Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych l,4^dwutlenków chinoksaliny, a zwlaszcza N1, N4^dwutlenk6w 3-podstaiwionego- -/2-chinoksaliiinylornetyleno/karbazanu o wlasciwo¬ sciach przeciwibafcteryjnych, które znajduja zasto¬ sowanie w weterynarii. Kontynuowane szereg lat prace zmierzajace do odkrycia nowych zwiazków, które wykazuja ak¬ tywnosc przeciw bakteriom i pierwotniakom oraz dzialaja jako promotory wzrostu swin i drobiu doprowadzily do rozwiniecia metod syntezy róz¬ nych prototypowych zwiazków organicznych obej¬ mujacych wiele analogów l,4 ksaliny: J. Ghem. Soc, 2052 (1956); Helv. Ghim. Acta., 29, 95 (1946); Tetrahydron Letters, 3253 (1965); J. Org. Ghem., 31, 4067 (1966); Agnew. Ghem. Internat. Edit., 8, 596 (1969) opisy paten¬ towe St. Zjiedn. Ameryki nr nr 3 670 679, 3 728 345, 3 753 987, 3 763162, 3 767 657, 3 803145, 3 518 007, 3 433 871, 3 371090 i belgijski opis patentowy nr 721 728. Sposób wytwarzania N1, N4idwotlenków 3-pod- stawionego-/2-chinoksalinylometyleno/karbazanu podany w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 389 326 polega na kontaktowaniu pochodnej 2- ^is/chloTowico/metylochLnoksaliny z hydroksyla- nflina lub odpowiednim estrem kwasu hydrazyno- kariboniowego, w obecnosci pierwszo- liuib drugo- rzedowej aiminy i wody. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,4-chinoksalinokarbazanu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, hydrofcsyailkilowa o 1—6 atomach wegla, alkanokarbonylowa o 2—7 atomach wegla* benzoilowa lub grupe o wzorze CONR1R2, w któ¬ rym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, hydiroksyalkilowa o 1—6 atomach wegla liuib aminoalkilowa o 1^6 atomach wegla, polegajacy na poddaniu N^N4- -dwutlenku 2-cMorowoometylochinoksaliny o wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu reakcji z 1—2 równowaznikami weglanu metalu alkalicz¬ nego i 1—2 równowaznikami hydrazyny o wzorze R"NHNHOOOCHs, w którym R" oznacza grupe CFjSOa, CFaCHaSOfc CHaS02 lub CHaCeH*SOt, w rozupszczalniku obojetnym wobec reagenitów, w temperaturze 75-^85°C, a nastepnie na odzyska¬ niu otrzymanego produktu. Zwiazki* w których R ma inne znaczenie niz atom wodoru, grupa alkilowa o 1—6 atomach we¬ gla lub grupa ^CONHCHt, sa nowe. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez nowe pochodne 1,4-diwutlenków chinoksa¬ liny o wzorze 3, w którym R* oznacza grupe hydiroksyalkilowa o 1—6 atomach wegla, alkano¬ karbonylowa o 2—7 atomach wegla, benzoilowa lub grupe o wzorze GONR1R2, w których Ri i Rf oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, hydiroksyalkilowa o 1—6 105 555105 555 3 atomach wegla lub aminoalkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, prizy czyim jezeli jeden z podstaw¬ ników Ri i Re oznacza grupe metylowa, to dru¬ gi ma inne znaczenie niz atom wodoru. Jak wy¬ nika z przytoczonej definicji zwiazki o wzorze 3 objlete sa oczywiscie wzorem 1. Sposób wedlug wynalazku polega na kontakto¬ waniu N1^N4idrwuitlenku 2^chlorowcometylochino- ksaliny w rozpuszczalniku obojetnym wobec re¬ agentów, w obecnosci weglanu metalu alkalicz¬ nego, na przyklad bezwodnego weglanu potasu, z alkilo- lub arylo&uMonylopodstawiona hydrazy¬ na, na przyklad N^metoksykarbonylo-N'-trifyllhy- drazyna/N-metoksykarbonylo-N'-trójfluorometylo- sulfonylohydrazyna/. Reakcja przebiega wedlug schematu przedstawionego na rysunkach. W korzystnej realizacji procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku N1^N4-diwutlenek 2- -chlorowcometylochinoksaliny, korzystnie zwiazek 2nbromometylochinoksaliny ogrzewa sie do tem¬ peratury 75—85°C w rozpuszczalniku obojetnym wobec reagentów, takim jak acetoniitryl, z 1 lub 2 równowaznikami N-metoksykarbonylo-^Htrifyl- hydrazyny, w obecnosci 1 lub 2 równowazników bezwodnego weglanu potasu, do czasu praktycz¬ nego zakonczenia reakcji (w przyblizeniu 1—2 goidizin). Korzystnie, • reakcja ta, przebiega z rów¬ nowaznikowa iloscia weglanu potasu i N-metoksy- karbonylo-N,^trifylhydrazyny. Sposób wedlug wynalazku moze byc szeroko stosowany do wytwarzania N^^dwutlenków 3- -podiSitawionego-/2HchinoksaMnylometyleno/karba- zanu z duza gama podstawników w pozycji 3. Pochodne 2-dhlorowcometyloahiinoksaliny otrzy¬ muje sie latwiej i bardziej ekonomicznie niz od¬ powiednie zwiazki 2^bds/chJorwco/imei;ylocnanoksa- liny, znane z opisu patentowego St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 3 830 326. Zwiazki posrednie 2-chlorowcometylochinoksali- ny wedlug wynalazku mozna otrzymac ogólnymi metodami podanymi w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 753 987, J. Chem. Soc., 2062 (1956) i Chemistry of Heterocyclic Compounds, 940 (1967). CMorowcem moze byc chlor lub brom. Korzystnymi zwiazkami posredniimi sa zwiazki 2HbromometylochinoksalLny. Zwiazki te otrzymuje sie z 1,4-diwutlenków 2nmetylo dami podanymi w J. dnem. Soc., 322 (1943), opi¬ sanych patentowych St. Zjed. Ameryki nr nr 3 474 097, 3 553 206, 3 660 398 i w brytyjskim opisie patentowym nr 1 215 815. Nowe zwiazki NHmetoksykarbonylo-N^trifyl- hydrassyne, N-metoksykarbonylo-N^tresylOihydrazy- ne, NHmetoksykarbonylc--N,Hmetanosulfonylohydir^a zyne i N-imetoksykaribonylo^N^-iosylohydirazyinie otrzymuje sie wedlug ogólnej metody podanej w J. Org. Chem., 40, 3450 (1975). Wytwarzanie tych zwiazków wyjsciowych jest przedmiotem zgloszenia wydzielonego. Na przy¬ klad, N^metoksykaribonylo-N-trifylJhydrazjTne otrzymuje sie przez dodanie kroplami roztworu bezwodnika triflowego Ctrójfluorometylosulfonylo- wego), w chlorku metylenu do roztworu w chlor¬ ku metylenu zawierajacego równomolowa ilosc karbazanu metylu i maly nadmiar w stosunku molowym tróijetyloaminy, w temperaturze —78°C. Otrzymanej mieszaninie pozwala sie ogrzac do temperatury pokojowej i miesza sie ja w ciagu okolo 16 godzin. Mieszanine zateza sie pod obni- zomym cisnieniem w temperaturze pokojowej, a pozostalosc poddaje sie nastepnie ekstrakcji kil¬ koma porcjami eteru. Wyciag eterowy zateza sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej do postaci woskowatego ciala stalego, któ- re stosuje sie bezposrednio w nastepnej reakcji bez dalszego oczyszczania. Alternatywnie, usunie¬ cie trójetyloaminy i uzycie dwóch równowazni¬ ków karbazanu . metylu pozwala na uzyskanie produktu krystalicznego. Zawiesine N1rN4Hdwutlenku 2- chinoksaliny w rozpuszczalniku obojetnym wobec reagentów, takim jak acetonitryl, ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 75—85°C, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Je- den do dwóch równowazników, korzystnie niewiel¬ ki nadmiar w stosunku molowym bezwodnego, sproszkowanego weglanu potasu i N^metoksykar- bonylo-N^rifylhydrazyne dodaje sie do zawiesi¬ ny w jednej porcji. W tych przypadkach kiedy w ciagu kilku minut wydziela sie cialo stale ogrze¬ wanie kontynuuje sie w ciagu 30—40 minut, a nastepnie osad saczy sie i suszy. Jezeli nie wy¬ dziela sie zaden osad, ogrzewanie kontynuje sie do czasu az chromatografia cienkowarstwowa wy- kaze nieobecnosc N-dwutlenku 3-podstawionej(- -2-chlorowcometylochinoksaliny. Mieszanine reak¬ cyjna saczy sie, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej i otrzymuje sie bursztynowy olej, który krystalizuje sie z absolutnego etanolu. Pochodne chinoksaliny otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja silne dzialanie prze- ciwbakteryjne przeciwko bakteriom Gram-dodat- nim i Gram-ujemnym. Na skutek swojej aktyw- 40 nosci zwiazki te sa uzyteczne jako przemyslowe srodki przeciwbakteryjne, na przyklad do obrób¬ ki wody, regulacji zawartosci szlamu, jako srod¬ ki zabezpieczajace do farb i drewna, jak równiez jako srodki przeciw zakazeniom do uzytku zewne- 45 trznego. Ponadto, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w medycynie weteryna¬ ryjnej do leczenia zakazen u zwierzat. Do stoso¬ wania doustnego mozna zazywac dawki od okolo 50 1 mg/kg do okolo 60 mg/kg wagi ciala. Dla dro¬ biu i zwierzat domowych zwiazki sa dogodnie stosowane w postaci zmieszanej, z karma albo jako rozcienczony roztwór lub zawiesina, na przyklad 0,1% roztwór do pojenia. 55 Zwiajzki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie podiskórnie lub domiesnio¬ wo w dawkach od okolo 10 do 100 mg/kg wagi ciala. Wspólczynnikami nadajacymi sie iniekcji pozajelitowych moga byc albo roztwory wodne, ta- ^ kie jak woda, izotoniczny roztwór soli lub izoto- niczny roztwór dekstrozy albo roztwory niewodne, takie jak oleje tluszczowe pochodzenia roslinne¬ go, gliceryna, glikol propylenowy i sorbit, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz- 65 ku sa uzyteczne j^o srodki poprawiajace przy- 355 105 555 6 rost wagi i spozycie karmy przez zwierzeta, na przyklad drób i swinie. Dodatek niewielkiej ilo¬ sci jednego lub kilku sposród opisanych N-dwu- tlemków chinoksaliny do pozywienia lufo roztwo¬ rów przeznaczonych do picia w ilosci od okolo 0,1 mg/kg do okolo 100 mg/kg wagi ciala dzien¬ nie przez glówna czesc okresu aktywnego wzrostu zwierzat powoduje przyspieszenie tempa wzrostu i poprawia efektywnosc paszowa (liczba kilogra¬ mów pasz potrzebna do uzyskania kilograma przy¬ rostu wagi ciala). Nastepujace przyklady ilustruja sposófo wy¬ twarzania nowych zwiazków posrednich i otrzy¬ mywanych z nich sposobem wedlug wynalazku produktów finalnych. Przyklad I. NHmetokisykarbonylo- hydrazyna. Bo mieszanego roztworu karbazanu metylu (35,5 mola) i trójetyloaminy (38,9 mola) w chlorku metylenu (200 ml) dodaje sie kroplami w tem¬ peraturze —78°C bezwodnik triflowy (35i,4 mola) w chlorku metylenu (40 ml). Otrzymanej miesza¬ ninie pozwala sie ogrzac do temperatury poko¬ jowej i miesza sie 16 godzin. Mieszanine zateza sie w temperaturze pokojowej pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc poddaje sie trzykrotnie ekstrakcji 100 ml porcjami eteru wrzacego pod chlodnica zwrotna. Polaczone ekstrakty eterowe odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w tem¬ peraturze pokojlowej i otrzymuje sie woskowate cialo stale (5,26 g, okolo 67%). Widmo nmr su¬ rowego produktu jest zgodne z oczekiwanym pro¬ duktem zanieczyszczonym sola trójetyloaminy i kwasu triflowego (trójtóluorosulfonylowego). Suro¬ wy produkt stosowano bezposrednio, bez dalszego oczyszczania w nastepnych reakcjach. Do roztworu bezwodnika triflowego (178 moli) w chlorku metylenu (2000 ml), w atmosferze azo¬ tu i w temperaturze —78°C dodaje sie mieszajac, w ciagu 20 minut karbazan metylu (336 moli). Otrzymanemu roztworowi pozwala sie ogrzac do temperatury pokojowej i miesza sie 20 godzin. Uzyskana gesta, biala zawiesine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej i otrzymuje sie biale cialo stale, które roz¬ ciera sie z eterem dwuetylowym (450 ml) i od¬ sacza, przy czym uzyskuje sie sol kwasu triflo¬ wego z karbazanem/imetylu. Przesacz, który sta¬ nowi roztwór w eterze dwuetylowym zateza sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej i otrzymuje sie bialy osad, który rozciera sie z heksanem, saczy, przemywa heksanem i su¬ szy. Otrzyimujle sie produkt w postaci bialego, krystalicznego ciala stalego (wydajnosc 84%) o temperaturze topnienia 107—109°C. • Analiza: Obliczono dla C8H5O4N2F3S: C 16,21, H 2,25, N 12,61 Znaleziono: C 16,24, H 2^0, N 12,68 Przyklad II. N-metoksykaribonylo-iN^tresylo- hydrazyna. Postepowanie opisano w przykladzie I powtarza sie stosujac chlorek tresylu zamiast bezwodnika triflowego. P r z y k l al d1 IH. N-metoksykarlbonylo-^Hmeta- nosulfonylohydrazyna. Do mieszanego roztworu chlorku metanosulfo- nylu (0,02 mola) i karbazanu metylu (0,2 mola) w chloroformie (30 ml) dodaje sie pirydyne (0,02 mola). Otrzymany roztwór ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin, a nastepnie miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej przez noc. Mieszanine reakcyj¬ na zateza sie pod! obnizonym cisnieniem, w tem¬ peraturze pokojowej i otrzymuje sie bialy olej. Po zatezeniu roztworu tego oleju w octanie etylu uzyskuje sie biale cialo stale <4,86 g), które pod¬ daje sie chromatografii na kolumnie zawierajacej 300 g zelu krzemionkowego 60 (E. Marek. Darm¬ stadt, RFN) i rozwija sie mieszanina chloroform : : metanol (98:2), przy czym otrzymujje sie czysty produkt w postaci bialego ciala stalego (2,5 g, 74%) o temperaturze topnienia 108—109°C. Analiza1: Obliczono dla CaHaOiNaS: C 21,45, H 4,80, N 16,67 Znaleziono: C 28,13, H 4^89, N 16,78 Przyklad IV. N-metoksykaribonylo-N^tosylo- hydrazyna. Do mieszanego roztworu chlorku p^toluenosul- fonylu (0,3 mola) i karbazanu metylu (0,3 mola) w chloroformie (500 ml) dodaje sie pirydyne (0,3 mola). Otrzymany roztwór ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine reakcyjna wle¬ wa sie do mieszanego In roztworu kwasu solne¬ go (300 ml), a potem rozciencza .sie woda (900 ml). Zawiesine saczy sie, a osad suszy sie otrzymujac biale krystaliczne ciala stale (52,8 g, 72%) o tem¬ peraturze topnienia 149—150°C. Analiza: Obliczono dla C9H12O4N2S: C44y30, H4$6, NI 1,48 Znaleziono: C 44^22, H4,88, N 11,6*1 Przyklad V. N*,iN4Hdwutlenek 3-/2Hchinoksa- linylometyleno/karbazanu metylu. Zawiesine N1,N4^dwutlenku 2^bromometylochino- ksaliny (6 moli) w acetonitrylu (70 ml), miesza¬ jac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Do zawiesiny dodlaje sie w jednej porcji sproszkowany, bezwodny weglan potasu (6,52 mo¬ la) i N^metoksykarbonylo^^triflyhydrazyne (6,6 mola). Z otrzymanego poczatkowo roztworu wy¬ dziela sie w ciagu kilku minut cialo stale. Mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w calkowitymi czasie 1,5 go¬ dziny. Cialo stale saczy sie, przemywa kolejno dwiema porcjami po 20 ml kazda acetonitrylu i eteru, a nastepnie suszy sie do stalej wagi, otrzy¬ mujac ciemno zólte cialo stale (1,89 g, okolo 10%)- Surowy produkt zawiesza sie w 5% roztworze wo¬ doroweglanu sodu (50 ml) na okres 30 minut, sa¬ czy, przemywa woda, a nastepnie krystalizuje z kwasu octowego (30 ml). Przekrystalizowany pro¬ dukt przemywa sie dwiema porcjami po 20 ml kwasu octowego z eterem (1:1), a nastepnie dwie¬ ma porcjlamd po 20 ml eteru i otrzymuje sie pro¬ dukt w postaci zóltego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 243°C (patent St. Zjedn. Ameryki nr 3 371 090). Przyklad VI. Postepowanie opisane w przy¬ kladzie V powtarza sie, stosujac odpowiednie N1,105 555 7 8 N4-dwutlenku 3-podstawionej-2-chlorometylohino~ ksaliny i otrzymuje sie zwiariki o porównywalnych aktywnosciach praeciwbakteryjinycih, okreslone wzorem 1, w którym R ma podane nizej znacze¬ nie. R OONiH2 CONHCHaCHOHCHs OONHOHaCHs CON/CHj/2 CONHCHaGHaOHt OONH-n^C4H9 CX)NiHaH2CH«NH2 GHaCHzOH CHOHCH2CH8 OOCHsCrlj OOGHaCHfCHi CHi CaHs C4H9 Przyklad VII. Postepowanie opisane w przy¬ kladzie V powtarza sie stosujac dopowiednie N1, N4-dwutlenki 3-podstawionej-i2-bromometylochino- ksaliny i otrzymuje sie nastepujace zwiazki okres¬ lone wzorem 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Staphyloococus aureus Escherichia coli Streptocoocus pyogenes Streptocoocus eq Salmonella typlhimuriuim Salmonella dublin Salmonella dholeraesuls Pasteurella nultocida O1A005 O1A106 51A203 51A266 51A218 020203 02I00I 58D0O1 58D011 58U001 58B242 59A001 59A002 59A006 PL PL PL PL PL PL PL