DK142910B - 6-halogen-3-oxo-2-oxabicyklo(3,2,1)octan-8-carboxylsyreforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandiner og prostaglandinlignende forbindelser. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 4291 0 DANMARK (51) int. ci.3 c 07 d 311/00 §(21) Ansøgning nr. 2651/74 (22) Indleveret den 15. maj 1 974 (24) Løbedag 1 5. maj 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 23· feb. 1981

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) P"0"1«1 b«0aret fra de"

15- maj 1975, 25045/73, GB

(71) IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, Thames House North, Millbank, Xondon SW1P 4QG, GB.

(72) opfinder: Richard Philip Peel, The Department of Chemistry, University of Manchester, Lancashire, GB: James Kenneth Sutherland, The Depart= ment of Chemistry, University of Manchester, Xancashire, GB.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. Hude.

(54) 6-halogen-3-oxo-2-oxabicyklo(3,2,1 )octan-8-carboxylByreforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandiner og prostaglandinlignende forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-halogen- 3-oxo-2-oxabicyklo[3,2,1]octan-8-carboxylsyreforbindelser, der skal anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandiner og prostaglandinligende forbindelser, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har formlen 2 142910

Πν^ C00H

'ϊδ.

hvori R^ er et brom-, chlor- eller jodatom.

De væsentligste fordele ved at benytte de omhandlede forbindelser med formlen I til fremstilling af prostaglandiner og prostag= landinlignende forbindelser sammenlignet med anvendelsen af de ud-5 gangsnaterialer, der kendes fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.

1775/72, består i, at udgangsmaterialet til fremstilling af forbindelserne med formlen I, dvs. norbornadien med formlen III, er et let tilgængeligt i handelen gående produkt, hvorimod udgangsmaterialet for fremstilling af de fra nævnte danske pa-10 tentans øgning kendte mellemprodukter er vanskeligere at frem skaffe og normalt skal syntetiseres specielt til formålet via en totrinsproces. Hertil kommer, at man ved at anvende de her omhandlede mellemprodukter med formlen I undgår anvendelsen af "α-halogen-acrylonitril" som reaktant ved omdannelsen af 15 α-acetoxyfulven til 7-acetoxymethylen-5-chlorbicyklo[2,2,l] hept-2-en-5-carbonitril som nævnt i beskrivelsen til nævnte patentansøgning, hvorved det bemærkes, at a-halogenacryloni-triler er farlige stoffer med kraftige tårefremkaldende og hudætsende egenskaber, som gør stofferne anvendelige som kamp-20 stoffer. Endelig kræves der færre reaktionstrin til at nå frem til de her omhandlede mellemprodukter med formlen I end til at nå frem til de mellemprodukter, der kendes fra dansk patentansøgning nr. 1775/72.

De omhandlede mellemprodukter med formlen I kan fremstilles 25 ved oxidation, f.eks. med pereddikesyre, af en keton med formlen: 142910 3

Η . COOH

'1£ Ο hvori R^ er et brom-, chlor- eller jodatom.

Den som udgangsmateriale ved ovennævnte fremgangsmåde benyttede keton II kan fremstilles ved omsætning af norbornadien III med formaldehyd i myresyre (Prins reaktionen) til opnå- 5 else af forbindelse IV sammen med en mindre mængde af den ffe tilsvarende 5-syn - (formyloxymethyl)-forbindelse, som kan fraskilles ved destillation af reaktionsproduktet. 5-anti-(for-myloxymethyl)-forbindelsen IV oxideres, f.eks. med Jones' reagens (chromsyre i acetone) til opnåelse af 3-oxotricyklo[2,2, 2 fi 10 1,0 ' ]heptan-5-anti-carboxylsyre, V (COOH anti). Forbindel sen V omsættes derefter med et hydrobromerende, hydrochlore-rende eller hydrojoderende middel, f.eks. hydrogenbromid/eddi-kesyre eller koncentreret saltsyre, til opnåelse af udgangsmaterialet II, hvori Rx er brom, chlor eller jod.

a HCO.OCH- HOOC . H

d, A A

O.CHO

III IV v

En forbindelse ifølge opfindelsen og med formlen I, hvori R1 er et brom-, chlor- eller jodatom,skal benyttes til fremstilling af kendte prostanglandinmellemprodukter, f.eks. neden-

Anti referer til en substituent på den modsatte side af 3-oxy-genfunktionens brohoved, og syn refererer til en substituent på 20 samme side af brohovedet som 3-oxygensubstituenten.

4 1429 10 stående forbindelse med formlen VII som følger:

Omsætning af forbindelsen I med hydroxylamin i nærværelse af en tertiær base, f.eks. collidin, eller med hydrogenbro- mid i eddikesyre efterfulgt af natriumhydroxid resulterer i ^ en lacton VI (R2 = R2 = hydrogen). Lactonen VI (R2 = R2 = hydrogen) behandles med phenacylbromid til opnåelse af lac-2 3 tonen VI (R = hydrogen, R = phenacyl), der omsættes med 2 4-phenylbenzoylchlorid til opnåelse af lactonen VI (R = 4-phenylbenzoyl, R = phenacyl). Phenacyl gruppen fraspaltes derpå selektivt, f.eks. med zink og eddikesyre, til opnåelse 2 3 af en lacton VI (R = 4-phenylbenzoyl, R = hydrogen), som reduceres, f.eks. med diboran, til alkoholen VII, hvis 4p-hydroxymethylform er et kendt prostaglandinmellemprodukt.

1 ° \Λ οΛ - ^ - *>· a. et

2 ? r CH?OH

RO -

„t PB.O

VI VII

(PB = 4-phenylbenzoyl) 15 Den tilsvarende forbindelse VII, hvori 4-hydroxymethylsub-stituenten befinder sig i α-konfiguration, kan omdannes til prostaglandiner og prostaglandinlignende forbindser tilhørende 12-epi-rækken på nøjagtig samme måde, som det er kendt at omdanne 43-forbindelserne VII til prostaglandiner og pro-20 staglandinlignende forbindelser tilhørende 12-naturlig-rækken.

2 3

Alternativt kan lactonen VI (R = 4-phenylbenzoyl, R = hy- 2 3 drogen) opnås direkte ud fra lactonen VI (R = R = hydrogen) ved omsætning deraf med 4-phenylbenzoylchlorid.

U2910 5

Alternativt kan lactonerne I let omdannes til prostaglandiner eller prostaglandinlignende forbindelser tilhørende den naturlige række (gående ud fra lactonen I, hvori er brom, chlor eller jod, og carboxygruppen er anti) ved hjælp 5 af konventionelle omdannelser, der er velkendte for den træ nede organiske kemiker. Eksempelsvis kan omdannelsen af en sådan lacton (R^ = brom eller chlor) I til en prostaglandin eller prostaglandinlignende forbindelse opnås ved hjælp af følgende trin: 10 1. Omlejring til en lacton VI under basiske betingelser.

2. Omdannelse af carboxygruppen til en formylgruppe, enten direkte ved hjælp af selektiv reduktion eller ved hjælp af reduktion til den tilsvarende hydroxymethylforbindel-se, f.eks. med diboran, og oxidation af hydroxymethyl 15 til formyl, f.eks. med chromsyre.

3. Omsætning af formylgruppen med et phosphonatreagens (CH^O)2PO.CH2.COR1 2 3 4, hvori er C-16 og opefter i en kendt prostaglandin eller prostaglandinlignende forbindelse, i nærværelse af en stærk base til opnåelse af en 20 enon.

Reduktion af enonen til den tilsvarende enol til opnåel- trans 5 se af "bund"-sidekæden -CH=CH.CHOH.R i en kendt prosta= glandin eller prostaglandinlignende forbindelse.

2

Hydrolyse af lactonringen til en diolsyre.

3 25 6. Beskyttelse af diolsyrens hydroxygrupper.

4

Reduktion af carboxygruppen til en formylgruppe.

U2910 6 8. Omsætning af formylgruppen med (4-carboxybutyl)-triphe= nylphosphoniumbromid og en stærk base til opnåelse af 6-carboxy-l-cis-hexenyl-"top"-sidekæden i en prostaglan= din eller en prostaglandinlignende forbindelse.

5 9. Fjernelse af de hydroxy-beskyttende grupper.

Det vil selvsagt forstås, at trinene kan udføres i forskellig orden, forudsat at trin 3 skal følge efter trin 2, trin 4 skal følge efter trin 3, trin 6 skal følge efter trin 5, trin 8 skal følge efter trin 7, og trin 9 skal være det sid-10 ste. Det vil også fremgå for den trænede organiske kemiker, såfremt trinenes orden ændres, at det kan være nødvendigt at beskytte visse reaktive substituenter i udgangsmaterialet over for en bestemt reaktion, og derefter at fjerne beskyttelsesgruppen efter reaktionens afslutning.

15 Det vil forstås, at opfindelsen angår såvel den enatiomere med formlen I, der mellemprodukt for optisk aktive prosta-glandiner tilhørende den naturlige række samt for analoge optisk aktive prostaglandinlignende forbindelser, som den ra-cemiske form, der omfatter ovennævnte enantiomere med formlen 20 I sammen med dens spejlbillede, hvilken racemiske form er mellemprodukt for racemiske prostaglandiner og prostaglandinlignende forbindelser, idet det er et spørgsmål om almindelig generel viden, hvorledes racematet skal spaltes.

Opfindelsen illustreres mærmere ved hjælp af de følgende ek-25 sempler.

Eksempel 1

En 40% opløsning af pereddikesyre (60 ml) blev sat til en opløsning af 5-exo-brom-2-oxobicyklo[2,2,1]heptan-7-anti-carb-oxylsyre (22,03 g) i iseddikesyre (220 ml), og blandingen 30 blev omrørt indtil tyndtlagskromatografi (på silica, frem kaldt med benzen:ether:eddikesyre, 4:2:1) viste fravær 142910 7 af udgangsmaterialet (12 timer). En opløsning af natrium= metabisulfit blev derpå tilsat til fjernelse af overskuddet af pereddikesyre, og blandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret 6 gange med ethylacetat. De forenede ekstrak-5 ter blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet under formindsket tryk. Resten blev findelt med ether og kølet i et køleskab til opnåelse af 6-exo-brom-3-oxo-2-oxabicyklo[3,2,1]octan-8-anti-carboxylsyre.

En prøve, der krystalliserede fra en blanding af acetone og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), havde smeltepunktet 178-182°C (dekomponering).

5-exo-brom-2-oxotricyklo[2,2,1]heptan-7-anti-carboxylsyren, der blev benyttet som udgangsmateriale, kan fremstilles som følger: 15 En suspension af paraformaldehyd (60 g) i 98-100% myresyre (900 ml) blev omrørt kraftigt og kølet, medens norbornadi= en (60 g) blev tilsat dråbevis. Efter afslutning af tilsætningen blev kølingen afbrudt, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 12 til 15 timer. Myresyren blev afdampet 20 under reduceret tryk, og resten blev fortyndet med ether og filtreret gennem "Celite"®til fjernelse af paraformalde= hyd. Filtratet blev i rækkefølge vasket med vand, to gange med natriumbicarbonatopløsning og atter med vand samt tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af en gylden-25 gul væske, som blev destilleret, idet fraktionen med kogepunkt 92-102°C /0,05 mm Hg tryk er diformylforbindelsen 2 g 3-formyloxy-5-anti-(formyloxymethyl)tricyklo[2,2,1,o ' ]-heptan.

En opløsning af 3-formyloxy-5-anti-(formyloxymethyl)-tri= 30 cyklo[2,2,l,02'6]heptan (10,28 g) i acetone (100 ml) blev omrørt og iskølet, medens Jones' reagens blev tilsat dråbevis under 25°C, indtil tyndtlagskromatografi viste fravær af udgangsdiformylforbindelsen, ca. 4 timer. En opløsning af natriummetabisulfit blev tilsat til fjernelse af over-35 skuddet af oxidationsmiddel, acetonen blev afdampet under 8 142910 reduceret tryk, og resten blev ekstraheret 4 gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af et fast stof, der blev krystalliseret fra en blanding af acetone og pe- 5 troleumsether (kogepunkt 60-80°C) til opnåelse af keto- 2 6 syren, 3-oxotricyklo[2,2,1,0 ' ]heptan-5-anti-carboxyl-syre med smeltepunkt 146-147,5°C.

2 S

3-oxotricyklo[2,2,1,07]heptan-5-anti-carboxylsyre (6,86 g) blev opløst i iseddikesyre ved hjælp af opvarmning, og 10 til opløsningen sattes 45% hydrogenhromid i eddikesyre (20 ml) i en portion. Reaktionsblandingen blev holdt ved 35-40°C, indtil tyndtlagskromatografi på systemet beskrevet ovenfor viste fravær af udgangsketosyren - ca. 2 timer. Reaktionsblandingen blev udhældt i isvand og ekstraheret 15 4 gange med ethylacetat. De forenede ekstrakter blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet, idet de sidste spor blev fjernet ved hjælp af co-destillation med toluen, til opnåelse af 5-exo-brom-2-oxobicyklo-[2,2,1]-heptan-7-anti-carboxylsyre. Dette materiale er egnet til 20 anvendelse som udgangsmateriale ved ovennævnte fremgangsmåde, men kan om ønsket krystalliseres fra en blanding af acetone og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) til opnåelse af et materiale med smeltepunkt 183,5-185,5°C.

6-exo-brom-3 -oxo-2-oxabicyklo [3,2,1] octan-8-anti-carboxyl-25 syren kan anvendes til fremstilling af et kendt prosta= glandinmellemprodukt, som følger: 6-exo-brom-3-oxo-2-oxabicyklo[3,2,1]octan-8-anti-carboxyl-syre (6,1 g) og hydroxylaminhydrochlorid (6,82 g) blev opløst i 2,4,6-collidin (200 ml), og opløsningen blev 30 omrørt ved stuetemperatur i 1/2 time og ved 120°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev kølet, syrnet til pH 1 med 50% saltsyre og kontinuerligt ekstraheret med ether i 48 9 142910 timer. Ekstrakten blev inddampet til tørhed og findelt med en blanding af acetone og chloroform til opnåelse af et råt, fast stof, som blev filtreret fra og krystalliseret fra acetone/let jordolie til opnåelse af 2,3,3aØ,6aØ-te= 5 trahydro-5a-hydroxy-2-oxocyklopenteno[b]-furan-40-carbo= xylsyre med smeltepunkt 150-152°C.

2,3,3aØ,6aØ-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyklopenteno[b]-furan (739 mg}, blev opløst i vand (10 ml) indeholdende 2 dråber phenolphthaleinindikator, 5% natriumhydroxid-10 opløsning blev tilsat, indtil en permanent lyserød farvning var opnået, hvorefter nogle få milligram af cyklo= pentenofuranderivatet blev tilsat yderligere til fjernelse af farven.

En opløsning af frisk rekrystalliseret p-bromphenacyl= bromid (1,22 g) i methanol blev tilsat sammen med en til-15 strækkelig mængde methanol til opnåelse af en opløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 1/4 time. Reaktionsblandingen blev kølet, og det faste materiale, som udkrystalliserede, blev rekrystalliseret fra en blanding af methanol og chloroform til opnåelse af 4-bromphen= 20 acyl-2,3,3aØ,6aØ-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyklopenteno- [b]furan-40-carboxylat med smeltepunkt 158-160°C. Yderligere rekrystallisation fra acetone/petroleumsether fik smeltepunktet til at stige til 159-160,5°C.

Dette produkt (344 mg) samt 4-phenylbenzoylchlorid (365 mg) 25 i pyridin (6 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 2 1/2 time og udhældt i vand, og blandingen blev ekstraheret 3 gange med chloroform. Ekstrakterne blev forenet, vasket med saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og resten blev krystalliseret, først 3q fra fra chloroform/let jordolie og derpå fra acetone/let jordolie, til opnåelse af 4-bromphenacyl-2,3,3aØ,6aØ-tetrahy-dro-2-oxo-5a-(4-phenylb enzoyloxy)cyklopenteno[b]furan-40-carboxylat med smeltepunkt 161-163°C.

10 142910

Dette produkt (104 mg) blev opløst i iseddikesyre (10 ml), zinkstøv (0,96 g) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 1/4 time. Blandingen blev fortyndet med ether og filtreret, og filtratet blev inddampet til 5 tørhed under reduceret tryk. Resten blev delt mellem na= triumbicarbonatopløsning og ether, og etheren blev bortkastet. Den vandige opløsning blev vasket to gange med ether, syrnet til pH 1 med fortyndet svovlsyre og ekstraheret med 4 gange med methylenchlorid. De forenede -LO ekstrakter blev tørret, og opløsningsmidlet blev af dampet til opnåelse af et krystallinsk, fast stof. Krystallisation fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether (kogepunkt 6Q-80°C) resulterede i syren 2,3,3a(3,6a3~tetra= hydro-2-oxo-5a-(4-phenylbenzoyloxy)cyklopenteno[b]furan-15 4p-carboxylsyre med smeltepunkt 174,5-175,5°C.

En opløsning af denne forbindelse (366 mg) i tetrahydrofu= ran (5 ml) blev kølet til 0°C, medens diboran, som var dannet ved tilsætning af en opløsning af natriumborhydrid (50 mg) i diglyme til en omrørt opløsning af bortrifluorid= 20 etherat i diglyme, bobles gennem i en nitrogenstrøm. Te= trahydrofuranopløsningen blev holdt ved 0°C i 3/4 time, hvorefter vand blev tilsat, og opløsningen blev ekstraheret 6 gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket i rækkefølge med natriumbicarbonatopløsning og 25 vand samt tørret. Opløsningsmidlerne blev afdampet under reduceret tryk til opnåelse af en rest, som efterhånden størknede, hvorved der opnåedes den kendte 2,3,3a(3,6a|3-tetrahydro-4p-hydroxymethyl-2-oxo-5a-(4-phenylbenzoyloxy)cyklopenteno-30 [b]furan med smeltepunkt 150-152°C, der efter krystallisa tion fra ethylacetat og blanding med en autentisk prøve førte til et blandet smeltepunkt på 149,5-151,5°C.

Som alternativ kan 2,3,3a$, 6af3-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyklopenteno[b]furan-40-carboxylsyre, som er et af 35 mellemprodukterne ved ovenstående reaktionssekvens, fremstilles som følger: 142910 11

En opløsning af 6-exo-brom-3-oxo-2-oxabicyklo[3,2,1]octan- 8-anti-cazboxylsyre (4,58 g), fremstillet son ovenfor anført , iseddike (15 ml) samt 45% hydrogeribromid i eddikesyre (35 ml) blev opvarmet til 75-80°C i 2 timer. Opløsningen blev kølet og udhældt i 5 vand, og blandingen blev ekstraheret 5 gange med ethyl= acetat. De forenede ekstrahter blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk til opnåelse af cyklopentanderivatet 3a-acetoxy-5p-brom-23-carboxycyklopent-la-yleddikesyre som en olie.

10 3a-acetoxy-5£-brom-20-carboxycyklopent-la-yleddikesyre (råt, fra 4,58 g 6-exo-bram-3-oxo-2-oxabicyklo[3,2,1]- octan-8-anti-carboxylsyre) blev opløst i vand, og 8% na= triumhydroxidopløsning blev tilsat under køling til opnåelse af pH-værdien 14. Efter 20 minutter ved stuetempera-15 tur blev opløsningen syrnet til pH 1 med fortyndet saltsyre, og der blev kontinuerligt ekstraheret med ether i 48 timer. Etherekstrakten blev inddampet til tørhed, og resten blev findelt med ether til opnåelse af cyklopente= nofuranderivatet 2,3,3a3,6a$-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxo-2Q cyklopenteno[b]furan-43-carboxylsyre (enkelt plet ved tyndtlagskromatografi). En prøve blev krystalliseret fra en blanding af acetone og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) til opnåelse af et materiale med smeltepunkt 150-152°C.

25 Som et yderligere alternativ kan 2,3,3af3,6a&-tetrahydro- 2-oxo-5a-(4-phenylbenzoyloxy)cyklopenteno[b]furan-4(3-car= boxylsyre, der er et af mellemprodukterne i ovenstående reaktionssekvens, fremstilles ved hjælp af direkte esteri-ficering af den tilsvarende 5a-hydroxyforbindelse, som 30 følger: 2,3,3aØ,6a3-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyklopenteno[b]-furan-43-carboxylsyre (37 mg) blev opløst i sulfolan (1 ml) i en nitrogenatmosfære, n-butyllithium (0,28 ml af en 1,43 m opløsning i pentan) blev tilsat ved stuetemperatur

Claims (2)

142910 12 efterfulgt 15 minutter senere af en opløsning af 4-phenyl= benzoylchlorid (56 mg) i sulfolan (0,5 ml). Blandingen blev holdt ved stuetemperatur i 1 time, syrnet med 1 N saltsyre og fortyndet med ethylacetat (10 ml). Den orga-^ niske fase blev fraskilt, vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Resten blev renset ved hjælp af præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel, fremkaldt med 3% eddikesyre i ethylacetat, Rp = 0,5. Rp-værdien og det kernemagnetiske resonansspek-10 trum var i alle henseender identiske med det ovenfor beskrevne produkt. Eksempel 2 Den i første afsnit i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget 15 under anvendelse af 5-exo-chlor-2-oxobicyklo[2,2,l]heptan- 7-anti-carboxylsyre i stedet for 5-exo-brom-udgangsmateria-let, hvorved der opnås 6-exo-chlor-3-oxo-2-oxabicyklo-[3,2,1]octan-8-anti-carboxylsyre med smeltepunkt 178,5-182°C efter krystallisation fra acetone/let jordolie.

20 Ved anvendelse af 2-oxobicyklo[2,2,1]-heptan-7-anti-car= boxylsyre i stedet for 5-exo-brom-udgangsmaterialet opnås på lignende måde 3-oxo-2-oxabicyklo[2,2,l]-octan-8-anti-carboxylsyre med smeltepunkt 130-133°C efter krystallisation fra acetone/let jordolie og sublimation under redu-25 ceret tryk. Patentkrav. 6-halogen-3-oxo-2-oxabicyklo[3,2,1]octan-8-carboxylsyreforbin-delser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandiner og prostaglandinlignende forbindelser, k e n -30 detegnet ved, at de har formlen