CH620911A5

CH620911A5 - Process for the preparation of derivatives of quinoxaline 1,4-dioxide

Info

Publication number: CH620911A5
Application number: CH650777A
Authority: CH
Inventors: Leonard J Czuba
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-06-15
Filing date: 1977-05-26
Publication date: 1980-12-31
Also published as: PT66618B; DK142497B; IT1078874B; SE428925B; LU77474A1; ZA772979B; AT357562B; PH14481A; HK1883A; NO146864B; NL7705938A; DD131371A5; NZ184167A; NO813221L; BG35595A3; CS200218B2; PL105555B1; FI771742A7; AR221207A1; NL166685B

Description

L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés du 1,4-dioxyde de quinoxaline et une application de ce procédé. Il s'agit plus précisément d'un procédé de préparation de N!,N4-di-oxydes de 2-quinoxalinylméthylènecarbazates substitués ou non en position 3, et ces composés présentent des propriétés antibactériennes et vétérinaires.

Les efforts continus de synthétiser et de découvrir de nouveaux composés qui sont actifs contre des bactéries et des protozaires bt qui agissent comme promoteurs de croissance chez les porcs et la volaille ont abouti, au cours des années, au développement d'une variété de composés organiques prototypes groupant de nombreux homologues des dioxydes de quinoxaline-1,4: «J. Chem. Soc.», 2052 (1956); «Helv. Chim. Acta», 29, 95 (1946); «Tetrahydron letters», 3253 (1965); «J. Org. Chem.», 31,4067 (1966); «Angew. Chem. Internat. Edit.», 8, 596 (1969); brevets USA Nos 3679679; 3728345;3753987;3763162;3767657;3803145;3818007;3433871 ; 3371090; et brevet belge N° 721728.

Dans le brevet USA N° 3389326, on décrit un procédé pour la préparation de N1, N4-dioxydes de 2-quinoxalinylméthylène-carbazate substitués en position 3, dans lequel on fait réagir un dérivé de 2-bis(halogéno)méthylquinoxaline avec l'hydroxylamine ou un ester de l'acide hydrazinocarboxylique en présence d'une amine primaire ou secondaire et d'eau.

Le procédé selon la présente invention pour la préparation d'un 1,4-dioxyde de quinoxalinecarbazate ayant la formule

O

■ch=nnhcooch

O

dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à Cô, hydroxyalkyle en Ci à Cô, alcanoyle en C2 à C7, benzoyle ou

Z*1

CONT dans lequel Ri et R2 sont indépendamment de l'hydro-\r2

gène ou des radicaux alkyle en Ci à Cô, hydroxyalkyle en Ci à C6 ou aminoalkyle en Ci à Cô, est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule O

*

O

dans laquelle R a la signification déjà donnée et X est un atome de chlore ou de brome, avec un à deux équivalents d'un carbonate de métal alcalin et un à deux équivalents d'une hydrazine de formule

R"NHNHCOOCH3 (III)

dans laquelle R" est CF3SO2, CF3CH2SO2, CH3SO2 ou CH3C6H4SO2, au sein d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température comprise entre 75 et 85° C. Ensuite, normalement, on isole le carbazate formé.

Les composés de formule I, dans laquelle R a une autre signification qu'hydrogène, alkyle en Ci à Cö et CONHCH3, sont des composés nouveaux.

De préférence, on prépare un carbazate ayant la formule

*

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

620 911

dans laquelle R' est un radical hydroxyalkyle en Ci à Cô, alcanoyle

/Rl en C2 à C7, benzoyle ou CON^ , dans lequel Ri et R2 sont indé-

*2

pendamment de l'hydrogène ou des radicaux alkyle en Ci à Cô, hydroxyalkyle en Ci à Cô ou aminoalkyle en Ci à Cô, à condition que lorsque l'un des symboles Ri et R2 est un radical méthyle, l'autre n'est pas l'hydrogène.

Le procédé selon l'invention qui comprend la réaction d'un N!,N4-dioxyde d'une 2-halométhylquinoxaline au sein d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium anhydre, avec une hydrazine substituée par un radical alkylsulfonyle ou arylsulfonyle, par exemple la N-méthoxycarbonyl-N'-trifylhydra-zine, peut être représenté par le schéma de réaction suivant.

k2co3

cfo 1 J

so?

t ^

*

nh

1

nh

'CH2x

1

cooch iii

0 *

*=nniko2CH3 + cf3so^k+

Selon un mode d'exécution préféré du procédé de l'invention, 40 on chauffe un N^W-dioxyde d'une 2-halométhylquinoxaline, de préférence le composé 2-bromométhylquinoxaline, à une température comprise entre 75 et 85° C au sein d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel qu'acétonitrile, avec un à deux équivalents de N-méthoxycarbonyl-N'-trifylhydrazine en présence d'un à deux 45 équivalents de carbonate de potassium anhydre jusqu'à ce que la réaction soit substantiellement complète (environ 1 à 2 h). De préférence, on conduit la réaction en utilisant les quantités équimo-laires de carbonate de potassium et de N-méthoxycarbonyl-N'-trifylhydrazine. 50

Le procédé selon l'invention peut être appliqué largement à la préparation de N^N^dioxyde de 2-quinoxalinylméthylènecar-bazates substitués en position 3 par un groupe étendu de substituants. Les dérivés 2-halométhylquinoxaline peuvent être préparés plus facilement et plus économiquement par rapport aux composés 55 correspondants 2-bis(halogéno)méthylquinoxaline décrits dans le brevet USA N° 3839326.

Les substances de départ, les 2-halométhylquinoxalines, peuvent être préparées par les méthodes générales décrites dans le brevet 60 USA N° 3753987, selon «J. Chem. Soc.», 2052 (1956) et «Chemis-try of Heterocyclic Compounds», 940 (1967). L'halogène peut être le chlore ou le brome. Les substances intermédiaires préférées sont les composés 2-bromométhylquinoxaline. Ces composés peuvent être préparés à partir des 1,4-dioxydes de 2-méthylquinox- 65 aline par les méthodes décrites dans «J. Chem. Soc.», 322 (1943), et les brevets USA Nœ 3474097, 3553208, 3660398 et le brevet britannique N° 1215815.

La N-méthoxycarbonyl-N'-trifylhydrazine et la N-méthoxy-carbonyl-N'-tresylhydrazine sont des composés nouveaux et peuvent être préparés selon la procédure générale décrite dans « J. Org. Chem.», 40, 3450 (1975). Par exemple, on peut préparer la N-méthoxycarbonyl-N'-trifylhydrazine en ajoutant une solution d'anhydride trifylique (anhydride de l'acide trifluorométhylsulfo-nique) dans du chlorure de méthylène goutte à goutte à une solution dans du chlorure de méthylène de la quantité équimolaire de carbazate de méthyle, contenant de la triéthylamine en léger excès molaire, à une température de — 78°C. On laisse le mélange résultant venir à température ambiante, et l'on agite pendant environ 16 h. On concentre le mélange sous vide à température ambiante, puis le résidu est extrait avec plusieurs portions d'éther. L'extrait éthéré est ensuite concentré sous vide à température ambiante laissant un solide cireux qui peut être utilisé directement dans la réaction subséquente sans autre purification. Alternativement, l'omission de la triéthylamine et l'utilisation de deux équivalents de carbonate de méthyle donne le produit cristallin.

Pour exécuter en pratique le procédé selon l'invention, on chauffe une suspension du N^W-dioxyde de 2-halométhylquinoxaline dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel qu'acétonitrile, sous agitation à une température comprise entre 75 et 85° C, de préférence à la température de reflux. On ajoute ensuite un à deux équivalents molaires, de préférence en un excès molaire faible, de carbonate de potassium anhydre pulvérisé et de N-méthoxy-carbonyl-N'-trifylhydrazine à la suspension en une seule fois. Dans le cas où il y a séparation d'un solide après quelques minutes, on continue de chauffer pendant 30 à 40 mn, et le solide est ensuite recueilli et séché. S'il n'y a pas de précipitation d'un solide, on continue de chauffer; la Chromatographie à couche mince indique l'absence du di-N-oxyde de 2-halométhylquinoxaline substitué en 3. On filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat sous vide à température ambiante, et l'on obtient une huile ambre qui donne des cristaux à partir d'éthanol absolu.

Les dérivés de quinoxaline préparés par le procédé selon l'invention présentent des effets antibactériens forts contre des bactéries Gram positives et Gram négatives. Grâce à cette activité, ces composés sont valables comme agents industriels antimicrobiens, par exemple pour le traitement d'eau, le combat du limon, la conservation des peintures et la conservation de bois ainsi qu'à l'application topique comme désinfectant.

Les composés préparés par le procédé selon l'invention peuvent être utilisés dans la médecine vétérinaire pour le traitement d'infections chez les animaux. On peut utiliser par exemple, lorsqu'il s'agit d'une administration orale, des doses allant de 1 mg à 60 mg par kilo de poids du corps. Dans le cas de volaille et d'animaux domestiques, on administre un composé convenablement en le mélangeant avec des aliments ou sous forme de solution ou suspension diluées, par exemple sous la forme d'une solution à 0,1 % pour le breuvage.

On peut administrer les composés préparés par le procédé de l'invention de préférence par injection subcutanée ou intramusculaire à un dosage de 10 à 100 mg environ par kilo de poids du corps. Les véhicules pouvant être utilisés lors de l'injection parentérale peuvent être aqueux comme l'eau ou des solutions isotoniques salines ou de dextrose, ou ils peuvent être non aqueux, par exemple les huiles grasses d'origine végétale, le glycérol, le propylèneglycol et le sorbitol.

Les composés préparés par le procédé selon l'invention sont utiles à la promotion de l'accroissement du poids et de la consommation alimentaire chez les animaux, par exemple la volaille et les porcs. L'addition d'une petite quantité d'un ou plusieurs di-N-oxydes de quinoxaline selon l'invention aux aliments ou aux solutions de breuvage, représentant environ 0,1 à 100 mg par kilo de poids du corps et par jour pendant la plus grande fraction de la période d'accroissement active de l'animal a pour résultat une accélération de la vitesse d'accroissement et du rendement alimen-

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4

taire (le nombre de kilos d'aliments nécessaires pour la production d'un kilo de poids).

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :

N-Méthoxycarbonyl-N'-trifluorméthylsulfonylhydrazine.

Une solution de 35,4 mmol d'anhydride trifluorométhylsul-fonique dans 40 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée goutte à goutte à une solution de 35,5 mmol de carbazate de méthyle et de 38,9 mmol de triéthylamine dans 200 ml de chlorure de méthylène sous agitation à — 78° C. On a laissé venir le mélange résultant à la température ambiante alors qu'on l'a agité pendant 16 h. On a concentré le mélange sous vide à température ambiante, et le résidu a été extrait avec trois fois 100 ml d'éther sous reflux. L'extrait combiné éthéré a été concentré sous vide à température ambiante, et l'on a obtenu 5,26 g d'un solide cireux, rendement environ 67%. Le spectre RMN du produit brut correspondait avec celui du produit attendu, contaminé avec le sel de triéthylamine de l'acide trifluorométhylsulfonique. Ce matériel brut a été utilisé directement sans purification ultérieure dans les réactions suivantes.

336 mmol de carbazate de méthyle ont été ajoutés pendant une période de 20 mn sous agitation à une solution de 178 mmol d'anhydride d'acide trifluorométhylsulfonique dans 2000 ml de chlorure de méthylène dans une atmosphère d'azote à — 78° C. On a laissé revenir la solution résultante à la température ambiante, et l'on a agité pendant 20 h. La solution blanche et épaisse résultante a été concentrée sous vide à température ambiante en laissant un ■ solide blanc. Ce matériel a été trituré avec 450 ml d'éther diéthyli-que et recueilli; on a obtenu le sel de méthylcarbazate de l'acide triflique (trifluorométhylsulfonique). Le filtrat éthéré a été concentré sous vide à température ambiante pour fournir un solide blanc qui a été trituré avec de l'hexane, recueilli, lavé avec de l'hexane et séché pour donner le produit sous forme de solide cristallin blanc, rendement 84%, p.f. 107-109°C.

Analyse pour C3H5O4N2F3S :

Calculé; C 16,21 H 2,25 N 12,61%

Trouvé; C 16,24 H 2,20 N 12,68%

Exemple 2:

N-Mèthoxycarbonyl-N'-trèsylhydrazine.

La méthode de l'exemple 1 peut être répétée en utilisant le chlorure de trésyle (chlorure de l'acide 2,2,2-trifluoroéthylsul-fonique) à la place de l'anhydride trifluorométhylsulfonique.

Exemple 3:

N-Méthoxycarbonyl-N'-méthanesulfonylhydrazine.

On ajoute 0,02 mol de pyridine sous agitation à une solution de 0,02 mol de chlorure de méthanesulfonyle et de 0,02 mol de carbazate de méthyle dans 30 ml de chloroforme. La solution résultante est chauffée à reflux pendant environ 4 h, puis agitée pendant la nuit à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide à température ambiante, et l'on obtient une huile blanche. La concentration d'une solution de l'huile dans de l'acétate d'éthyle donne 4,86 g d'un solide blanc. Ce solide blanc est chromatographié sur une colonne contenant 300 g de gel de • silice 60 (E. Merck, Darmstadt, RFA) et développé avec un mélange de chloroforme/méthanol (98/2), et l'on obtient le produit pur sous forme de solide blanc (2,5 g, 74%), p.f. 108-109°C.

Analyse pour C3H8O4N2S :

Calculé: C 21,45 H 4,80 N 16,67%

Trouvé: C 22,13 H 4,89 N 16,78%

Exemple 4:

N-Méthoxycarbonyl-N'-tosylhydrazine.

On ajoute 0,3 mol de pyridine sous agitation à une solution de

0,3 mol de chlorure de p-toluènesulfonyle et de 0,3 mol de carbazate de méthyle dans 500 ml de chloroforme. La solution résultante est chauffée à reflux pendant environ 3 h, puis agitée pendant la nuit à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 300 ml de 1 N-acide hydrochlorique sous agitation, et puis on dilue avec 900 ml d'eau. La suspension obtenue est filtrée, et l'on sèche le matériel pour obtenir un solide blanc cristallin (52,8 g, 72%), p.f. 149-150°C.

Analyse pour C9H12O4N2S:

Calculé: C 44,30 H 4,96 NI 1,48%

Trouvé: C 44,12 H 4,88 N 11,61%

Exemple 5:

N1 ,N4-dioxyde de 3- (2-quinoxalinylméthylène) carbazate de méthyle.

On chauffe à reflux et sous agitation une suspension de 6 mmol du N!,N4-dioxyde de 2-bromométhylquinoxaline dans 70 ml d'acétonitrile. On ajoute en une seule fois à la suspension 6,52 mmol de carbonate de potassium anhydre pulvérisé et 6,6 mmol de N-méthoxycarbonyl-N'-trifylhydrazine. Au cours de quelques minutes, la solution naissante donne lieu à la séparation d'un solide. On chauffe le mélange à reflux pendant 1,5 h au total. On recueille le solide et on lave successivement avec deux fois 20 ml d'acétonitrile et d'éther, et on le sèche jusqu'à constance de poids. On obtient 1,89 g d'un solide jaune foncé, rendement environ 100%. On suspend le produit brut dans 50 ml d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium pendant 30 mn, on recueille, on lave avec de l'eau et on fait une recristallisation à partir de 30 ml d'acide acétique. Le produit recristallisé est lavé avec deux fois 20 ml d'un mélange 1/1 d'acide acétique/éther et, ensuite, avec deux fois 20 ml d'éther, et l'on obtient le produit sous la forme d'une poudre jaune cristalline, p.f. 243°C (brevet USA N° 3371090).

Exemple 6:

On peut répéter la méthode de l'exemple 5 en utilisant les N^N^dioxydes de 2-chlorométhylquinoxaline substitués en 3 appropriés pour obtenir des composés ayant des activités antibactériennes comparables, et répondant à la formule

=nnhcooch3

O

r

CONH2

CONHCH2CHOHCH3

CONHCH2CH3

CON(CH3)2

CONHCH2CH2CH3

CONH-n-C4H9

CONHCH2CH2NH2

CH2CH2OH

CHOHCH2CH3

COCH2CH3

COCH2CH2CH3

ch3

C2H5 C4H9

5

10

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

5

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Exemple 7:

On répète la méthode de l'exemple 5 en utilisant les N^N4-dioxydes de 2-bromométhylquinoxaline substitués en 3 appropriés pour obtenir des composés ayant la formule suivante:

O

20

R

P.F. (°C)

% rendement

CH2OH

208-210 (déc.)

27

CH(OH)CH3

145 (déc.)

12

COC6HS

220 (déc.)

57

CONHCH3*

244 (déc.)

9

COCH3

238 (déc.)

5

» Brevet USA N° 3839326.

Le tableau I illustre le spectre antibactérien des composés inconnus jusqu'à ce jour. Les essais ont été exécutés en préparant des tubes d'un milieu de culture nutritif contenant des concentrations graduellement croissantes de chaque composé, puis inoculant les cultures avec le micro-organisme spécifié. La concentration d'inhibition minimale indiquée au tableau I représente la concentration minimale du composé, en microgrammes par mililitre, à laquelle le micro-organisme ne croît plus. Les essais ont été conduits sous des conditions standardisées, décrites dans «Proc. Soc. Exp. Biol. & Med. », 122, 1107 (1966).

5 •

Tableau I

R

Organisme

SC O

SÉ? U

1

rn

SC 0

X

0

X u

1

m

X

VO

8

u

1

m

SC

8

u

1

Staphylococcus aureus

01A005

5,12

3,12

<0,39

0,78

01A106

3,12

<0,39

0,78

Escherichia coli

51A203

3,12

6,25

1,56

51A266

0,78

6,25

1,56

51A218

3,12

6,25

Streptococcus pyogenes

020203

<0,39

0,78

<0,39

Streptococcus equi

021001

<0,39

1,56

<0,39

Salmonella typhimurium

58D001

3,12

12,5

25

3,12

58D011

1,56

12,5

50

3,12

Salmonella dublin

58U001

3,12

6,25

12,5

3,12

Salmonella cholerae suis

58B242

3,12

6,25

12,5

3,12

Pasteurella multocida

59A001

<0,39

3,12

6,25

0,78

59A006

<0,39

—

R

Claims

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2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme carbonate de métal alcalin du carbonate de potassium.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un carbazate de formule

O

S^NCH=nnhcooch o

dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à Cg, hydroxyalkyle en Ci à Cô, alcanoyle en C2 à C7, benzoyle ou —C(0)NRiR2, dans lequel Ri et R2 sont, indépendamment, de l'hydrogène ou des radicaux alkyle en Ci à Cô, hydroxyalkyle en Ci à Ce ou aminoalkyle en Ci à Cß, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

O *

o dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, avec un à deux équivalents d'un carbonate de métal alcalin et un à deux équivalents d'une hydrazine de formule

R"NHNHCOOCH3 (III)

dans laquelle R" est un radical CF3SO2—, CF3CH2SO2 —, CH3SO2— ou CH3C6H4SO2—, au sein d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température comprise entre 75 et 85° C.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un utilise comme solvant inerte vis-à-vis de la réaction de l'acétonitrile.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II dans laquelle X représente un atome de brome.
5. Application du procédé selon la revendication 1 à une hydrazine ayant la formule

R"NHNHCOOCH3 (III)

dans laquelle R" représente un radical CF3SO2 ou CF3CH2SO2, obtenu par réaction du carbazate de méthyle avec un anhydride d'acide ou un halogénure de sulfonyle correspondants.
6. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'on fait réagir du carbazate de méthyle avec de l'anhydride de l'acide trifluorométhylesulfonique au sein d'un solvant approprié à une température réduite.
7. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'on fait réagir du carbazate de méthyle avec du chlorure de trésyle (chlorure de 2,2,2-trifhioroéthylsulfonique) dans un solvant approprié à une température réduite.