Y er fenyl som kan være substituert som nevnt over og der n er 1, R3 og R4 er hydrogen, R5 er hydroksy, metoksy eller halogen, q er 0 eller 1, Z er nitrogen og salter av disse.
Mer foretrukket er forbindelser med formel (a) der A sammen med fenylgruppen er gruppen med formel (I) som er substituert i heteroringen med en oksogruppe, q er 0 og Y er fenyl, og salter av disse.
De er kjent fra EP 0650964 at forbindelser med formel
der Ro er Ci-4-alkyl, hvilke forbindelser kan bli substituert i fenylgruppen og/eller den heterocykliske gruppen og/eller piperazingruppen, virker på sentralnervesystemet ved binding til 5-HT reseptorer. Særlig binder disse forbindelser seg til subtyper 5-HT-reseptoren, dvs. 5-HTiA og 5-HTiD reseptorer.
Det er nå overraskende funnet at forbindelsen ifølge forbindelsen viser høy affinitet for både dopamin D2 og serotonin 5-HTia reseptorer (pKi område 7,0-9,5 for begge reseptortyper). Denne kombinasjonen er nyttig for behandling av schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser og kan tillate en mer komplett behandling av alle sykdomssymptomene (f.eks. positive symptomer, negative symptomer og kognitive mangler).
Forbindelsene viser varierende aktiviteter enten som partielle agonister eller antagonister på dopamin D2., D3. og D4. reseptorer. Noen forbindelser viser agonist-lignende effekter på dopaminreseptorer, imidlertid antagoniserer de sterkt apomorfin-indusert klatreoppførsel hos mus (ED50 verdier > 1 mg/kg p. o). Forbindelsene viser varierende aktivitet som 5-HTiA reseptoragonister og induserer trekk ved serotinin adferdssyndrom til forskjellig intensiteter.
Forbindelsene er aktive i terapeutiske modeller som er sensitive for klinisk relevante antipsykotiske midler (f.eks. kondisjonert unngåelsesrespons; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988,31:61-67), antidepressive midler (f.eks. differensiell forsterkning ved lave responser; van Hest et al., Psychopharmacology, 1992,107:474-479) og angstmidler (f.eks. undertrykking av stress-indusert vokalisering; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
I motsetning til klinisk relevante dopamin D2 reseptorantagonister har de beskrevne forbindelsene en lav tilbøylighet til å indusere katalepsi hos gnagere og på denne måten er det sannsynlig at de induserer mindre ekstrapyramidale sideeffekter enn eksisterende antipsykotiske midler.
5-HTia reseptorangonisme hos disse forbindelsene kan være ansvarlig for den reduserte tendens til å indusere ekstrapyramidale effekter og terapeutiske effekter observert i adferdsmodeller som er sensitive for enten antidepressive midler eller angstmidler.
Forbindelsene har verdi i behandling av tilstander eller sykdommer i sentralnervesystemet forårsaket av forstyrrelse i enten det dopaminerge eller serotinerge systemet, f.eks. Parkinsons sykdom, aggresjon, angstforstyrrelser, autisme, vertigo, depressjon, forstyrrelser i kognisjon eller hukommelse og særlig schizofreni eller andre psykotiske forstyrrelser.
Egnede syrer med hvilken forbindelsene kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og organiske syrer som sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, eddiksyre, benzosyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og naftalen-sulfonsyre.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan bli brakt i former for administrering ved hjelp av vanlige prosesser ved å anvende hjelpesubstanser slik som flytende og faste bærematerialer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte forbindelsene som er kjennetegnet ved at
a) reaksjonen av en forbindelse med formel (n)
med en forbindelse med formel
der X er en avspaltbar gruppe; eller
b) reaksjonen av en forbindelse med formel (n) med en forbindelse med formel
og formaldehyd; eller
c) reaksjon av en forbindelse med formel (n) med en forbindelse med formel
etterfulgt av reduksjon av keto-gruppen; eller d) reaksjon av en forbindelse med formel
med en forbindelse Y-Br; eller
e) reaksjon av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel
der symbolene i formlene har betydningene som er angitt ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytiske sammensetninger som er kjennetegnet ved at de inneholder minst en forbindelse som nevnt over eller et salt derav som aktiv komponent.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte til fremstilling av de ovennevnte farmasøytiske sammensetningene som kjennetegnes ved å bringe en forbindelse som definert over, på en form som er egnet for administrering.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse som er definert over, eller et salt derav for anvendelse i medisin.
Endelig tilveiebringer opprinnelsen anvendelse av en forbindelse som er definert over, eller et salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av CNS-forstyrrelser.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan bli oppnådd i henhold til et antall metoder (A til E) som er beskrevet under. Piperazinene, homopiperazinene og piperidinene som ble anvendt i disse metodene er angitt som I-H til XIX-H, der I til XTX representerer følgende grupper:
Syntese av piperidiner XVHI-H og XDC-H (fig. Al) anvendt i fremstilling av forbindelsen i oppfinnelsen er analog til fremgangsmåten som er beskrevet i WO 94-GB 1507.
Syntese av piperazinene (fig. Al) som ble anvendt i fremstilling av forbindelsene i oppfinnelsene er beskrevet i EP 0 189 612, med unntak av XI-H, XHI-H og XV-H (se nedenfor).
Homopiperazin XI-H og piperaziner XH1-H og XV-H er nye og deres fremstillinger er gitt under (skjema A.i.-A.iii).
Fremstilling XI- H:
Fremstilling XHI- H:
Trinn 1 til 3 (skjema A.ii):
7-nitro-indol har blitt beskrevet av S.M. Parmerter et al., J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2. Trinn 1,2 og 3 ble gjennomført på tilsvarende måte som syntesen beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 0650964.
Fremstilling XI- H:
Trinn 1 til 3 i skjema A.i og trinn 1 i skjema A.iii er beskrevet i detalj i eksemplene, og fremgangsmåten i trinn 2 og 3 i skjema A.iii er lik de som er beskrevet i EP 0 189 612.
H-atomet i N-H delen av forbindelsene I-H til XK-H kan bli erstattet med gruppen Q på fem forskjellige kjemiske måter (A, B, C, D og E, se nedenfor), som eventuelt fører til forbindelsen i oppfinnelsen. I figur A2 er betydning av Ql til Q34 gitt.
Svntesevei A
Forbindelsene A1-A14 og A16-A28 ble fremstilt til syntese som er vist i skjema Al 8se nedenfor). Et piperazin (I-H til VI-H og VHI-H til XVH-H) ble reagert med Q-X (X = Cl, Br, OMs) i acetonitril med Et(i-Pr)2N som virker som en base, i noen tilfeller ble Kl tilsatt. Et3N kan bli anvendt i steden for Et(iPr)2N.
Følgende synteseveier B til E er ikke begrenset til fremstilling av piperaziner, men kan også bli anvendt for fremstilling av piperidiner.
Svntesevei B
Forbindelsene kan også bli fremstilt i henhold til syntesen som er vist i skjema Bl (se nedenfor): Piperazin I-H blir reagert med 2-fenyl-fenol og formaldehyd i EtOH.
Svntesevei C
Forbindelser C1-C4 ble fremstilt ifølge syntesen som er vist i skjema Cl (se nedenfor). Fenyliperazinene ble reagert med flere meta-substituerte fenyl-benzosyrekiorider for å gi tilsvarende amider. Amidene ble deretter redusert til forbindelser C1-C4 ved hjelp av L1AIH4.
Forbindelsene C2 og C3 ble fremstilt som vist i skjema C2.
S<y>ntesevei D
Forbindelsene Dl-Dl 8 og D21-D23 ble fremstilt i henhold til syntesen som er vist i skjema Dl (se nedenfor). En arylboronsyre ble reagert med et aromatisk bromid under basiske betingelser i nærvær av en katalytisk mengde Pd(PPh3)4. Den såkalte «Suzuki» reaksjonen gir C-C koplede endeprodukter D.
Forbindelsene D19 og D20 ble fremstilt i henhold til en modifisert syntese som er vist skjema D2:
Etter at ovenfor beskrevne Suzuki-reaksjon har funnet sted, fjerner et ytterligere hydrolysetrinn den beskyttende benzylgruppen ved standardprosedyre (f.eks. varm konsentrert HC1), for et eksempel se også fremgangsmåte E2 (skjema E2).
Svntesevei E
Forbindelsene E2 og E3 ble fremstilt i henhold til syntesen som er vist i skjema El. Selv om mellomproduktene er forskjellig, blir samme Suzuki-reaksjon anvendt her som den som er beskrevet i svntesevei D.
Forbindelse El ble fremstilt i henhold til en modifisert syntese som er vist i skjema El. Et ytterligere trinn til syntesen som er vist i skjema El, var hydrolyse av den beskyttende benzylgruppen.
Fremstilling av forbindelsene med formel (a) og et antall mellomliggende forbindelser blir nå beskrevet i detalj i følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremgangsmåte Al ( skjema AIV
1,0 g (4,3 mmol) av piperazin Hl-H og 1,2 g (4,7 mmol) av Ql-Br ble tilsatt 20 ml CH3CN, og etter dette ble 0,52 (5,1 mmol) av Et3N og en liten mengde Kl tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk anledning til å strømme tilbake i 16 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og det ble igjen en rest som ble oppløst i CH2CI2 og deretter vasket med 0,5 N NaOH og saltvann (2x). Den organiske fraksjonen ble tørket på MgSCv Etter fjerning av tørkemidlet ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og det ble igjen en rest. Sistnevnte ga etter flash kolonnekromatografi ( S1O2, elueringsmiddel: CI^Ch/MeOH 99/1) forbindelse Al 1 (fri base, se tabell Al)). Etterfølgende rest ble oppløst i eter og til dette ble en ekvivalent IN HCl/EtOH tilsatt. Utfellingen foregikk og ga 0,98 g (2,3 mmol, 52%) av ren A11.HC1 smeltepunkt: 228-30°C. 'H-NMRtCDCh, 8): 2,18 (m, 2H), 3,09(bred, 2H), 3,3-3,7(bred, klynge, 6H), 4,21 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,59(dd, J=l og 8 H, 1H), 6,71(dd, J=l og 8 Hz), 6,82(t, J=8 Hz, 1H), 7,37(m, 1H), 7,47(m, 2H), 7,53(t, J=8 Hz, 1H), 7,62-7,74(klynge, 4H), 7,90(t, J=2 Hz, 1H), 12,9(bred, 1H).
I henhold til syntesen som er gitt over, ble forbindelsen A1-A14 og A16-A28 fremstilt på tilsvarende måte, for en oppsummering se tabell Al. Forbindelse Al5 ble fremstilt fra forbindelse A14 ved reduksjon med L1AIH4/THF som tilsvarer prosedyre A5 (se nedenfor, reduksjon av A14 ble gjennomført ved tilbakestrømmingstemperatur i steden for ved romtemperatur).
MELLOMPRODUKTER anvendt i rute A
Mellomprodukter Q- X:
Q2-OH, Q3-OH og Q5-OH til Q9-OH: Eksempel (Q2-OH), se skjema A2: En arylboronsyre blir reagert med et aromatisk bromid under basiske betingelser i nærvær av en katalytisk mengde Pd(PPh3)4. Denne såkalte «Suzuki» reaksjon ga C-C koplede mellomprodukter Q-QH. De anvendte boronsyrene er lett tilgjengelig via tilsvarende bromider, for generelle fremgangsmåter se D. Janietz et. al., Synthesis, (1993), 22. og referansen som der er sitert.
Prosedyre A2 ( skjema A2) :
10 ml dimetoksy-etan ble tilbakestrømmet under en nitrogenatmosfære og etter dette fikk oppløsningsmidlet anledning til å avkjøles. Deretter ble 0,85 ml (1,43 g, 8,8 mmol) 2-brom-tiofen tilsatt og nitrogen ble boblet gjennom oppløsningen i 10 minutter. Deretter ble 0,4 g (0,35 mmol, 0,04 eq) av Pd(PPh3)4 tilsatt oppløsningen. Etter omrøring i 10 minutter ble 8,5 ml 2N Na2C03/H20, og deretter 1,25 g (8,2 mmol) 3-(hydroksymetyl)-fenyl boronsyre oppløst i ca. 2 ml EtOH, og ble tilsatt reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og fikk anledning til å tilbakestrømme i 4 timer, etter dette ble oppvarmingen avsluttet, og reaksjonen ble omrørt i ytterligere 16 timer ved romtemperatur. Det dannede presipitatet ble filtrert over celitt, og filteret vasket med E1OAC/H2O. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc, de kombinerte organiske fraksjonen ble tørket på MgS04. Etter fjerning av tørrmidlet, ga filtratet etter inndamping av oppløsningsmiddel 2,1 g av en olje. Flash kromatografi (SiCh, elueringsmiddel metyl-tert.-butyl-eter/heksan 1/1) ga 0,85 g (4,5 mrnol, 51%) av det ønskede produkt Q2-OH.
På en tilsvarende måte ble følgende meta-substituerte benzylalkoholer Q-OH laget fra kombinasjoner av aromatiske bromider og borsyre som er gitt i tabell A2.
Alle Q-OH nevnt i tabell 2 ble med hell omdannet til tilsvarende mesylater via standard prosedyrer (f.eks. MsCl og Et3N i EtOAc). I det tilfellet med Q8-0H og Q9-0H, ble ikke tilsvarende mesylater oppnådd, men tilsvarende klorider Q8-C1 og Q9-C1, på grunn av opparbeiding med 2N HC1. Sistnevnte to var også ypperlige alkyleringsmidler i reaksjonen som er vist i skjema Al.
Mellomproduktet Ol- Br. se skjema A3:
meta-fenyl-toluen (Si = H) ble utsatt for brominering med virkning av N-brom-suksinimid (NBS) i nærvær av en katalytisk mengde dibenzoylperoksid.
Prosedyre A3 ( skjema A3Y
Ql-Br: 3 g (29,8 mmol) 3-fenyl-toluen og 5,3 g (29,8 mmol) N-brom-suksinimid (NBS) ble oppløst i 30 ml CCI4. En liten mengde dibenzoylperoksid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 10 timer. I løpet av denne perioden ble en ekstra liten mengde dibenzoylperoksid tilsatt. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med CCU og vann. Tofase-systemet ble gjort alkalisk med 2N NaOH, etter dette ble det ristet. Det organiske laget ble vasket med IN NaOH og vann, og deretter tørket på MgS04. Etter fjerning av tørkemiddel ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og det ble igjen 8,0 g av en rest. Sistnevnte ble renset ved kolonnekromatografl (Si02, eluering: Et20/petroleumeter 1/9), og dette ga 5,3 g (21,5 mmol, 72%) av rent mellomprodukt Ql-Br.
I det tilfellet med Q10-Br ble den ønskede 2-fluor-5-fenyl-toluen (Si = F) fremstilt fra fenylboronsyre og 2-fluor-5-brom-toluen via en Suzuki-reaksjon analog til prosedyre A2. Se skjema A3.
Q4:
Eksempel ( 04- OH). se skjema A4:
Di-metylering av 3-fenyl-4-hydroksy-benzosyre (for fremstilling se US-patent 4873367) ved reaksjon av Mel/KOtBu ga tilsvarende metoksy-benzosyremetylester, som i sin tur kunne bli redusert (L1AIH4) til Q4-OH.
Prosedyre A4 ( skjema A4) :
Trinn 1: 4,0 g (19 mmol) 3-fenyl-4-hydroksy-benzosyre ble oppløst i 70 ml DMF og til dette ble 4,6 g (41 mmol) KOtBu tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter denne perioden 3,0 g (21 mmol) Mel tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 14 timer ved romtemperatur, i løpet av denne perioden ble en annen ekvivalent Mel tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det ble igjen en rest som ble oppløst i EtOAc. Sistnevnte oppløsning ble ristet med 2N NaOH. Den organiske fraksjonen ble tørket på Na2S04. Etter fjerning av tørkemiddel og oppløsningsmiddel, ble 3,65 g (16,0 mmol, 84%) av rimelig ren 3-fenyl-4-metoksy-benzosyremetylester oppnådd. Denne satsen ble anvendt uten videre rensing for reduksjon som er beskrevet i prosedyre A5.
Prosedyre A5 ( skjema A4) :
Trinn 2: 0,68 g (18 mmol) L1AIH4 ble tilsatt 20 ml tørr THF og omrørt under en nitrogenatmosfære. Deretter ble 3,65 g (16,0 mmol) 3-fenyl-4-metoksy-benzosyremetylester oppløst i 60 ml tørr THF, dråpevis tilsatt L1AIH4/THF blandingen. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt
(is/vann) og 0,7 ml vann blandet med THF ble tilsatt, såvel som 1,4 ml 2N NaOH. Blandingen ble tilbakestrømmet i 10 timer, etter dette ble den filtrert for å fjerne saltene. Saltene ble vasket med varm THF og vaskevannet ble kombinert med filtratet. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ble 3,1 g (14,5 mmol, 90%) av rimelig ren Q4-OH oppnådd. Denne satsen ble anvendt uten ytterligere rensing for fremstilling av mesylat Q4-OMs, som i sin tur ble anvendt i reaksjonen vist i skjema Al, eventuelt som fører til forbindelse A8.
Eksempel 2
Prosedyre Bl ( skjema Bl) :
3,74 g (17,0 mmol) piperazin I-H og 3,0 g (17,0 mmol) 2-fenyl-fenol ble oppløst i 80 ml absolutt EtOH. Under omrøring av oppløsningen ble 2,0 ml (24,0 mmol) 37% Ch20/H20 tilsatt, omrøringen ble fortsatt i 48 timer. Etter denne perioden ble
reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og det ble igjen en rest som var gjenstand for flash kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel CH2Cl2/petroleumeter 1/1). Først ble ureagert del av 2-fenyl-fenol isolert, under endring av elueringsmiddel via 100% CH2C12 til CH2Cl2/MeOH 99/1, og ga 1,70 g (4,2 mmol, 25%) av forbindelse Bl som en fri base.
Smeltepunkt: 174-5 °C. H-NMR(CDC13,5): 2,65 (klynge, 8H), 3,83 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 6,48 (dd, J = 1,5 og J = 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,5 og J = 8 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,5 og J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,5 og J = 8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 11,4 (bred s, 1H).
Eksempel 3
Prosedyre Cl ( skjema Cl) :
Trinn 1: Under en nitrogenatmosfære ble 0,8 g (3,4 mmol) 3-(3-metoksy-fenyl)benzosyre oppløst i 15 ml tørr THF sammen med 0,65 ml Et3N. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og omrørt mens 0, 42 ml i-ButO(CO)Cl ble tilsatt. Etter 30 minutter ble 0,71 g (3,2 mmol) I-H oppløst i 5 ml tørr THF tilsatt til førstnevnte oppløsningen. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppnå romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 16 timer. Etter denne perioden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2N NaOH, deretter ble to-fase systemet ekstrahert med EtOAc. Den organiske fraksjonen ble tørket på MgS04. Etter fjerning av tørkemidlet og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble resten igjen og dette ble utsatt for kolonnekromatografi (Si02, utbytte: EtOAc/petroleumeter 1/1). Utbytte: 0,75 g (1,7 mmol, 52%) av tilsvarende amid. Trinn 2: 0,9 g L1AIH4 ble suspendert i 20 ml tørr THF, siste suspensjon ble brakt til tilbakestrømmingstemperatur og etter dette ble 0,7 g (1,6 mmol) av amidet (produktet fra trinn 1) oppløst i 15 ml tørr THF, og tilsatt suspensjonen. Tilbakestrømmingen ble fortsatt i 15 minutter, etter dette ble reaksjonsblandingen avkjølt (is/vann) og 0,9 g H20 ble dråpevis tilsatt meget forsiktig. Deretter ble 1,8 ml 2N NaOH og 0,9 g H20 tilsatt, og etter dette ble blandingen brakt til tilbakestrømmingstemperatur igjen i 20 minutter. Avkjøling til romtemperatur og filtrering la igjen en rest som ble vasket med EtOAc. Det kombinerte filtratet og vaskevannet ble tørket på MgS04. Etter fjerning av tørkemidlet og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble det en rest som ble utsatt for kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel: EtOAc). Utbytte: 0,57 g (1,4 mmol, 85%) av ren fri base. Sistnevnte ble oppløst i EtOAc og transformert til sitt HC1 salt ved tilsetning av en ekvivalent IN HCl/MeOH, og gir 0,50 g av ren C1.HC1. Smeltepunkt: 165-7 (dek.). 'H-NMR^DCh, 8): 3,24 (bred, 2H), 3,42-3,58 (klynge, 4H), 3,64-3,84 (bred, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 6,67 (bred, d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (bred d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (bred d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (bred s, 1H), 13,2 (bred, 1H).
Prosedyre C2 ( skjema C2) :
Trinn 1 og 2: Disse reaksjonene er analoge med prosedyre Cl, trinn 1 og 2 (skjema Cl).
Trinn 3: 1,1 g (2,4 mmol) av eddiksyreesteren ble suspendert i 150 ml EtOH sammen med 15 ml H20 og etter dette ble 1,5 g (37,5 mmol) NaOH tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og etter dette ble EtOH fjernet i vakuum. Gjenværende fraksjon ble behandlet med mettet NH4CI oppløsning og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med mettet NaHC03 oppløsning og tørket på MgS04. Etter fjerning av tørkemidlet og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble det igjen en rest av 0,97 g (2,3 mmol, 97%) inneholdende korresponderende ren fenolderivat. Trinn 4: 0,98 g (2,3 mmol) av fenolderivatet (oppnådd i trinn 3) ble oppløst i 15 ml aceton og til dette ble 1,5 g pulverformig K2CO3 tilsatt. Under omrøring ble 0,3 ml (CH3)2S04 tilsatt, og etter dette ble reaksjonsblandingen tilbakestrømmet i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen oppnådde romtemperatur, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Til gjenværende fraksjon ble 30 ml H20 tilsatt, deretter ble blandingen kokt i 45 minutter. Etter avkjøling av blandingen, fant det sted ekstraksjon med CH2C12, den organiske fraksjonen ble tørket på MgSC»4. Etter fjerning av tørkemidlet og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble det igjen en rest på 0,95 g (2,2 mmol, 96%) av tilsvarende rene O-metylerte fenolderivater.
Syntese av forbindelse C4 var lik den som er beskrevet for C2.
. I tabell C er forbindelsene oppsummert.
Mellomprodukter anvendt i svntesevei C
3-(3-metoksy-fenyl)benzosyre (skjema C3) ble fremstilt tilsvarende med fremgangsmåten beskrevet av W.G. Dauben et al., J. Am. Chem. Soc, 75, (1953), 4969-73. 3-fenyl-4-acetoksy-benzosyre (skjema C3) ble fremstilt fra 3-fenyl-4-hydroksy-benzosyre ved standardprosedyrer, se skjema C3. Syntese av sistnevnte forbindelse har blitt beskrevet i US-patent 4873367.
Eksempel 4
Prosedyre Dl ( skjema Dl) :
Under en nitrogenatmosfære ble 0,4 g (2,8 mmol) 4-brom-fenol oppløst i 5 ml toluen. Til sistnevnte oppløsning ble 97,5 mg (0,084 mmol, 0,03 eq.) av Pd(PPh3)4,2,8 ml av 2N Na2C03 og 1,0 g (2,8 mmol) boronsyre dl (S5 = H) oppløst i 5 ml varm EtOH, tilsatt. Resulterende blanding ble omrørt kraftig ved 90°C i en periode på 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen hadde nådd romtemperatur, ble den fortynnet med EtOAc og litt vann. Deretter foregikk ekstraksjon med EtOAc, og de kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med saltvann og tørket på MgS04. Etter fjerning av tørkemidlet, og etterfølgende fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble 1,52 g av resten igjen og dette var gjenstand for kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel EtOAc/petroleumeter 1/1). Utbytte: 0,53 g (1,3 mmol, 47%) av den rene frie basen D22. Den frie basen ble omdannet til sitt di-HCl salt (krystallisering fra EtOAc/eter) og ga D22.2HC1. Smeltepunkt: 222-7°C. <t>ø-NMR (d6-DMSO/CDCl3,4/1,8): 3,14-3,30 (bred, klynge, 4H), 3,34-3,56 (bred, klynge, 4H), 4,23 (m, 4H), d, J = 4 Hz, 2H), 6,46-6,58 (klynge, 2H), 6,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,52-7,66 (klynge, 4H), 7,99 (t, J = Hz, 1H), 9,40 (bred, OH N<*>H H20), 11,5 (bred, 1H).
I henhold til syntesen som er gitt over ble følgende forbindelser laget (tabell D).
Mellomprodukter anvendt i svntesevei D
Bromidene som er anvendt i skjema Dl og D2 er lett tilgjengelige ved standardmetoder eller er kommersielt tilgjengelige. De anvendte borsyrene i skjemaene Dl og D2 er lett tilgjengelig via tilsvarende bromider (skjema D3), for generelle prosedyrer se D, Janietz et al., Synthesis, (1993), 33, og referansen som der er sitert.
De anvendte bromidene (S5 = H, OCH2Ph, skjema D3) ble syntetisert analogt til prosedyren som er beskrevet i prosedyre E3 (skjema E3).
Eksempel 5
Prosedyre El ( skjema El) :
5,1 g (12,0 mmol) l-[(2-metoksy-5-brom-fenyl)metyl]-4-(2,3-dihydrol,4-benzodioksin-5-yl) piperazin ble oppløst i 20 ml toluen, til dette ble det tilsatt 12 ml 2N Na2C03/H20 og 0,45 g (0,39 mmol, 0,03 eq.) Pd(PPh3)4. Deretter ble 1,46 g (12,0 mmol) fenylboronsyre oppløst i 3 ml varm EtOH, tilsatt oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved en temperatur på 85°C. Etter en periode på 4 timer fikk to-fase reaksjonsblandingene anledning til å oppnå romtemperatur og etter dette ble den organiske (toluen) fraksjonen separert. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte toluen- og EtOAc fraksjonene ble vasket hhv. med vann og saltoppløsning, og etter dette ble den organiske fraksjonen tørket på Na2S04. Etter fjerning av tørkemidlet, og etterfølgende fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble det igjen en rest som var gjenstand for kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel
EtOAc/petroleumeter 1/2). Isolert ren fri base av E2 ble oppløst i EtOAc/EtOH 1/1 og sistnevnte ble behandlet i en ekvivalent IN HCl/EtOH. Utbytte: 1,43 g (3,2 mmol, 26%) av E2.HC1. Smeltepunkt: 240-2°C (dek.). tø-NMR (d6-DMSO/CDCl3 4/1,5): 3,1-3,3 (klynge, 4H), 3,48 (klynge, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 4,41 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,20 ( d, J = 9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,1 (bred, 1H).
Prosedyre E2 ( skjema E2) :
3,0 g ( 5,9 mmol) av O-benzylbeskyttet forbindelse El ble oppløst i 35 ml konsentrert HC1 og etter dette ble blandingen omrørt og brakt til tilbakestrømmingstemperatur. Etter en periode på 45 minutter ble en ekstra mengde 30 ml konsentrert HC1 tilsatt og tilbakesrfømmingen ble fortsatt i 45 minutter. Etter denne perioden fikk reaksjonen anledning til å oppnå romtemperatur og oppløsningsmidlet ble fjernt i vakuum. Resten ble behandlet med mettet HaHCC>3 oppløsning og sistnevnte ekstrahert med EtOAc. Den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann og deretter tørket på MgSO* Etter fjerning av tørkemiddel og etterfølgende fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, ble det igjen en rest som var gjenstand for flash kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel CH2Ci2/MeOH 95/5). Den frie basen av El ble isolert og omdannet til sitt HC1 salt ved behandling med IN HCl/EtOH. Rekrystallisasjon fra EtOH/H20 ga 1,45 g (3,2 mmol, 54%) av ren E1.HC1.
Forbindelsen som er nevnt over er oppsummert i tabell E.
Mellomprodukter anvendt i svntesevei E
Bromidene som ble anvendt i Suzuki-reaksjonen som er vist i skjema El kan bli syntetisert fra fenyl-piperaziner og de ønskede substituerte 3-brom-fenyl-metyl-X mellomproduktene hvori X kan representere Cl, Br eller OMs (se skjema E3).
Prosedyre E3 ( skjema E3) :
6,6 g (23,0 mmol) av (2-metoksy-5-brom-fenyl)-metyl-bromid og 5,4 g (21 mmol) av I-H.HC1 ble tilsatt 80 ml CH3CN og etter dette ble det tilsatt 5,2 g (51,0 mmol) av Et3N og en mindre mengde Kl. Reaksjonsblandingen ble omrørt og holdt ved tilbakestrømmingstemperatur i 16 timer. Etter denne perioden ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Resten var gjenstand for kolonnekromatografi (S1O2, elueringsmiddel EtOAc/petroleumeter 1/2), som eventuelt førte til 5,1 g (12,2 mmol 58%) av ren l-[(2-metoksy-5-brom-fenyl)metyl]-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)piperazin.
Anvendte boronsyrer er lett tilgjengelige via tilsvarende bromider, for generelle prosedyrer se D. Janietz et. al., Synthesis, (1993), 33, og referansen som der er sitert.
Fremstilling av mellomprodukt XI- H i henhold til skjema A. i:
Trinn 1 fskiema A. i) :
5,1 g (25 mmol) av l-(fenylmetyl)-heksahydro-5H-l,4-di-azepin-5-on (for fremstilling se Dickerman et al., J. Org. Chem., 19, (1954), 1855-61) og 7,39 g (37,5 mmol) 7-brombenzfuran sammen med 3,45 g (25 mmol) av tørket K2CO3 og 0,48 g (2,5 mmol) av Cul ble anbrakt sammen i en flaske og oppvarmet ved 120°C i 90 timer mens blandingen ble omrørt. Etter at reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur, ble 40 ml toluen tilsatt. Sistnevnte suspensjon ble filtrert over celitt, resten vasket med varm toluen. Det kombinerte vaskevannet og filtratet ble inndampet i vakuum og det ble igjen 12,4 g av en brun olje. Sistnevnte ble fortynnet med CH2CI2 og behandlet hhv. med 2N NaOH, NaHC03(sat.) og vann. Den organiske fraksjonen ble tørket på MgSO* Etter fjerning av tørkemidlet og inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum, ble det igjen 11,7 g av en brun olje. Sistnevnte rest var gjenstand for flash kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH 98/2) og ga utbytte 5,7 g (83%) av det ønskede produktet.
Trinn 2 fskiema A. i) :
5,9 g (18,6 mmol) av produktet fra trinn 1 ble oppløst i 40 ml tørr THF ble tilsatt dråpevis en blanding av 2,14 g (55,8 mmol) L1AIH4 i 100 ml av Et20, omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Etter denne perioden ble reaksjonsblandingen behandlet hhv. med 2,1 ml H20 i THF, 4,2 ml av H20. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer, etter dette ble blandingen filtrert over celitt, og resten vasket hhv. med THF og CH2Ci2. De kombinerte vaskevann og filtratet ble dampet inn i vakuum og det ble igjen 5,4 g av en brun olje. Sistnevnte rest var gjenstand for flash kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel: CH2Cl2/Me0H 98/1) og ga 4,83 g (85%) av diazepinanalogen.
Trinn 3 fskiema A. i) :
4,83 g (15,8 mmol) av produktet fra trinn 2 ble oppløst i 65 ml 1,2-dikloretan under omrøring. Under en nitrogenatmosfære ved 2-4°C, ble 2,3 g (15,8 mmol) CI(CO)0(CHCI)CH3 («ACE-klorid») oppløst i 25 ml 1,2-dikloretan, tilsatt dråpevis til førstnevnte oppløsning i løpet av en 10 minutters periode. Deretter ble reaksjonsblandingen tilbakestrømmet i 10 timer. Etter denne perioden blir reaksjonsblandningen konsentrert i vakuum og det ble igjen 5,1 g av en rest. Sistnevnte ble fortynnet med MeOH og den oppnådde oppløsningen ble tilbakestrømmet i 16 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og det ble igjen 4,2 g av en rest som var gjenstand for flash kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH/NH40H 92/7,5/0,5). Utbytte: 2,8 g (82%) l-(7-benzfuranyl)-heksa-hydro-l,4-diazepine.
Fremstilling XV- H. se skjema A. iii:
Trinn 1 ( skjema A. iiiV
3,94 g (21,9 mmol) 7-nitro-2-benzoksazolinon (for fremstilling av sistnevnte forbindelse, se europeisk patent EP0189612 og referanser som der er sitert) ble oppløst i 40 ml DMSO og etter dette ble 1,72 g 85% pulverformig KOH (26,2 mmol) tilsatt. Under omrøring og avkjøling (vann) ble 3,72 g (26,2 mmol) av Mel oppløst i 6 ml DMSO tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 10 minutter. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 16 timer, og under sistnevnte periode ble en ekstra mengde Mel (0,5 g) tilsatt. Etter at reaksjonen var fullført, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og etter dette foregikk ekstraksjonen med CH2C12. De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med hhv. vann og saltoppløsning og etter dette ble den organiske fraksjonen tørket på MgS04. Etter fjerning av tørkemidlet og inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum, ble det igjen 4,1 g rest av et faststoff. Flash kolonnekromatografi (Si02, elueringsmiddel: CH2C12) av sistnevnte ga 3,6 g (85%) av ren 3-metyl-7-nitro-2-benzoksazolinon.

Claims (12)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel (a) der A representerer en heterocyklisk gruppe av 5-7 ringatomer der 1-3 heteroatomer fra gruppen O, N, og S er tilstede, Ri er hydrogen eller fluor, R2 er Ci-4-alkyl, CM-alkoksy eller en oksygruppe, og p er 0,1 eller 2, Z representerer karbon eller nitrogen, og den stiplede linjen er en enkeltbinding når Z er nitrogen, og en enkelt eller dobbeltbinding når Z er karbon, R3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-4-alkyl, n har verdien 1 eller 2, R5 er halogen, hydroksy, CM-alkoksy eller Ci_4-alkyl, og q er 0,1,2 eller 3, Y er fenyl, furanyl eller tienyl, hvilke grupper kan være substituert med 1-3 substituenter fra gruppen hydroksy, halogen, CM-alkoksy, Ci-4-alkyl, cyan, aminokarbonyl, mono- eller di-CM-alkylaminokarbonyl, og salter derav.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at A sammen med fenylgruppen representerer en gruppe med formel b-m der Ri og (R2)p har betydning som gitt i krav 1, og n er 1, R3, R4, (Rs)q, Y og Z har betydning som gitt i krav 1, og salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at A sammen med fenylgruppen representerer en gruppe med formel (b), eller en gruppe med formel (I) hvilken er substituert i heteroringen med en oksogruppe, og Y er fenyl som kan være substituert som angitt i krav 1, og Z er nitrogen, og salter av disse.
4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved atR3og R4 er hydrogen, R5 er hydroksy, metoksy eller halogen, q er 0,1,2 eller 3 og Y har betydning som angitt i krav 3, og salter av disse.
5. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved at A sammen med fenylgruppen er gruppen med formel (I) som er substituert i heteroringen med en oksogruppe, Ri er hydrogen, q er 0 (null) og Y er fenyl, som således har formelen: og salter av disse.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at b) reaksjonen av en forbindelse med formel (n) med en forbindelse med formel der X er en avspaltbar gruppe; eller c) reaksjonen av en forbindelse med formel (n) med en forbindelse med formel og formaldehyd; eller d) reaksjon av en forbindelse med formel (n) med en forbindelse med formel etterfulgt av reduksjon av keto-gruppen; eller e) reaksjon av en forbindelse med formel med en forbindelse Y-Br; eller f) reaksjon av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel der symbolene i formlene har betydninger som gitt i krav 1.
7. Farmasøytiske sammensetninger, karakterisert ved at de inneholder minst en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, eller et salt derav som en aktiv komponent.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger, karakterisert ved at en sammensetning ifølge krav 7 blir fremstilt ved å bringe forbindelsen på en form som er egnet for administrering.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, eller et salt derav, for anvendelse i medisin.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, eller et salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av CNS-forstyrrelser.
11. Anvendelse ifølge krav 10, der de nevnte CNS forstyrrelsene er Parkinsons sykdom, aggresjon, angstforstyrrelser, autisme, svimmelhet, depresjon, kognisjon- eller hukommelsesforstyrrelser, schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, eller et salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av schizofreni.
NO19984533A 1996-03-29 1998-09-28 Piperazin- og piperidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av de nevnte farmasoytiske sammensetninger, samt anvendelse av disse for behandling av CNS-forstyrrelser NO320970B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864 1996-03-29
PCT/EP1997/001461 WO1997036893A1 (en) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine and piperidine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984533D0 NO984533D0 (no) 1998-09-28
NO984533L NO984533L (no) 1998-11-02
NO320970B1 true NO320970B1 (no) 2006-02-20

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984533A NO320970B1 (no) 1996-03-29 1998-09-28 Piperazin- og piperidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av de nevnte farmasoytiske sammensetninger, samt anvendelse av disse for behandling av CNS-forstyrrelser

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (no)
EP (1) EP0889889B1 (no)
JP (1) JP3989554B2 (no)
CN (1) CN1100055C (no)
AT (1) ATE340173T1 (no)
AU (1) AU708053B2 (no)
BR (1) BRPI9708389B8 (no)
CA (1) CA2250347C (no)
CZ (1) CZ294413B6 (no)
DE (1) DE69736704T2 (no)
DK (1) DK0889889T3 (no)
ES (1) ES2271967T3 (no)
HU (1) HU227454B1 (no)
IL (1) IL126187A0 (no)
NO (1) NO320970B1 (no)
NZ (1) NZ331860A (no)
PL (1) PL189256B1 (no)
PT (1) PT889889E (no)
RU (1) RU2178414C2 (no)
SK (1) SK285119B6 (no)
TR (1) TR199801942T2 (no)
TW (1) TW422846B (no)
UA (1) UA52656C2 (no)
WO (1) WO1997036893A1 (no)
ZA (1) ZA972639B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
JP2002519323A (ja) * 1998-06-30 2002-07-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー セロトニン関連系に効果を及ぼすピペリジン誘導体
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
WO2001009123A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazine serotonin agonists
DK1204654T3 (da) 1999-07-29 2003-11-17 Lilly Co Eli Benzofurylpiperaziner og benzofurylhomopiperaziner: Serotonin agonister
US6911448B2 (en) 2000-05-12 2005-06-28 Solvay Pharmaceuticals B.V. Piperazine and piperidine compounds
WO2001085168A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
KR100791799B1 (ko) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
EP1562918B1 (en) * 2002-11-08 2008-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoxazinones and uses thereof
EP1602655A4 (en) * 2003-03-07 2010-06-09 Kowa Co benzofuran
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR045362A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
ATE417834T1 (de) * 2005-08-22 2009-01-15 Solvay Pharm Bv N-oxide als prodrugs von piperazin- und piperidinderivaten
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
AU2007291234A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Titration schedule for bifeprunox for treating schizophrenia and kits for use therein
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
EP2674417A3 (en) * 2007-11-21 2014-04-09 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
EP2234990A1 (en) * 2008-01-15 2010-10-06 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox derivatives
WO2009100258A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solid state forms
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
CN102271681B (zh) * 2008-11-04 2014-11-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7调节剂
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
CA2937222C (en) * 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
ES3031438T3 (en) 2009-06-25 2025-07-08 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
ES2681593T3 (es) * 2012-11-29 2018-09-14 Chemocentryx, Inc. Antagonistas de CXCR7
JP7096813B2 (ja) 2016-08-26 2022-07-06 エクシーバ ゲーエムベーハー 組成物及びその方法
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
MA54465A (fr) 2018-12-12 2021-10-20 Chemocentryx Inc Inhibiteurs de cxcr7 destinés au traitement du cancer
CN114246869A (zh) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 联苯芦诺及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
EP0190472B1 (en) 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
DK93087A (da) * 1986-02-27 1987-08-28 Duphar Int Res Hidtil ukendte aryl substituerede (n-piperidinyl)methyl- og (n-piperazinyl)methylazoler med antipsykotiske egenskaber
FR2602771B1 (fr) 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (fr) 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69736704D1 (de) 2006-11-02
JP3989554B2 (ja) 2007-10-10
BR9708389B1 (pt) 2009-12-01
TR199801942T2 (xx) 2000-08-21
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
US6225312B1 (en) 2001-05-01
PL329123A1 (en) 1999-03-15
HU227454B1 (en) 2011-06-28
CN1215400A (zh) 1999-04-28
NZ331860A (en) 2000-04-28
PT889889E (pt) 2007-01-31
DE69736704T2 (de) 2007-09-13
IL126187A0 (en) 1999-05-09
BRPI9708389B8 (pt) 2015-12-08
UA52656C2 (uk) 2003-01-15
RU2178414C2 (ru) 2002-01-20
DK0889889T3 (da) 2007-01-29
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
ZA972639B (en) 1997-10-02
NO984533D0 (no) 1998-09-28
ES2271967T3 (es) 2007-04-16
BR9708389A (pt) 2000-01-04
CN1100055C (zh) 2003-01-29
TW422846B (en) 2001-02-21
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
CA2250347C (en) 2006-02-21
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
AU2029497A (en) 1997-10-22
AU708053B2 (en) 1999-07-29
JP2000507949A (ja) 2000-06-27
SK285119B6 (sk) 2006-06-01
SK133198A3 (en) 1999-02-11
CZ294413B6 (cs) 2004-12-15
CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
NO984533L (no) 1998-11-02
ATE340173T1 (de) 2006-10-15
PL189256B1 (pl) 2005-07-29
HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2178414C2 (ru) Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения
USRE41425E1 (en) Piperazine and piperidine compounds
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
EP1212320B1 (en) Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
US20040034219A1 (en) Benzothiophene derivative compounds process of preparation and use thereof
HU215963B (hu) Eljárás piperazinil- és piperidil-ciklohexanol-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
NO320531B1 (no) 3-tetrahydropyridin-4-yl-indoler, fremgangsmate for fremstilling, farmasoytisk sammensetning, fremgangsmate for fremstilling av denne samt anvendelse av indolene
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
HK1018272B (en) Substituted pyridylmethylpiperazine and piperidine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
HK1039489B (en) New piperazine and piperidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees