DK142499B - Estere af azetidin-2-sulfensyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af desacetoxycephalosporiner. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2499 DANMARK "·’ln, c|! c 07 F 7/10 §(21) Ansøgning nr. 4099/77 (22) Indleveret den 15· S&P« 1977 (24) Løbedag 9. maj 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 10. nOV. 1 98Ο

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den 10. maj 1972, 252078, us 12. apr. 1973, 349876, US' (71) ELI LILLY AND COMPANY, 307 East McCarty Street, Indianapolis, In= r diaria 46204, US.

(72) Opfinder: Ta-Sen Chou, 716 Coach Road, Indianapolis, Indiana 46227, US. ~ (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Estere af azetidin-2-sulfensyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af desacetoxycephalosporiner.

Den foreliggende opfindelse angår estere af azetidin-2-sulfensyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af desacetoxycephalosporiner.

Disse estere er ifølge opfindelsen silylestere af azetidin-2-sulfen-syrer, der har den i kravets kendetegnende del anførte almene formel n.

Den syntetiske produktion af 7- acy 1aminode sac etoxycephalosporin-antibiotika ud fra et penicillin-udgangsmateriale har været af overordentlig stor betydning siden fremkomsten af U.S.A. patentskrift nr. 3 275 626, som beskriver en fremgangsmåde til omdannelse 2 142499 af en penicillinsulfoxidester til en desacetoxycephalosporansyre-ester. Derefter blev der foretaget forbedringer på denne fremgangsmåde. Fra britisk patent nr. 1 204 972 er det kendt at anvende visse tertiære carboxamidopløsningsmidler, og fra britisk patent nr. 1 204 394 er det kendt at anvende visse tertiære sulfonamid-opløsningsmidler, hvorved omlejringen af penicillinsulfoxidesterne sker mere specifikt med dannelse af den tilsvarende desacetoxy-cephalosporinester, og dette tillader anvendelse af lavere temperaturer. U.S.A. patentskrift nr. 3 591 585 betyder en forbedring i forhold til britisk patentskrift nr. 1 204 972, idet man fandt, at omdannelsen af en penicillinsulfoxidester til en desacetoxycepha-losporansyreester ved at opvarme under sure betingelser i nærværelse af et tertiært carboxamidopløsningsmiddel yderligere kan forbedres ved at udføre reaktionen i nærværelse af både en sulfon-syre og et middel til fjernelse eller inaktivering af vand, der er tilstede i reaktionsmediet.

Den mekanisme, der postuleres i U.S.A. patentskrift nr. 3 275 626 for omdannelsen af en penicillinsulf oxidester til en desacetoxy-cephalosporansyreester, er en dannelse af en sulfensyre, hvilket involverer sprængning af S-Cg-bindingen. Denne mekanisme er nu fuldstændig anerkendt, og det er endvidere vist (R.D.G. Cooper, J.A.C.S., 92, (1970), side 5010-5011), at der under reaktions-betingelserne opnås termisk ligevægt mellem sulfoxid-udgangs-materialet og sulfensyremellemproduktet. En måde, der ville være fordelagtig ved udførelsen af den ønskede omdannelse af et penicillinsulf oxid eller et esterderivat deraf til den tilsvarende des-acetoxycephalosporansyre eller dennes esterderivat, ville være at fælde det flydende og ustabile sulfensyre-mellemprodukt i form af et stabilt og isolerbart mellemprodukt. Dette mellemprodukt kunne dernæst isoleres og omdannes til den tilsvarende desacetoxy-cephalo spor in.

Det har nu vist sig, at de omhandlede hidtil ukendte silylestere udviser en tilstrækkelig grad af stabilitet til at gøre dem isoler- bare og karakteriserbare. I den almene formel II i kravet er sili- 1 1 ciumatomet bundet til tre grupper benævnt R . Hvert R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer. Typiske silylradikaler, der kan være til stede i de omhandlede estere ifølge opfindelsen, er trimethyl-silyl, methyldiethylsilyl og propyldimethylsilyl.

o 3 U2499

Gruppen R i ovennævnte formel er en carboxylsyrebeskyttende gruppe. Sådanne grupper og deres anvendelse er velkendt Inden for penicillin- og cephalosporin-videnskaben og behøver ingen nærmere eksemplifikation.

I formlen II betegner og R^ en aminobeskyttende gruppe. Sådanne grupper og deres anvendelse er også velkendt inden for penicillin-og cephalosporin-videnskaben og behøver ingen nærmere specifikation.

I Tetrahedron Letters, 21, 1779-1782 (1970) beskrives en epimerise-ring af penicillinsulfoxidestere, der foregår ved at behandle disse med et silyleringsmiddel ved stuetemperatur i adskillige dage."

Herved opnås silylestere, hvori penicillinets 6-amino-gruppe er silyle-ret. Der sker ingen ringåbning. Fra belgisk patent nr. 763 104 kendes en fremgangsmåde til omsætning af et penicillinsulfoxid ved opvarmning til en temperatur på under 160°C i et vandigt medium i nærværelse af en forbindelse indeholdende silicium og halogen og mindst én nitrogenholdig base, der er til stede i en mængde på mindst 5 mol pr. mol sulfoxid. Ved denne fremgangsmåde sker der ingen dannelse af et silyl-mellemprodukt, der kan isoleres, idet processen forløber direkte fra penicillin- til cephalosporin-forbindelse. 1 dansk patentansøgning nr. 726/71 og 4060/72 er det beskrevet, hvorledes man kan fremstille desacetoxycephalosporansyreestere ud fra tilsvarende penicillinsulfoxidestere over et silyleret mellemprodukt, der dog ikke isoleres. Fremstillingen sker ved en kontinuerlig proces, hvorimod sllylesterne ifølge opfindelsen kan fremstilles og isoleres med henblik på senere anvendelse til fremstilling af desacetoxycephalosporiner. Tilvejebringelse, af sådanne stabile mellemprodukter indebærer, at det bliver muligt at opbevare eller endog transportere et mellemprodukt, som på et senere tidspunkt kan benyttes til cephalosporin-fremstilling. De problemer, der er knyttet til opbevaring og transport af antibiotisk aktivt penicillin, kan herved i vid udstrækning undgås, og det er ikke nødvendigt at gennemføre processen fra penicillin til cephalosporin , i et kontinuerligt trin. Ved fremstillingen og isolationen af esterne ifølge opfindelsen kan man iøvrigt opnå en større renhed af cephalosporineme end hidtil muligt, idet man undgår at forurene disse med uomsat penicil-lin.

142499 4

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 145 354 kendes thioestere, der ligesom silylesteme ifølge opfindelsen fremstilles ud fra penicillinsulfoxider under betingelser, der bevirker ringåbning imellem svovlatomet og C-^-atomet, og ligesom silylesteme ifølge opfindelsen skal anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af desacetoxycephalosporinderivater. Imidlertid afviger strukturen af produkterne ifølge offentliggørelsesskriftet afgørende fra strukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen, idet sulfoxidet er reduceret til sulfid. Desuden er acylgruppen bundet direkte til penicillinsulfoxidets svovlatom. I forbindelserne ifølge opfindelsen opretholdes sulf oxidgruppen, og silylgruppen er bundet direkte til sulfoxidgruppens oxygenatom.

Ved fremstilling af de omhandlede silylestere omsættes penicillin-sulfoxidet med silyleringsmiddel under opvarmning. Hertil kan der anvendes ethvert silyleringsmiddel, der kan silylere det sulfen-syre-mellemprodukt, der dannes ved den termiske spaltning af penicillinsulfoxidet. Ethvert sådant silyleringsmiddel skal indeholde mindst én del med formlen -Si(R^)^, hvori R1 har samme betydning som defineret ovenfor, og denne del skal endvidere være anbragt således i silyleringsmolekylet, at den nemt kan spaltes derfra vinder reaktionsbetingelseme, hvorved den er tilgængelig for dannelse af azetidin-2-sulfensyresilylester. Blandinger af silyleringsmidler kan ligeledes anvendes. Fortrinsvis er en sådan blanding af silyleringsmidler af en sådan beskaffenhed, at hvert silyleringsmiddel tilvejebringer samme -Si(R'1·)^ gruppe.

Typiske eksempler på silyleringsmidler, der kan anvendes ved fremstilling af de omhandlede mellemprodukter er: N,O-bis(tri-methylsilyl)acetamid, N,0-bis(triethylsilyl)acetamid, N,O-bis (trimethylsilyl)-trifluoracetamid, N,O-bis(tripropylsilyl) trifluoracetamid, N-trimethylsilylacetamid, N-tributylsilyl-acetamid, N-methyl-N-trimethylsilylacet amid, N-ethyl-N-triethyl-silylacetamid, N-trimethylsilyl-N,Ν’-diphenylurinstof, N-tri-ethylsilyl-Ν,Ν’-diphenylurinstof, propenoxytrimethylsilan, ethenoxytriethylsilan, trimethylsilylmethansulfonat, tripropyl-silylethansulfonat, trimethylchlorsilan, triethylchlorsilan, hexamethyldisilazan, hexaethyldisilazan, N-trimethylsilyl-t-butylamin, N-tripropylsilyl-t-butylamin, N-trimethylsilyldiethyl-amin, N-triethylsilyldimethylamin, N-trimethylsilylimidazol, N-triethylsilylimidazol, hexamethyldisiloxan, hexapropyldisiloxan, 5 142499 hexamethyldisilthian og hexaethyldisilthian.

Omdannelsen af penicillinsulfoxid til de omhandlede silylestere af azetidin-2-sulfensyrer -udføres ved at opvarme sulfoxidet med det valgte silyleringsmiddel til en temperatur på 75 -150eC. Opvarmningen af sulfoxidet udføres i nærværelse af et passende inert, i det væsentlige vandfrit opløsningsmiddel. Ethvert opløsningsmiddel kan anvendes, som er inert over for penicillinsulfoxid og over for silylerihgs-midlet, og som har et tilstrækkeligt højt kogepunkt til, at man kan1 opnå den nødvendige reaktionstemperatur. Egnede opløsningsmidler omfatter benzen, toluen, acetonltril, dioxan, dimethylformamid og dimethylacetamid. Blandinger af passende opløsningsmidler kan Også anvendes.

Reaktionsblandingen indeholdende penicillinsulfoxidet opvarmes 1 nærværelse af et silyleringsmiddel ved en temperatur i ovennævnte ' område i en periode, der er nødvendig for at udvirke omdannelsen.

Denne periode kan variere, afhængigt af de reaktanter, der anven des. Generelt opvarmes blandingen i 0,5 - 24 timer. Man mener, at anvendelsen af varme over for sulfoxidet medfører en sprængning af svovl-Cg-ringen. Denne sprængning af svovl-Cg-bindingen giver et sulfensyre-mellemprodukt, der kan angribes af silyleringsmidlet. Angrebet af silyleringsmidlet fælder mellemproduktet som en stabil silylester, -

Da én sily Idel kræves for hver sulf ensyredel, vil det normalt være nødvendigt at anvende mindst et ækvimolært forhold mellem silyleringsmiddel og penicillinsulfoxid. Visse silyleringsmidler er opbygget således, at de afgiver to eller flere silyldele pr. molekyle. Tilsvarende mindre molmængder af sådanne silyleringsmidler kan anvendes. Generelt anvendes et overskud på 1,1 - 4 ækvivalenter silyleringsmiddel pr. ækvivalent penicillinsulfoxid, tilsvarende, og som det vil blive beskrevet i detaljer herefter, vil visse penicillin-sulfoxid-udgangsmaterialer have forskellige steder, hvor sily lering kan forekomme. I sådanne tilfælde vil det være nødvendigt med en yderligere ækvivalent silyleringsdel for hvert sådant silyleringspunkt.

Ved fremstilling af silylester-mellemproduktOfne ifølge opfindelsen kan anvendes ethvert af de ovenfor nævnte silyleringsmidler. Imidlertid må man undgå stærkt alkaliske betingelser, da der ellers vil 6 142499 forekomme en spaltning af β-lactamringen. Derfor må man tage specielle forholdsregler i de tilfælde, hvor der anvendes en silazan som silyleringsmiddel. Da anvendelsen af en silazan resulterer i samtidig produktion af ammoniak under sily leringen, må man sikre, der sker en umiddelbar neutralisation af den således producerede ammoniak. Dette kan gøres ved at tilsætte en mindre mængde syre til reaktionsblandingen, således at man inaktiver er ammoniakken ved dens dannelse. Et lignende resultat kan opnås ved at anvende en kombination af en silazan og en halogensilan som silyleringsmiddel. Halogensilanen vil frembringe et hydrogenhalogenid som biprodukt ved silylesterdan-nelsen, og hydrogenhalogenidet vil dernæst reagere med den dannede ammoniak. Omvendt må man være forsigtig, når man anvender en halogensilan som silyleringsmiddel. Da der dannes hydrogenhalogenid under en sådan silylering, kan de derved skabte sure betingelser forårsage ringslutning. For at undgå denne mulighed foretrækkes det at anvende en blanding af silyleringsmidler indeholdende en tilstrækkelig mængde af en silizan til at neutralisere det dannede hydrogenhalogenid.

Silylester-mellemprodukteme kan til sidst let isoleres fra sily-leringsblandingen, eller denne kan direkte underkastes en syrebehandling for at opnå ringslutning af silylesteren til det ønskede slutprodukt .

Forskellige syrer kan anvendes ved ringslutningen af mellemproduktet. Eksempler på egnede syrer omfatter svovlsyre, phosphorsyre og andre mineralsyrer, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzen-sulf onsyre, naphthalensulfonsyre og andre sulfonsyrer, samt bortri-fluorid, ferrichlorid, aluminiumchlorid og andre Lewis-syrer.

Særdeles foretrukne syrer er sulfonsyrer. Eksempler på foretrukne sulfonsyrer er alkansulfonsyrer med 1-12 carbonatomer, såsom methansulf onsyre , ethansulfonsyre, hexansulfonsyrer, nonansulfonsyrer og dodecansulfonsyrer samt cycloalkansulfonsyrer med 4-7 carbonatomer, såsom cyclobutansulfonsyre, cyclopentansulfonsyre, cyclo-hexansulfonsyre og cycloheptansulfonsyre, aren- og alkansulfonsyrer med 6-12 carbonatomer, såsom benzensulfonsyre, dodecylbenzensul-fonsyre, a- og β-naphthalensulfonsyrer, p-phenylbenzensulfonsyre, såsom methandisulfonsyre og benzendisulfonsyre, benztrisulfonsyre, blandinger af sulfonsyrer samt sulfonsyrer substitueret med grup- ’ · ; . V '-‘*1 ? 142499 per, der ikke indvirker på ringslutningsreaktionen, såsom chlor, brom, nitro og cyano, eksemplificeret ved p-chlorbenzensulfonsyre, 3,5-dibrombenzensulfonsyre, 4-nitro-a-naphthalensulfonsyre og 4-cyano-benzensulfonsyre. Af økonomiske grunde foretrækkes alkansul-fonsyrer med 1-6 carbonatomer, såsom methansulfonsyre og ethansul-fonsyre og simple aren- og alkarensulfonsyrer med 6-8 carbonatomer, såsom benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

De sure forbindelser kan anvendes i forskellige mængder i forhold til silylester-mellemproduktet. Generelt er molforholdet mellem silylester-mellemprodukt og sur forbindelse 1:1 - 100:1. Fortrinsvis anvendes et molært forhold mellem silylester og syre på 5:1 -15:1. Koncentrationen af silylester-mellemproduktet i det totale opløsningsmiddelsystem kan variere meget, men fortrinsvis udgør silylester-mellemproduktet 1-20 vægtprocent af reaktionsblandingen.

Penicillinsulfoxiderne, der anvendes som udgangsmateriale ved fremstilling af de omhandlede mellemprodukter, har den almene formel I: -z °

R3 II

R 1 Γ p» M_Lcoor^ ’ (i) cr 2’ 2 hvor R er hydrogen eller har den i kravet for R anførte betyd- 3 4 ning, medens R og R har den i kravet angivne betydning.

Repræsentative silylestere ifølge opfindelsen er sådanne, hvori p R er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, iso-butyl, t-butyl, amyl, hexyl eller p-nitrophenyl.

2 2’ R kan også være trialkylsilyl* I det tilfælde, hvor R i sulf- oxidet er hydrogen, vil carboxylsyresyrefunktionen i silylester- mellemproduktet være beskyttet med silylgruppen fra det silylerings- 2* middel, der har været anvendt. I det tilfælde, hvor R i sulfoxidet er trialkylsilyl, vil denne gruppe tilbageholdes i silylestermellempro-duktet. Ved behandling af silylestermellemproduktet med syre til frembringelse af ringslutning vil silylgruppen, der beskytter carboxylsyrefunktionen, fraspaltes til frembringelse af den tilsvarende fri cephalosporansyre.

8 U2499

Penicillinsulfoxiderne med den almene formel I kan nemt fås ved kendt teknik.

Silylesterne ifølge opfindelsen kan som nævnt omsættes til des-acetoxycephalosporinderivater. Omsætningen sker ved at underkaste silylesteren en behandling med syre til fremkaldelse af en ringslutning. Særligt egnede syrer til dette formål er sulfonsyrer, men også mineralsyrer og Lewis-syrer er anvendelige. Fremstillingen af desacetoxycephalosporinderivater ud fra silylesterne ifølge opfindelsen er nærmere beskrevet i dansk patentansøgning nr. 2550/73.

Desacetoxycephalosporinderivater, der frembringes via de omhandlede mellemprodukter ud fra tilsvarende penioillinsulfoxider, er anvendelige som antibiotika i terapeutiske behandlinger af sygdomme forårsaget af forskellige gram-positive og gram-negative mikroorganismer. Endvidere kan ethvert sådant desacetoxycephalo-sporinderivat spaltes til frembringelse af 7-aminodesacetoxy-cephalosporansyre (7-ADCA), som er anvendeligt som mellemprodukt ved fremstilling af andre desacetoxycephalosporinantibiotika.

7-ADCA kan f.eks. acyleres med 2-thiophenacetylchlorid til opnåelse af 7-(2-thienyl)acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxyl-syre, som er et kendt antibiotikum.

Illustrative eksempler på silylester-mellemprodukter ifølge opfindelsen er følgende:

Trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-l-(1’-methoxycarbonyl-2’-methyl-2 ’ -propenyl) azet idin-2- sulf enat; trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-l-(11-trimethylsilyloxycarbonyl-2 ’-methyl-2 *-propenyl)azetidin-2-sulfenat; trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-l-(11-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2’-methyl-2’-propenyl)azetidin-2-sulfenat, og trimethylsilyl-3-phenoxyacetamido-4-oxo-l-(1’-methoxycarbonyl-2’-methyl-2'-propenyl)azetidin-2-sulf enat.

9 142499

Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere ved følgende eksempler.

EKSEMPEL_1 I en 50 ml 3-halset kolbe anbragtes 752 mg (2 millimol) methyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat. Til kolben sattes 10 ml benzen, 0,26 ml (2 millimol) trimethylchlorsilan og 0,21 ml (l millimol) hexamethyldisilazan. Den fremkomne blanding omrørtes og kogtes med tilbagesvaling i 16 timer ved 78-80° C. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum til frembringelse af en remanens med praktisk taget et kvantitativt udbytte af trimethylsilyl-3-phthali-mido-4-oxo-l-(11-methoxycarbonyl-2'-methyl-2f-propenyl)azetidin-2-sulfenat.

Analyse beregnet for C^Q^/^OgSSi: C 53,57 - H 5,39 - N 6,25.

Fundet: C 53,76 - H 5,55 - N 6,42.

[$Jp7 _ 164,4° (benzen) ^MAX 220 πΐμ (g, = 47.200) 291 ιημ (& = 10.500) IR 2990, 2930, 1770, 1760, 1735, 1715, 1390, 1245, 874, 845 og 705 cm"1.

MR tø) 0,05 (s,9H), 2,04 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 5,07 ( to overlappende s), 5,20 (6s, IH), 5,84 (s, AB, 2H), 7,86 (m, 4H).

MS m/e 448, 433, 359, 327, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73.

EKSEMPEL_2

Til en suspension af 376 mg methyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat i 10 ml benzen sattes 0,25 ml N,O-bis(trimethyl-silyl)acetamid. Den fremkomne blanding opvarmedes til kogning med tilbagesvaling ved 78°C i ca. 22 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og inddampedes i vakuum til frembringelse af en brun gummi, der havde et NMR-spektrum i overensstemmelse med det 10 142499 forventede trimethylsilylester-mellemprodukt, nemlig trimethylsilyl- 3-phthalimido-4-oxo-l-(1'-methoxycarbonyl-2 *-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat.

EKSEMPEL_3

Til en 50 ml 3-halset kolbe sattes 752 mg (2 millimol) methyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat i 10 ml benzen.

Til den fremkomne blanding sattes 0,26 ml (2 millimol) trimethyl-chlorsilan og 0,21 ml (1 millimol) hexamethyldisilazan. Den fremkomne blanding kogtes med tilbagesvaling natten over, hvorefter blandingen afkøledes til stuetemperatur og inddampedes i vakuum til frembringelse af en klar, meget viskøs væske. IR-analyse viste nærværelse af en β-lactamring. MS-analyse gav følgende m/e-værdier: 448, 433, 389, 327, 359, 327, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 152, 130, 120, 113, 104, 89 og 73.

NMR-analyse var overensstemmende med det forventede mellemprodukt, nemlig trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oXo-l-(l ’ -methoxycarbonyl-2f -methyl-21-propenyl)azetidin-2-sulfenat.

eksempel__u

En blanding af 752 mg (2 millimol) methyl-6-phthalimido-2,2-dime-thylpenam-l-oxid-3-carboxylat, 393 mg (3 millimol) N-trimethylsilyl-acetamid og 10 ml benzen kogtes med tilbagesvaling ved 78 °C i ca.

16 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og inddampedes i vakuum til en glasagtig remanens. NMR af remanensen stemte overens med mellemproduktet trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-1_(1»-methoxycarbonyl-21-methyl-2 *-propenyl)azetidin-2-sulfenat.

EKSEMPEL 5 I en 50 ml 3-halset kolbe anbragtes 994 mg (2 millimol) p-nitroben-Zyi_6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat, 10 ml benzen, 0,26 ml (millimol) trimethylchlorsilan og 0,21 ml (1 millimol) 1X 142499 hexamethyldisilazan. Blandingen opvarmedes til kogning med tilbagesvaling ( 78 - 80°C) under omrøring i 16 timer. En lille mængde fast stof dannedes i reaktionsblandingen og filtreredes fra. Filtratet inddampedes til tørhed i vakuum til opsamling af en lysegul gummi, hvis IR og NMR-analyser viste, at det var trimethylsilyl-3-phthali-mido-4-oxo-l-(1»-p-nitrobenzyloxycarbonyl-21-methyl-2 *-propenyl) azetidin-2-sulfenat.

NMR (CDC13) (S) 0,05 (s,9H), 2,09 (s,3H), 5,14 (s, IH), 5,33 ( to overlappende s,2H), 5,37 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,86 (s, 4H), 7,91 (q, 4H, J = 90 og 40 Hz).

IR (CHC13) 3050, 2960, 1840, 1785, 1725, 1640, 1500, 1100 og 846 cm”'*'.

EKSEMPEL 6

Til 50 ml benzen sattes 1,75 g ( 5 millimol) 6-phthalimido-2,2-dime-thylpenam-l-oxid-3-carboxylsyre, 1,3 ml (10 millimol) trimethylchlor-silan og 1,05 ml (5 millimol) hexamethyldisilazan. Blandingen kogtes med tilbagesvaling (78 - 80°C) i 4,5 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og afdampedes i vakuum til frembringelse af en remenens af trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-l-(l*-trimethylsilyloxycarbonyl-2’-methyl-21-propenyl)~azetidin-2-sulfenat i næsten kvantitativt udbytte.

Analyse beregnet for : C 52,15 - H 5,97 - N 5,53 - S 6,32 Fundet: C 51,98 - H 5,85 - N 5,58 - S 6,18 [*1d7 ” 45,5° (benzen) IR (CHC13) 3010, 2960, 1795, 1775, 1740, 1725, 1382, 1250, 1063, 844 og 707 cm-1.

NMR (CDC13) (S) 0,05 (s, 9H), 0,37 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 5,01 (s, IH), 5,12 (s, IH), 5,20 (s, IH), 5,84 (s, AB mønster, 2H) og 7,84 (m, 4H).

MS m/e 506 , 491, 416 , 401, 388 , 300 , 299 , 232 , 230 , 204, 187, 160, 147, 132, 114, 104, 73.

12 142499 EKSEMPEL_7

Til en 250 ml 3-balset kolbe sattes 50 ml benzen, 2,6 g (20 millimol) N-trimethylsilylacetamid og 1,75 g ( 5 millimol) 6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylsyre. Blandingen omrørtes i 5 minutter, hvorefter opløsningen var fuldstændig. Blandingen opvarmedes langsomt til kogning med tilbagesvaling ( ca. 80°C) og holdtes her i 5 timer. Blandingen afkøledes til stuetemperatur, hvorunder en lille mængde fast stof udkrystalliserede. Det faste stof filtreredes fra, og filtratet inddampedes til tørhed i vakuum til frembringelse af en remanens, hvis NMR-analyse bekræftede, at det var trimethylsilyl-3-phthalimido-4-oxo-l-(1*-trimethylsilyloxycarbonyl-2*-methyl-2r-pro-penyl)azetidin-2-sulfenat.

EKSEMPEL 8

Til en opløsning af 380 mg (1 millimol ) methyl-6-phenoxyacetamido- 2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat i 15 ml tør toluen holdt ved 40°C sattes 330 mg (ca. 2 millimol) N-trimethylsilylacetamid og 0,023 ml (0,2 millimol) trimethylchlorsilan. Den fremkomne blanding kogtes med tilbagesvaling ved ca. 111°C i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og inddampedes i vakuum til en brun, gummiagtig remanens. NMR-analyse viste, at remanensen indeholdt trimethylsilyi-3-phenoxyacetamido-4-oxo-l- (1' -methoxycarbonyl-2 * -methyl-2'-propenyl) azetidin-2-sulf enat.

NMR (CDC13) 0,05 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,54,(s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,47 (s, IH), 5,67 (q, J = 4·,5 og 8,0, IH), 6,17 (d, J = 4,5, IH), 7,85 (d, J = 8,0, IH).

EKSgMPEL_9

Dette og det følgende eksempel illustrerer fremstillingen af et des-acetoxycephalosporinderivat ud fra et mellemprodukt ifølge opfindelsen. En prøve af mellemproduktet fra eksempel 3 behandledes med en ækvivalent mængde methansulfonsyre i en 1:1 volumen blanding af benzen og;dimethylacetamid. Blandingen henstod ved stuetempera-

Claims (1)

13 U2A99 tur natten over. Reaktionsblandingen inddampedes dernæst til tørhed i vakuum ved 55°C. Remanensen opløstes i en lille mængde benzen og anbragtes i en 1,5 x 21 cm silicagelkolonne. Prøven elueredes fra kolonnen under anvendelse af 100 ml-portioner af benzen, 9$ ethylacetat i benzen og 10# ethylacetat i benzen og 15# ethylacetat i benzen. Fraktioner på 20 ml opsamledes. Methyl-7-phthalimido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat i et udbytte på 50# opnåedes fra fraktionerne 7, 8, 9 og 10. Analyse: NMR (CDC13) (g) 2,34 (s, 3H), 3,39 (d, J = 16 og 47, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,12 (d, J = 4,5, IH), 5,42 (d, J = 4,5, IH) og 7,82 (m, 4H). IR (CHC13) 3020, 2970, 1800, 1785, 1725, 1390, 1220, 1110 og 907 cm-*1. EKSEMPEL_10 Remanensen fra eksempel 4 opløstes i 10 ml benzen, og der tilsattes 20 mg (0,2 millimol) methansulfonsyre opløst i 2 ml af en 60:40 blanding af dimethylacetamid og benzen. Den fremkomne blanding om-rørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Tyndtlagschromatografi (TLC) af reaktionsblandingen viste nærværelse af en stor mængde (formentlig større end 70#) af methyl-7-phthalimido-3HB@thyl--3-cepheffl-4-· --carboxylat. Estere af azetidin-2-sulfensyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af desacetoxycephalosporiner, kendetegnet ved, at de er silylestere af azetidin-2- sulfensyrer og har den almene formel