JPS585917B2 - アゼチジン↓−２↓−スルフエネ−トのシリルエステルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はデスアセトキシセファロスポリンの新規な中間
体、即ち下記一般式のアゼチジン−２−スルフエネート
のシリルエステルの製法を提供るものである： 〔式中各Ｒ１は個々にＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ２
はＣ１〜Ｃ３アルキル、ニトロベンジル又は一般式： （式中各Ｒ１は前記で定義した通りである）の基であり
；Ｒ３は水素でありかつＲ４は あり；あるいはＲ３とＲ４とがそれらが結合している窒
素原子と一緒になってフタルイミドである〕Ｒ２、Ｒ３
及びＲ４についての上記の定義はペニシリン及びセファ
ロスポリン技術分野で現在十分に認識されている基だけ
を有している。

本発明の環展開法において上記周知の任意の置換分を含
有しているペニシリンスルホキシドを容易に用いること
ができる。

ペニシリン出発物質から７−アシルアミドデスアセトキ
シセファロスポリンを半合成的に製造することは、モー
リンとジャクソン（Ｍｏｒｉｎ ａｎｄＪａｃｋｓｏｎ
）の発明（米国特許第３２７５６２６号（該明細書には
ペニシリンスルホキシドエステルをデスアセトキシセフ
ァ口スポラン酸エステルに変換させる方法が記載されか
つ特許請求されている。

）が出現して以来、非常に重要であった。その後、この
モーリン−ジャクソンの方法は改良された。

ある種の第三カルボキサミド（ｔｅｒｔｉａｒｙｃａｒ
ｂｏｘａｍｉｄｅ）溶液（英国特許第１２０４９７２号
明細書に記載のもの）又はある種の第三スルホンアミド
溶媒（英国特許第１２０４３９４号明細書に記載のもの
）を用いると、ペニシリンスルホキシドエステルの熱転
位はより特定的に相当するデスアセトキシセファロスポ
リンエステルの製造に向いかつより低温の使用が可能に
なることをロビ塔Ｄ．Ｇ．クーパー（Ｒｏｂｉｎ Ｄ．
Ｇ．Ｃｏｏｐｅｒ）が見出した。

ハットフィールド（Ｈａｔｆｉｅｌｄ）は、ペニシリン
スルホキシドエステルを酸性条件下第三カルボキサミド
溶媒の存在下で加熱することによっ に置換させることはその反応をスルホン酸、及び反応混
合物中に存在している水を除去するか又は不活性化する
手段の両方の存在下で行うことによって更に改良できる
ことを見出して上記クーパーの方法を改良した（米国特
許第３５９１５８５号明細書に記載のもの）。

ペニシリンスルホキシドエステルをデスアセトキシセフ
ァロスポラン酸エステルに変換させることについて米国
特許第３２７５６２６号明細書で仮定されている機構は
Ｓ−Ｃ２結合の切断を伴うスルフエン酸の形成によるも
のである。

この機構は今では決定的に確立されており、又反応条件
下でのそのスルホキシド出発物質とスルフエン酸中間体
との間の熱平衡が確立されていることが更に報告されて
いる〔ジャーナル．オブ．ザ．アメリカン．ケミカル．
ソサエティ（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．）、９２、（１９７０）
、５０１０、５０１１頁に記載のＲ．Ｄ．Ｇ．クーパー
の報文〕。

ペニシリンスルホキシド又はそのエステル誘導体をそれ
に相当するデスアセトキシセファロスポラン酸又はエス
テル誘導体に所望のように変換させるのに有益な一方法
ははかないかつ不安定なスルフエン酸中間体を安定なか
つ単離できる中間体形態として捕集することであった。

次いでこの中間体を単離し、その後相当するデスアセト
キシセファロスポリンに変換させるか、あるいは単離し
ないで実質的に直接変換できる条件下で相当するデスア
セトキシセファロスポリンを形成できるものであった。

上記した新規なシリルエステルは単離できかつ処理しや
すい特性となるのに十分な程度の安定性を示す。

上記した一般式において、ケイ素原子にはＲ１として特
徴づけられた３個の基が結合している。

各Ｒ１は個々にＣ１〜Ｃ３アルキルとして定義される。

本発明の新規なエステル中間体中に存在しうるシリル基
の代表例はトリメチルシリル、メチルジエチルシリル、
プロピルジメチルシリル、及び類似物である。

一般的に、そのエステルをアゼチジン−２−スルフエネ
ートのシリルエステルとして命名することができる。

上記した新規なシリルエステルはペニシリンスルホキシ
ドをデスアセトキシセファロスポリンに変換する場合の
中間体である。

Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、９１、（１９６９）、１４０１〜１
４０７頁に記載のモーリン等の報文に詳細に説明されて
いるように、ペニシリンが環展開してセファロスポリン
になることはＣ２−イオウ結合の酸化分裂を伴つてＣ２
炭素二重結合を持つ不安定なスルフエン酸中間体を作る
。

この中間体はその後環閉鎖して３−セフエムセファロス
ポリンとなる。

その反応はスルフエン酸中間体に関係があるのでその反
応の平衡特性のために、スルフエン酸が環閉鎖して３一
セフエムセファロスポリンになるか又はペニシリン構造
に戻る可能性がある。

それ故に、スルフエン酸中間体を安定な誘導体形態（こ
れを次いで更に反応させて所望のセファロスポリン生成
物にすることができる）として捕集することが極めて望
ましい。

本発明の方法はペニシリンスルホキシドと共にケイ素含
有化合物を用いる従来法とは区別できる。

テトラヒドロン．レターズ（ＴｅｒｔａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ）、層、（１９７０）、１７７９〜１７８
２頁に記載のグトウスキー（Ｇｕｔｏｗｓｋｉ）の報文
には、窒温で数日間シリル化剤にさらした時のペニンリ
ンスルホキシドエステルのエピメル化が記載されている
。

ベルギー特許第７６３１０４号明細書にはペニシリンス
ルホキシドを無水媒質中でかつケイ素及びハロゲン含有
化合物並びにそのスルホキシド１モル当り少なくとも５
モルの量で存在する少なくとも１種の窒素質塩基の存在
下で１６０℃未満の温度に加熱することによりペニンリ
ンスルホキシドを反応させる方法が記載されている。

本発明の方法においては、ペニシリンスルホキシドの熱
分裂によって形成されたスルフエン酸中間体のシリル化
を達成する任意のシリル化剤を用いることができる。

そのようなシリル化剤のいかなるものも、一般式−ｓｉ
（Ｒ１）３（式中Ｒ１は前記で定義した通りである）を
持つ少なくとも一つの部分を含有しており、更にそのよ
うな部分は反応条件下でシリル化剤分子から容易に分裂
できそれでアゼチジン−２−スルフエネートシリルエス
テルを形成するのに利用できるようにシリル化剤分子中
に位置している。

同様にシリル化剤の混合物も用いうる。

好ましくは、シリル化剤の任意の混合物は、各シリル化
剤が同じシリル保護基となるようなものである。

好ましいシリル化剤としては下記一般式を持つものがあ
る： （ａ） 〔式中各Ｒ１ は個々にＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ
′″は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフエニルであり
、Ｘは （式中Ｊは水素又は−Ｓｉ（Ｒ１）３である）であるか
、又は−ＣＷ３（式中各Ｗは個々に水素、トリフルオル
メチル、又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）である〕； （ｂ） （式中Ｒ１及びＷは前記で定義した通りである）及び （ｅ） Ｚ−Ｓｉ（Ｒ１）３ 〔式中Ｒ１は前記で定義した通りであり、２はハロゲン
、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−
ＳＯ３、−〇−Ｓｉ（Ｒ１）３、Ｓ−Ｓｉ（Ｒ１）３、
又は （式中Ｒ５は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルでありかつＲ
６はＣ１〜Ｃ４アルキル又は−Ｓｉ（Ｒ１）３であるか
、あるいはＲ５とＲ６とがそれらが結合している窒素原
子と一緒になって、５又は６個の原子を持ち、前記した
窒素原子以外にその３個までが個々に窒素、イオウ又は
酸素である複素環を形成しているものである）である〕
。

Ｃ１〜Ｃ４アルキル定義からはメチルであることがより
好ましい。

最も好ましくは、Ｒ１はメチルである。

本発明の方法で用いうるシリル化剤の代表例としては次
のものがある：Ｎ・Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、Ｎ・Ｏ−ビス（トリエチルシリル）アセトア
ミド、Ｎ・Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオル
アセトアミド、Ｎ・Ｏ−ビス（トリプロピルシリル）ト
リフルオルアセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセト
アミド、Ｎ−トリブチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−エチル−
Ｎ−トリエチルシリルアセトアミド、Ｎ−トリメチルシ
リル−Ｎ・Ｎ′−ジフエニル尿素、Ｎ−ロペンオキシト
リメチルシラン、エテンオキシトリエチルシラン、メタ
ンスルホン酸トリメチルシリル、エタンスルホン酸トリ
プロピルシリル、トリメチルクロルシラン、トリエチル
クロルシラン、ヘキサメチルジシラザン、ヘキサエチル
ジシラザン、Ｎ−トリメチルシリル−ｔ−プチルアミン
、Ｎ−トリプロピルシリル−ｔ−ブチルアミン、Ｎ−ト
リメチルシリルジエチルアミン、Ｎ−トリエチルシリル
ジメチルアミン、Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール、
Ｎ−トリエチルシリルイミダゾール、ヘキサメチルジシ
ロキサン、ヘキサプロピルジシロキサン、ヘキサメチル
ジシルチアン、ヘキサエチルジシルチアン、及び類似物
。

本発明の方法に従うペニシリンスルホキシドの交換はそ
のスルホキシドを選ばれたシリル化剤と共に約７５℃〜
約１５０℃の温度に加熱することにより達成される。

そのスルホキシドの加熱を適当な不活性の実質的に無水
の溶媒の存在下で行なう。

ペニシリンスルホキシド及びシリル化剤に対して不活性
でありかつ必要な反応温度を達成するのに十分な高い沸
点を持つ任意の溶媒を用いうる。

適当な溶媒としてはベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、及び類似物がある。

適当な溶媒の混合物も用いうる。

ペニシリンスルホキシドを含有している反応混合物をシ
リル化剤の存在下上記範囲内の温度で変換を行なうのに
必要な時間加熱する。

この時間は用いる反応物に依存して非常に短いか又は幾
分長い。

一般的にいって、その混合物を約０．５〜約２４時間加
熱する。

そのスルホキシドに熱を加えるとイオウ−Ｃ２結合を分
裂させると思われる。

イオウ−Ｃ２結合が分裂するとスルフエン酸型の中間体
となり、これはシリル化剤による作用を受ける。

シリル化剤による作用は、本発明の新規な中間体類の構
造を持つ安定なシリルエステルを作ることによりその中
間体を捕集する。

各スルフエン酸部分に対して１つのシリル部分が必要で
あるので、一般にペニンリンスルホキシドに対して少な
くとも等モル割合のシリル化剤が必要である。

ある種のシリル化剤は１分子当り２個又はそれ以上のシ
リル部分を発生するような化学構造である。

それに応じて、より少ないモル量のそのようなシリル化
剤を用いることができる。

一般に、ペニシリンスルホキシドの１当量当り約１．１
〜約４当量過剰のシリル化剤を用いる。

それに応じて、又以下に詳細に説明するように、ある種
のペニンリンスルホキシド出発物質はシリル化が起りう
る幾つかの点を持つ。

そのような場合、そのような各シリル化点に対して１つ
の追加当量のシリル部分が必要である。

本発明のシリルエステル中間体を作る場合に、上記した
任意のシリル化剤を用いうる。

しかしながら、強アルカリ性条件は避けなげればならな
い。

さもないとβ−ラクタム環の分裂が起るからである。

それ故に、シリル化剤としてシラザンを用いる場合には
特別の予防手段を取らねばならない。

シラザンを用いるとシリル化中に付随的にアンモニアが
生成するので、このように生成したアンモニアを直ちに
確実に中和するように注意しなければならない。

このことは反応混合物中に少量の酸（これはアンモニア
が発生した時にアンモニアを不活性化する）を含ませる
ことによって達成される。

シリル化剤としてシラザンとハロシランとの組合せを用
いることによって同様な結果が達成される。

ハロシランはシリルエステル形成の副生物としてハロゲ
ン化水素を発生させ、次いでそのハロゲン化水素はシラ
ザンから発生したアンモニアを取除く。

逆に、シリル化剤としてハロシランを用いる場合に注意
しなければならない。

そのようなシリル化中にハロゲン化水素が形成されるの
で、それによって発生した酸性条件は環閉鎖が直ちに起
る原因となりうる。

この可能性を避けるためには、形成されるハロゲン化水
素をアンモニア形成によって中和するのに十分な量のシ
ラザンを含有しているシリル化剤の混合物を用いること
が好ましい。

そのシリルエステル中間体をシリル化反応混合物から単
離することもできるし、あるいはシリル化反応混合物を
酸処理してシリルエステルを環閉鎖することもできる。

環閉鎖部分では種々の酸を用いうる。

適当な酸の例としては硫酸、リン酸、及びその他の鉱酸
：メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、及びその他のス
ルホン酸；三弗化ホウ素、塩化第二鉄塩化アルミニウム
、及びその他のルイス酸；並びにその他の普通に認識さ
れている酸性試薬がある極めて好ましい酸はスルホン酸
である。

好ましいスルホン酸の例はＣ１〜Ｃ１２炭化水素スルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸ヘキ
サンスルホン酸、ノナンスルホン酸、ドデカンスルホン
酸、及び類似物のようなＣ１〜Ｃ１２アルカンスルホン
酸；並びにシクロプタンスルホン酸、シクロペンタンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、及びシクロヘプ
タンスルホン酸のようなＣ４〜Ｃ７シクロアルカンスル
ホン酸；ベンゼンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホ
ン酸、α−及びβ−ナフタリンスルホン酸、ビフエニル
スルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホ
ン酸、及び類似物のよりなＣ６〜Ｃ１２アリールー及び
アルカリールスルホン酸；メタンジスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、及び類似物のようなジスルホン酸；ベン
ゼントリスルホン酸；スルホン酸混合物；並びに環閉鎖
反応を妨害しない塩素、臭素、ニトロ、シアン、及び類
似物のような基で置換された上記のスルホン酸、例えば
Ｐ−クロルベンゼンスルホン酸、３・５−ジブロムベン
ゼンスルホン酸、４−ニトロ−α−ナフタリンスルホン
酸、及び４−シアンベンゼンスルホン酸である，経済的
な理由で、好ましいスルホン酸はメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸のようなＣ１〜Ｃ６アルカンスルホン酸
、及びベンゼンスルホン酸、Ｐートルエンスルホン酸の
ような簡単なＣ６〜Ｃ８アリール及びアルカリール炭化
水素スルホン酸、及び類似物である。

酸性物質をシリルエステル中間体に関して広範囲の割合
で用いうる。

一般に、シリルエステル中間体対酸性物質のモル比は１
：１〜１００：１である。

好ましくはシリルエステル中間体対酸のモル比は約５：
１〜約１５：１である。

全溶媒系中のシリルエステル中間体の濃度は広く変りう
るが、好ましくはシリルエステル中間体は反応混合物の
約１〜約２０重量％を占める。

好ましくは、本発明の方法で用いられるペニシリンスル
ホキシドは下記の一般式を持つものである： 〔式中Ｒ３は水素でありかつＲ４ は あり、あるいはＲ３とＲ４とがそれらが結合している窒
素原子と一緒になってフタルイミドであり、又Ｒ２はＣ
１〜Ｃ３アルキル、ニトロベンジル又は一般式： （式中各Ｒ１は個々にＣ１〜Ｃ４アルキル又はフエニル
である）の基である〕。

上記したように、本発明では出発物質として６−アミノ
ペニシラン酸（６−ＡＰＡ）のスルホキシド： を用いる。

上記のものを用いる時には、３点のシリル化が存在する
。

本発明の方法に従って、熱分裂中に生じる安定なシリル
中間体は下記の一般式を持つ： 従って、安定に保護されたアミン及びカルボキシ部分の
両方を持つシリルエステル中間体が６−ＡＰＡから出来
ることは本発明の方法では固有のことである。

環閉鎖されてデスアセトキシセファロスポリンができる
酸性条件下では、両方の追加のシリル保護基が分裂して
極めて望ましい７−アミノデスアセトキシセファロスポ
ラン酸（７−ＡＤＣＡ）となる。

従って本発明の方法は６一ＡＰＡスルホキシドを直接７
−ＡＤＣＡに変換させることができる。

明らかなように、この特定の変換条件下では、シリル化
剤対６−ＡＰＡスルホキシドの割合が６−ＡＰＡスルホ
キシド１分子当り最少で３個のシリル部分を与えるよう
なものであることが必須である。

前記に準じて、出発物質として６位に遊離アミン官能基
又は３位に遊離のカルボキシ官能基を持つペニシリンス
ルホキシドを用いることも可能である。

そのような場合には、シリル化剤対ペニシリンスルホキ
シドの割合はスルホキシド１分子当り最少で２個のシリ
ル部分を与えるようなものである。

スルホキシド出発物質のＲ３が水素であるときには、Ｒ
４ は水素であるか、あるいはトリメチルシリル、トリ
エチルシリル、及び類似物のようなシリル保護基であり
うる。

Ｒ３及びＲ４が各々水素である時には、作られた生成シ
リルエステル中間体は水素の１つがシリル保護基で置換
されている。

スルホキシド出発物質のＲ４がシリル保護基である時に
は、そのようなシリル保護基はシリルエステル中間体に
留まる。

環閉鎖してデスアセトキシセファロスポリン生成物とな
る際、７−アミン官能基に存在していたシリル基は分裂
して、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素であるセファロスポ
リンとなる。

本発明を以下の詳細な各実施例によって更に説明する。

実施例 Ｉ ５０ｍｌの３日フラスコに６−フタルイミド−２・２−
ジメチルペナム−１−オキサイド−３−カルボン酸メチ
ルを７５２ｍｇ（２ミリモル）入れた。

次いでそのフラスコにベンゼン１０ｍｌ、トリメチルク
ロルシラン０．２６ｍｌ（２ミリモル）、及びヘキサメ
チルジシラザン０．２１ｍｌ（１ミリモル）を加えた。

その生成した混合物を約１６時間７８〜８０℃で攪拌し
かつ還流させた。

次いでその反応混合物を真空下で蒸発処理して、ほゞ定
量収量の３−フタルイミド−４−オキソ−１−（１′−
メトキシカルボニル−２′−メチル−２′一プロペニル
）アゼチジン−２−スルフエン酸トリメチルシリルの残
渣を得た。

分析： 計算値（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ＳＳｉとして）Ｃ、５３
．５７；Ｈ、５．３９；Ｎ１６．２５実測値 Ｃ、５３．７６；Ｈ、５．５５；Ｎ、６．４２〔δ〕■
−１６４．４°（ベンゼン） ＵＶＭａｘ２２０ｍμ（ε＝４７２００）２９１ｍμ（
ε＝１０５００） ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９９０、２９３０、１７７０、１
７６０、１７３５、１７１７、１３９０、１２４５、８
７４、８４５及び７０５ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
（δ）０．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、
３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．０７（２つの重なりｓ，２
Ｈ）、 ５、２０（幅広いｓ、１Ｈ）、５．８４（幅広いｓ，２
Ｈ）、７．８６（ｍ、４Ｈ）。

ＭＳｍ／ｅ ４４８、４３３、３５９、３２７２９９、
２９３、２６２、２３９、２０４、１８７、１７２、１
６０、１１３、１０４、８９ ７３ 実施例 ■ ５０ｍｌの３日フラスコに、ベンゼン１０ｍｌ中の６−
フタルイミド−２・２−ジメチルペナム−１−オキサイ
ド−３−カルボン酸メチル７５２ｍｇ（２ミリモル）を
加えた。

得られた混合物にトリメチルクロルシラン０．２６ｍｌ
（２ミリモル）及びヘキサメチルジシラザン０．２１ｍ
ｌ（１ミリモル）を加えた。

得られた混合物を一夜還流させ、その後その混合物を室
温に冷却し、真空下で蒸発処理して澄んだ非常に粘性な
液体を得た。

ＩＲ分析によりβ−ラクタム環が存在していることがわ
かった。

ＭＳ分析では下記のｍ／ｅ値を示した：４４８、４３３
、３８９、３２７、３５９、２９９２９３、２６２、２
３９、２０４、１８７、１７２１６０、１５２、１３０
、１２０、１１３、１０４８９及び７３（但し、実施例
■とは検査した際の質量分析器の電圧が異なっていた）
。

ＮＭＲ分析は予想したトリメチルシリルエステル中間体
と一致した。

上記のトリメチルシリルエステル中間体試料を、ベンゼ
ンとジメチルアセトアミドとの１：１（容量）混合物中
で１当量のメタンスルホン酸で処理した。

その混合物を実温で一夜放置した。次いでその反応混合
物を真空下約５５℃で蒸発乾固させた。

その残渣を少量のベンゼンに溶解させ、１．５×２１ｃ
ｍのシリカゲル塔に入れた。

その試料をベンゼン、５％酢酸エチルのベンゼン溶液、
１０％酢酸エチルのベンゼン溶液、及び１５％酢酸エチ
ルのベンゼン溶液各１００ｍｌを用いてその塔から溶離
させた。

各２０ｍｌの区別を集めた。７−フタルイミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸メチルを区分７、
８、９及び１０から約５０％の収率で得た。

分析： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ）２．３４（ｓ、３Ｈ）、３
．１６および３．６２（ＡＢ、Ｊ＝１６、２Ｈ）３．８
５（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、
５．４２（ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、及び７．８２（ｍ
、４Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０２０、２９７０、１８００、１
７８５、１７２５、１３９０、１２２０、１１１０、及
び９０７ｃｍ−１。

実施例 ■ ５ｏｍｌの３口フラスコに６−フタルイミド−２・２−
ジメチルペナム−１−オキサイド−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル９９４ｍｇ（２ミリモル）、ベンゼン１
０ｍｌ、トリメチルクロルシラン０．２６ｍｌ（２ミリ
モル）、及びヘキサメチルジシラザン０．２１ｍｌ（１
ミリモル）を入れた。

その混合物を約１６時間攪拌しながら加熱還流した（７
８〜８０℃）。

少量の固体が反応混合物中に形成されたので、それを戸
別した。

その濾液を真空下で蒸発乾固させて黄色のガムを回収し
た。

そのガムはＩＲ及びＮＭＲ分析によって３−フタルイミ
ド−４−オキソ−１−（１′−ｐ−ニトロペンジルオキ
シカルボニル−２′−メチル−２′−プロペニル）アゼ
チジン−２−スルフエン酸トリメチルシリルであること
が分った。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ）： ０．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、５．１
４（ｓ、１Ｈ）、５．３３（２つの重なりｓ、２Ｈ）、
５．３７（ｓ、２Ｈ）、 ５．９７（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、４Ｈ）、７．７
１および８．１１（Ａ２Ｂ２、Ｊ＝９、４Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ３０５０、２９６０、１８４０、１７８５、１７２５、
１６４０、１５００、１１００及び８４６ｃｍ−１。

実施例 ■ ベンゼン５０ｍｌに６−フタルイミド−２・２−ジメチ
ルペナム−１−オキサイド−３−カルボン酸１．７５ｇ
（５ミリモル）、トリメチルクロルシラン１．３ｍｌ（
１０ミリモル）、及びヘキサメチルジシラザン１．０５
ｍｌ（５ミリモル）を加えた。

その混合物を約４．５時間還流した（７８〜８０℃）。

次いでその反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発処
理して、３−フタルイミド−４−オキソ−１−（１′−
｝トリメチルシリルオキシカルボニル−２′−メチル−
２′−プロペニル）アゼチジン−２−スルフエン酸トリ
メチルシリルをほぼ定量収率で得た。

分析： 計算値（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ６ＳＳｉ２として）Ｃ、５
２．１５；Ｈ、５．９７；Ｎ、５．５３；Ｓ、６．３２
； 実測値 Ｃ、５１．９８；Ｈ、５．８５；Ｎ、５．５８；Ｓ、６
．１８； 〔δ〕■−４５．５°（ベンゼン） ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ３０１０、２９６０、１７９５、１７７５、１７４０、
１７２５、１３８２、１０６３、８４４、及び７０７ｃ
ｍ−１。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ） ０．０５（ｓ、９Ｈ）、０．３７（ｓ、９Ｈ）、２．０
５（ｓ，３Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ
、ＩＨ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、５．８４（幅広いｓ
、２Ｈ）、及び７．８４（ｍ、４Ｈ）。

ＭＳｍ／ｅ ５０６、４９１、４１６、４０１、３８８、３００、２
９９、２３２、２３０、２０４、１８７、１６０、１４
７、１３２、１１４、１０４、７３ 実施例 ■ ４０℃に維持した乾燥トルエン１５ｍｌ中の６−フエノ
キシアセトアミド−２・２−ジメチルペナム−１−オキ
サイド−３−カルボン酸メチル３８０ｍｇ（１ミリモル
）の溶液にＮ−トリメチルシリルアセトアミド３３０ｍ
ｇ（約２ミリモル）及びトリメチルクロルシラン０．０
２３ｍｌ（約０．２ミリモル）を加えた。

生成した混合物を約１１１℃で約５時間還流した。

その反応混合物を次いで室温に冷却し、真空下で蒸発処
理してかつ色のガム状固体残渣を得た。

ＮＭＲ分析により、その残渣は３−フエノキシアセトア
ミド−４−オキソ−１−（１′−メトキシカルボニル−
２′−メチル−２′−プロペニル）アゼチジン−２−ス
ルフエン酸トリメチルシリルを含有していることが分っ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ） ０．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７
５（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ
、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄ、Ｊ
＝４．５及び８．０、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝４．
５、１Ｈ）、６．８−７．４（ｍ、５Ｈ）、７．８５（
ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ペニシリンスルホキシドを酸性媒質の不存在下でシ
   リル化剤と反応させることを特徴とする下記一般式のア
   ゼチジン−２−スルフエネートのシリルエステルの製法
   ： 〔式中Ｒ１は個々にＣ１〜０３アルキルであり；ＲはＣ
   １〜Ｃ３アルキル、ニトロベンジル、又は２ 一般式： （式中各Ｒ１ は前記で定義した通りである）の基であ
   り；Ｒ３は水素でありかつＲ４ は あり；あるいはＲ３とＲ４とがそれらが結合している窒
   素原子と一緒になってフタルイミドである〕。