DK142497B - Fremgangsmåde til fremstilling af methyl-3-(2-quinoxalinylmethylen)carbazat-N1,N4-dioxid-forbindelser. - Google Patents

Description

(¾) (11) FREMLÆG6ELSESSKRIFT 142497 DANMARK (5” Cl’ c 07 D 241/52 §(21) Ansøgning nr. 2^07/77 (22) Indleveret den 1 . jUB. J 977 (24) Lebedeg 1· Jun. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og _ ftemleggelsesefcriftet offmrfHggjort den 10« jflOV · 1- 9 80

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet beget* f« den

15. Jun. 1976, 696263, US

OD PFIZER INC., 255 East 42nd Street, New York, New York, US.

(72) Opfinder: Leonard J. Czuba, 31 Neptune Court* New London, Connecticut, US. .-: (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(64) Fremgangsmåde til fremstilling af methyl-2-(2-quinoxalinylmethyién)car= baz at-N1,N4-dioxid-forbindele er. r

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af methyl-3-(2-quinoxalinylmethylen)carbazat-N^,N^-dioxid-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I, hvilke forbindelser har antibakterielle og veterinære egenskaber.

Vedblivende anstrengelser for at finde hidtil ukendte forbindel-ser, som er aktive over for bakterier og protozoer og virker som vækstfremmende midler hos svin og fjerkræ, har i årenes løb ført til udviklingen af en række organiske prototype-forbindelser, herunder talrige analoge quinoxalin-1,4-dioxider: J. Chem. Soc., 2 142497 2052 (1956); Helv. Chim. Acta., 29 , 95 (1946); Tetrahedron Letters, 3253 (1965); J. Org. Chem., 31, 4067 (1966); Angew. Chem. Internat. Edit., 8, 596 (1969); US patentskrifterne nr. 3 679 679, 3 728 345 3 753 987, 3 763 162, 3 767 657, 3 803 145, 3 818 007, 3 433 871 og 3 371 090 og belgisk patentskrift 721 728.

En fremgangsmåde til fremstilling af 3- substituerede- (2-quinoxa-linylmethylen)carbazat-N^ ,Ν^-dioxider er beskrevet i US patentskrift nr. 3 839 326, ifølge hvilket et 2-bis(halogen)methylquinoxa-lin-derivat omsættes med hydroxylamin eller en passende hydrazino-carbonsyreester i nærvær af en primær eller sekundær amin og vand.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l*s kendetegnende del anførte.

De forbindelser med formlen I, hvori R er forskellig fra hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer og CONHCH^, er hidtil ukendte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes til fremstilling af methyl-3-(2-quinoxalinylmethylen)carbazat-N^,N^-di oxid-forbindels er med en række forskellige 3-substituenter på quinoxalin-kemen. 2-halogenmethylquinoxalin-derivateme, der tjener som udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremstilles lettere og mere økonomisk end de tilsvarende 2-bis (halogen)methylquinoxalin-forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 3 839 326.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan illustreres ved det følgende reaktions skema, hvori der som alkalimetalcarbonat anvendes vandfrit kaliumcarbonat, og som hydrazin med formlen III anvendes N-methoxycarbonyl-N’-trifylhydrazin: 3 H2497 o o -F3 t T so2 K2co3 ^ + NH W. J-k \ I ' + JX sX nh ψ CH2X i o a^so^c* 4, COOCH, j ^ o III i

II

hvori R og X har den i krav 1 angivne betydning.

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen opvarmes et 2-halogenmethylquinoxalin-N^,N^-dioxid, fortrinsvis 2-brommethylquinoxalin-forbindelsen, til en temperatur på 75 - 85°C i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom acetonitril, med et eller to ækvivalenter N-methoxycarbonyl-N'-trifylhydrazin i nærvær af et eller to ækvivalenter vandfrit kaliumcarbonat, indtil reaktionen er 1 det væsentlige fuldført (omkring 1-2 timer). Fortrinsvis gennemføres reaktionen med en ækvimolær mængde kaliumcarbonat og N-methoxycarbonyl-N'-trifyl-hydrazin.

2-halogenmethylquinoxalin-udgangsforbindelserne kan fremstilles ved de almene metoder, som er beskrevet i DS patentskrift nr.

3 753 987, J. Chem. Soc., 2052 (1956) og Chemistry of Heterocyclic Compounds, 940 (1967). Halogenet kan være chlor eller brom. De foretrukne mellemforbindelser er 2-brommethylquinoxalin-forbindelserne, der letter reaktionen og giver maximalt udbytte. Disse forbindelser fremstilles ud fra 2-methylquinoxalin-l,4~dioxideme ved de fremgangsmåder, som er beskrevet i J.Chem. Soc., 322 (1943), US patent-skrifterne nr. 3 474 097, 3 553 208 og 3 660 398 og britisk patentskrift nr. 1 215 815.

N-methoxycarbonyl-N»-triiyihydrazin, N-methoxycarbonyl-N’-tresylhydrazin, N-methoxycarbonyl-N’-methansulfony Hydrazin og N-methoxycarbonyl-N ’-tosylhydrazin er hidtil ukendte forbindelser, som er genstand for dansk patent ansøgning nr. 2972/78. De kan fremstilles 4 142497 ved den almene procedure, som er beskrevet i J. Org. Chem., 40, 3450 (1975). Por eksempel fremstilles N-methoxycarbonyl-N’-trifyl-hydrazin ved dråbevis tilsætning af en opløsning af triflinsyre-arihydrid i methylenchlorid til en methylenchloridopløsning indeholdende en ækvimolær mængde methylcarbazat og et svagt molært overskud af triethylamin ved -78° C. Den resulterende blanding får lov at opvarmes til stuetemperatur og omrøres i omkring 16 timer. Blandingen koncentreres under vakuum ved stuetemperatur, og remanensen ekstraheres derpå med flere portioner ether. Etherekstrakten koncentreres under vakuum ved stuetemperatur til et voksagtigt fast stof, som anvendes direkte i den efterfølgende reaktion uden yderligere rensning. Alternativt giver fjernelsen af triethylamin og anvendelsen af to ækvivalenter methylcarbazat det krystallinske produkt.

Ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen opvarmes en "1 4* suspension af 2-halogenmethylquinoxalin-N ,N -dioxidet i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom acetonitril, under omrøring ved en temperatur på 75 - 85°C, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen. Et til to molære ækvivalenter, fortrinsvis et svagt molært overskud, af vandfrit pulveriseret kaliumcarbonat og N-methoxycarbonyl-N'-trifylhydrazin sættes til suspensionen i en portion. I de tilfælde, hvor et fast stof udskilles inden for nogle få minutter, fortsættes opvarmningen i 30 - 40 minutter, og derpå opsamles det faste stof og tørres. Hvor der ikke udskilles noget fast stof, fortsættes opvarmningen, indtil tyndt- lagschromatografi angiver fraværet af det 3-substituerede 2- 1 4 halogenmethylquinoxalin-N ,N -dioxid. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet koncentreres under vakuum ved stuetemperatur til opnåelse af en ravfarvet olie, som krystalliserer fra absolut ethanol.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede quinoxalin-derivater viser stærke antibakterielle virkninger over for Gram-positive og Gram-negative bakterier. Som resultat af denne aktivitet er forbindelserne nyttige som industrielle antimikro-bielle midler, f.eks. til vandbehandling, slimbekæmpelse, malingskonservering og trækonservering, såvel som til topisk påføring som desinfektionsmidler.

U2497 5

Endvidere er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser nyttige inden for veterinærmedicin til behandling af infektioner hos dyr. Til oral indgivning kan anvendes doseringer på fra 1 til 60 mg/kg legemsvægt. I tilfælde af fjerkræ og lusdyr indgives en .forbindelse hensigtsmæssigt ved blanding med foder eller som en fortyndet opløsning eller suspension, for eksempel en 0,1 procent opløsning, til drikkeformål.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indgives fortrinsvis ved subcutan eller intramusculær injek- tion i en dosis på fra omkring 10 til omkring 100 mg/kg legemsvægt. Medier, som er egnede til parenteral injektion, kan være enten vandige, såsom vand, isotonisk saltvand og isotohisk dextrose, eller ikke-vandige, såsom fedtolier af vegetabilsk oprindelse, glycerol, propylenglycol og sorbitol.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er nyttige til fremme af tilvækst og foderindtagelse hos dyr, f.eks. fjerkræ og svin. Tilsætningen af en eller flere af de her beskrevne quinoxalin-N1,Ν^-dioxid-forbindelser til foder eller drikkeopløsning i et lavt niveau på 0,1 - 100 mg/kg legemsvægt pr. dag over en større del af dyrets aktive vækstperiode resulterer i en fremskyndelse af væksthastigheden og forbedrer fodereffektiviteten (nedsætter antallet af kg foder, som kræves til at frembringe 1 kg tilvækst).

De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremstillingen af de hidtil ukendte mellemprodukter med formlen III og fremstillingen af slutprodukterne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL I

6 142697 N-Methoxycarbonyl-N1-trifylhydrazin

Triflinsyreanhydrid (55 »4 mmol) i me thyl en chlori d (40 ml) sattes dråbevis til en opløsning af methylcarbazat (55,5 mmol) og triethylamin (58,9 mmol) i methylenchlorid (200 ml) Ted -78°C under omrøring. Een resulterende blanding fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt i 16 timer. Blandingen blev koncentreret ved stuetemperatur under vakuum, og remanensen blev ekstraheret med 3 100 ml portioner ether under tilbagesvaling. Ben kombinerede etherekstrakt blev koncentreret under vakuum ved stuetemperatur til opnåelse af et voksagtigt fast stof (5,26 g, cirka 67$). NMR-spektret for det rå produkt stemte overens med det forventede produkt forurenet med triethylaminsaltet £ triflinsyre. Bet rå materiale blev anvendt direkte til de efterfølgende reaktioner uden yderligere rensning.

Methylcarbazat (336 mmol) sattes i løbet af 20 minutter under omrøring til en opløsning af triflinsyreanhydrid (178 mmol) i methylenchlorid (2000 ml) under en nitrogenatmosfære ved -78°C.

Ben resulterende opløsning fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt i 20 timer. Ben resulterende tykke hvide suspension blev koncentreret under vakuum ved stuetemperatur til opnåelse af et hvidt fast stof. Bette materiale blev udrevet med diethylether (450 ml) og opsamlet til opnåelse af methylcarb-azatsaltet af triflinsyre. Biethyletherfiltratet blev koncentreret under vakuum ved stuetemperatur til opnåelse af et hvidt fast stof, som blev udrevet med hexan, opsamlet, vasket med hexan og tørret, hvorved produktet blev opnået som et hvidt krystallinsk fast stof (udbytte 84 pct.), smp.: 107 - 109°0.

Analyse:

Beregnet for C^O^N^S: C 16,21 - H 2,25 - N 12,61

Bundet: C 16,24 - H 2,20 - N 12,68.

EKSEMPEL II

7 142497 N-Methoxycarbonyl-N1-tresylhydrazin

Proceduren fra eksempel I gentages under anvendelse af triåyi-chlorid i stedet for triflinsyreanhydrid.

EKSEMPEL III

N-Me thoxy carbonyl-N*-methansulfonylhydrazin

Pyrldin (0,02 mol) sattes under omrøring til en opløsning af methansulfonylchlorid (0,02 mol) og methylcarbazat (0,02 mol) i chloroform (30 ml). Len resulterende opløsning blev opvarmet til tilbagesvaling i omkring 4 timer og derpå omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev koncentreret under vakuum ved stuetemperatur til opnåelse af en hvid olie. Koncentrering af en ethylacetatopløsning af olien gav et hvidt fast stof (4,86 g). Let hvide faste stof blev kromatograferet på en......

sø;jle indeholdende 300 g silica-gel 60 (forhandlet af E. Merck,

Larmstadt, Forbundsrepublikken Tyskland) og udviklet med chloro-form/methanol (98:2), hvorved det rene produkt blev opnået som et hvidt fast stof (2,5 g, 74#), smp. 108 - 109°C.

Analyse:

Beregnet for C^HgO^NgS: C 21,45 - H 4,80 - N 16,67

Fundet: C 22,13 - H 4,89 - N 16,78.

EKSEMPEL IV

N-Methoxycarbonyl-N»-tosylhydrazin

Pyridin (0,3 mol) sattes under omrøring til en opløsning af p-toluensulfonylchlorid (0,3 mol) og methylcarbazat (0,3 mol) i ..-8 142497 chloroform (500 ml), hen resulterende opløsning blev opvarmet til tilbagesvaling i omkring 3 timer og derpå omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 1 N saltsyre (300 ,ml) under omrøring og derpå fortyndet med vand (900 ml).

Den resulterende suspension blev filtreret, og materialet tørret, hvorved der blev opnået et hvidt krystallinsk fast stof (52,8 g, 72$), smp. 149 - 150°0.

Analyse:

Beregnet for CgH1204N2S: C 44,50 - H 4,96 - N 11,48 Bundet: C 44,12 - H 4,88 - N 11,61.

EKSEMPEL V

Methyl-3-(2-q.uinoxalinylmethylen) carbazat-N ,N^-dioxid

1 A

En suspension af 2-brommethylquinoxalin-N ,N -dioxid (6 mmol) i acetonitril (70 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling under omrøring. Pulverformet vandfrit kaliumcarbonat (6,52 mmol) og N-methoxycarbonyl-N'-trifylhydrazin (6,6 mmol) sattes til suspensionen i en portion. Et fast stof udskiltes fra den dannede opløsning inden for nogle få minutter. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i i alt 1,5 timer. Det faste stof blev opsamlet, vasket successivt med to 20 ml portioner acetonitril og to 20 ml portioner ether og tørret til konstant vægt til opnåelse af et mørkt gult. fast stof (1,89 g, cirka 100 pct,). Det rå produkt blev suspenderet i 5$ natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml) i 30 minutter, opsamlet, vasket med vand og derpå omkrystalliseret fra eddikesyre (30 ml). Det omkrystalliserede produkt blev vasket med to 20 ml portioner eddikesyre/ether (1:1) og derpå med to 20 ml portioner ether, hvorved produktet blev opnået som et gult krystallinsk pulver, smp.: 243°C. (US patentskrift nr.

3 571 090).

EKSEMPEL 71 U 2497 9

Proceduren fra eksempel V gentages under anvendelse af det passende 3-substituerede 2-broπmθthylquinoxalin-N,' ,Ν^-dioxid til opnåelse af de følgende forbindelser med formlen:

frV

Ψ 3 O ' R_Smeltepunkt (°C)_ $ Udbytte CH2OH 208-210 (dek.) 27 CH(OH)CH3 145 (dek.) 12 COC6H5 220 (dek.) 57 CONHCHj* 244 (dek.) 9 COCH3 258 (dek.) 5 * US patentskrift 3 839 326

Den efterfølgende tabel I viser de antibakterielle spektre af de hidtil ikke rapporterede forbindelser. Disse prøvninger udførtes ved fremstilling af reagensglas indeholdende næringsvæske med gradvist stigende koncentrationer af hver forbindelse og podning af næringsvæskerne med den bestemte angivne organisme.

Den i tabel I angivne minimale inhiberende koncentration er den minimale koncentration af forbindelsen (i pg/ml), hvorved mikroorganismen ikke voksede. Podningerne udførtes under standardiserede betingelser som beskrevet i Proc. Soc. Exp. Biol. & Med., 122, 1107 (1966).

10 142497

TABEL I

R

h A

ffi a i

O

O o O I

a a o o

w cn O

D KO

a ui a

Organisme_ __ u»

Staphylococcus aureus 01A005 5,12 3,12 <0,39 0,73 01A106 3,12 3,12 <0,39 0,78

Escherichia coli 51A203 3,12 6,25 6,25 1,56 51A266 0,78 6,25 6,25 1,56 51A218 3,12 6,25 6,25 6,25

Streptococcus pyogenes 020203 <0,39 0,78 <0,39 <0,39

Streptococcus egui 021001 <0,39 1,56 <0,39 <0,39

Salmonella typhimurium 58D001 3,12 12,5 25 3,12 58D011 1,56 12,5 50 3,12

Salmonella dublin 58U001 3,12 6,25 12,5 3,12

Salmonella cholerae-suis 58B242 3,12 6,25 12,5 3,12

Pasteurella multocida 59A001 <0,39 3,12 6,25 0,78 59A002 <0,39 3,12 12,5 1,56 59A006 <0,39

Claims (2)

142497 11

1. Fremgangsmåde til fremstilling af methyl-3-(2-quinoxalinyl-methylen)carbazat-N^,Ν^-dioxid-forbindelser med den almene formel O X^/Ns^^SCH=NNHCOOCH3 O ...I hvori R "betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, hydroxyal- kyl med 1-6 carbonatomer, alkanoyl med 2-7 carbonatomer, benzoyl eller -^1 -CON^ 5 , '-K2 1 2 hvor R og R hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer eller aminoalkyl med 1-6. carbonatomer, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen o 'i' O ...II hvori R har den ovennævnte betydning, og X betyder chlor eller brom, omsættes med 1-2 ækvivalenter af et alkalimetalcarbonat og 1 - 2 ækvivalenter af en hydrazin med formlen R"NHNHCOOCH3 ...III hvori Rw betyder CF^SOg, CF^C^SOg, CH^SOg eller CH^CgH^SC^, i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur på 75 -85°C.