JPS609035B2 - ビシクロオクタン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロスタグランジンおよびプロスタグランジ
ン類縁化合物の製造に有用である新規中間体の製造法に
関する。 本発明によれば、式： 〔式中、ＲＩはヒドロキシ基であり、かつＲ２は、臭素
、塩素または沃素原子である〕のラクトンが得られる。 さらに本発明によれば、式１のラクトンを製造するため
、式：〔式中Ｒ２は、臭素、塩素または沃素原子である
〕のケトンを例えば過酢酸で酸化することにより成る方
法が得られる。 前述の方法で出発物質として使用されるケトンロは、ノ
ルボルナジエンｍとホルムアルデヒドとを蟻酸中で反応
（プリンス反応）させることにより製造されることがで
き、この場合Ｗがわずかな量の相応する５ーシン＊−（
ホルミルオキシメチル）化合物と一緒に得られ、これら
は反応生成物を蒸溜することにより分離させることがで
きる。 ５−アンチ−（ホルミルオキシメチル）化合物Ｗは、例
えばジョンズ試薬（アセトン中のクロム酸）で酸化され
、３−オキソトリシクロ〔２、２「１、０２・６〕へブ
タン−５ーアンチーカルボン酸であるＶ（ＣＯＯ日アン
チ）を生じる。 相応するシンーカルボン酸Ｖは公知の化合物である。そ
の後に化合物Ｖが、臭化水素化剤、塩化水素化剤または
沃化水素化剤、例えば臭化水素／酢酸または濃塩化水素
酸と反応せしめられ、所望の出発物質０（ＲＩ＝ヒドロ
キシ、Ｒ２＝臭素、塩素または沃素）が得られるか、も
しくは過塩素酸と炭素康子数１〜６のアルカン酸、例え
ば酢酸との混合物と反応せしめられ、所望の出発物質０
（ＲＩ＝ヒドロキシ、Ｒ２＝アルカノィルオキシ）が得
られる。＊曲ァンチ（ａＭ）は３−酸素官能基に対して
橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）の反対側にある置換分を
示し、シン（ｓ肌）は３一酸素置換分と同じ橋頭側にあ
る置換分を示す。 本発明の化合物１〔式中、ＲＩが臭素、塩素または沃素
原子であり、かつＲ２がヒドロキシ基である〕が公知の
プロスタグランジン中間体の製造に以下のように使用さ
れれることができる：１（Ｒ２＝ヒドロキシ）と、第３
級塩基、例えばコリジンの存在におけるヒドロキシルア
ミンとの、もしくは酢酸中臭化水素に引続く水酸化ナト
リウムとの反応がラクトンの（Ｒ３＝Ｒ４＝水素）を生
じる。 このラクトンＷ（Ｒ３＝Ｒ４＝水素）をフェナシルブロ
ミドで処理しラクトンの（Ｒ３＝水素、Ｒ４＝フェナシ
ル）を得、これを４−フェニルベンゾィルクロソドと反
応させラクトンの（Ｒ３＝４ーフエニルベンゾイル、Ｒ
４＝フエナシル）を得る。その後にフヱナシル基を、例
えば亜沿および酢酸で選択的に除去しラクトンの（Ｒ３
＝４ーフェニルベンゾール、Ｒ４＝水素）を得、これが
例えばジポランでアルコール肌に還元され、その４８ー
ヒドロキシメチル形が公知のフ。。スタグランジン中間
体である。（ＰＢ＝４−フヱニルベンゾイル） ４ーヒドロキシメチル置換基がＱ配置にある相応する化
合物肌は、４８化合物肌を１２−天然系のプロスタグラ
ンジンおよびプロスタグランジン類縁化合物へ変換する
のに公知であるのと全く同じ方法で１２ーェピ系のプロ
スタグランジンおよびプロスタグランジン類縁化合物へ
変換することができる。 選択的に、ラクトンの（Ｒ３＝４ーフェニルベンゾィル
、Ｒ４＝水素）を、ラクトンの（Ｒ３＝Ｒ４＝水素）か
らこれを４ーフェニルベンゾィルクロリドと反応させる
ことにより直接に得ることができる。 選択的に、ラクトン１（ＲＩ＝ヒドロキシ）は、（ラク
トン１（式中、Ｒ２が臭素、塩素または沃素であり、か
つカルボキシ基がアンチである）から出発し）天然系の
、（ラクトン１（式中、Ｒ２がアルカノィルオキシであ
り、かつカルボキシ基がアンチである）から出発し）９
ーェピ系の、もしくは（ラクトソ１（式中、Ｒ２がアル
カノイルオキシであり、かつカルボキシ基がシンである
）から出発し）８・１１ービスーェピ系と同じである９
・１２ービスーェピ系のプロスタグランジンまたはプロ
スタグランジン類縁化合物へ、当業者に周知である常用
の変換法により直接に変換することができる。 例えば、このようなラクトン１（Ｒ２＝臭素または塩素
）のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類謙
劇ヒ合物への変換は以下の工程により実施されることが
できる：１ ラクトンのへ塩基性条件下に転位させる。
２ カルボキシル基を、直接に選択的に還元するか、ま
たは例えばジボランを使用し相応するヒドロキシメチル
化合物に還元し、かつヒドロキシメチルをホルミルへ例
えばクロム酸を使用し酸化することにより、カルボキシ
ル基をホルミル基に変換する。 ３ ホルミル基に、ホスホネート試薬 （Ｃは０）２Ｐ○・Ｃ比・ＣＯＲ５〔式中Ｒ５は、公知
のプロスタグランジンまたはブロスタグランジン類縁化
合物のＣ−１６末端基（ｏｎｗａｒ船）である〕を強塩
基の存在において反応させてェノンを得る。 ４ ヱノンを相応するェノールに還元し、公知のプロス
タグランジンまたはプロスタグランジン類縁化合物の“
基底”（ｂｏ比ｏｍ）側鎖一ＣＨｔ＝ＣＨ・ＣＨＯＨ・
Ｒ５を得る。 ５ ラクトン環をジオール酸に加水分解する。 ６ ジオール酸のヒドロキシ基を保護する。 ７ カルボキシ基をホルミル基へ還元する。 ８ ホルミル基に（４ーカルボキシブチル）ートリフェ
ニルホスホニゥムブロミドおよび強塩基を反応させて、
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁化合
物の“頭頂”（Ｐｐ）側鎖６ーカルボキシー１ーシスー
ヘキセニルを得る。 ９ ヒドロキシ保護基を除去する。 勿論これら工程は異なる順序で行なうこともできること
は明らかであるが、工程３は工程２のあとでなければな
らず、工程４は工程３のあとでなければならず、工程６
は工程５のあとでなければならず、工程７は工程５のあ
とでなければならず、工程８は工程７のあとでなければ
ならすかつ工程９は最後でなければならない。 また当業者には、もし工程の順序を変更する場合、特定
の反応に対し出発物質中の特定の反応性置換基を保護し
、引続き反応完結後に保護基を除去することが必要であ
ることも明白である。本発明は、天然系の光学活性プロ
スタグランジンおよび同様な光学活性プロスタグランジ
ン類縁化合物の中間体である式１に示した光学的対掌体
、およびラセミ型のプロスタグランジンおよびプロスタ
グランジン類縁化合物の中間体であるラセミ体（式１の
光学的対掌体およびその鏡像体を包含する）の両者に関
するのであることは明白であり、ラセミ体を分割する方
法は一般常識に属する。 以下に、本発明を実施例につき詳説するが、但し本発明
はこれら実施例により限定されない。 例１過酢酸の４０％溶液（６０の

【）を、氷酢酸（２２
０叫）中の５−ェキソープロム−２−オキソビシクロ〔
２．２・１〕へブタン−７−アンチーカルボン酸（２２
．０３夕）の溶液に添加し「 この混合物を薄層クロマ
トグラフィー（シリカ上、ベンゼン：エーテル：酢酸「
４：２：１で展開）が出発物質の不在を示すまで（１
湖寺間）縄拝した。 次いでメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を加えて過剰の過酢
酸を分解し、この混合液を水で稀釈しかつ酢酸エチルで
６回抽出した。合した抽出物を水で洗絶し、乾燥し、溶
剤を減圧下に蒸発させた。この残澄をエーテルとともに
鰹砕しかつ冷凍装置中で冷却して６ーエキソープロム−
３−オキソ−２ーオキサビシクロ〔３１２・１〕オクタ
ン−８−アンチーカルボン酸を得た。アセトンと石油エ
ーテル（沸点６０〜８０ｏＣ）との混合物から晶出させ
た試料は融点１７８〜１８〆○（分解）を有していた。
出発物質として使用した５−ヱキソーブロム−２−オキ
ソトリシクロ〔２１２０１〕へブタン−５−アンチーカ
ルボン酸は以下のようにして得ることができる：９８〜
１００％蟻酸（９００の上）中のパラホルムアルデヒド
（６０夕）の懸濁液を激しく雛拝し、冷却すると共に、
ノルボルナジェン（６０夕）を滴加した。 添加完了後、冷却装置を取除き、混合物を室温で１２〜
１虫時間縄拝した。蟻酸を減圧下に蒸発させ、残湾をエ
ーテルで稀釈し、そしてパラホルムアルデヒドを除去す
るためにセラィト（Ｃｅｌｉｔｅ、商標名）を通して猿
遇した。この櫨液を順次に水、重炭酸ナトリウム溶液で
２回、再び水で洗液し、乾燥した。溶剤を蒸発させ、得
られる黄金色の液体を蒸溜した。沸点９２〜１０２℃／
圧０．０５脚Ｈｇの溜分がジホルミル化合物、即ち３−
ホルミルオキシ−５−アンチ−（ホルミルオキシメチル
）−トリシクロ〔２・２・１００２．６〕へブタンであ
る。３−ホルミルオキシ−５−アンチ−（ホルミルオキ
シメチル）−トリシクロ〔２１２１１Ｑ０２．６〕へブ
タン（１０．２８夕）をアセトン（１００地）で溶かし
た溶液を燭拝しかつ氷冷すると共に、ジョンズ試薬を２
５ｏｏ以下で、薄層クロマトグラフィーが出発ジホルミ
ル化合物の不在を示すまで、ほぼ４時間滴加した。 篤性亜硫酸ナトリウム溶液を添加して過剰の酸化剤を分
解し、アセトンを減圧下に蒸発させ、残燈を酢酸エチル
で４回抽出した。抽出液を合して乾燥し、溶剤を蒸発さ
せ、得られる固体をアセトンと石油エーテル（沸点６０
〜８０℃）との混合物から晶出させて、ケトン酸、即ち
３ーオキソトリシクロ〔２１２・１１０２．６〕へブタ
ン−５−アンチーカルボン酸〔融点１４６〜１４７．５
ｑｏ）を得た。３ーオキソトリシクロ〔２・２・１・０
２．６〕へブタン−５ーアンチーカルボン酸（６．８６
夕）を氷酢酸中に加熱により溶解し、かっこの溶液に酢
酸中の４５％臭化水素（２０の‘）を１回で添加した。 この反応混合物を、前述せる系に対する薄層クロマトグ
ラフィーが出発ケトン酸の不在を示すまで「 ほぼ２時
間３５〜４００Ｃに保持した。この反応混合物を氷／水
中へ注入し、酢酸エチルで４回抽出した。合した抽出物
を水で洗修し、乾燥し、そして溶剤を蒸発させ、最後の
痕跡をトルェンとの共孫蒸溜により除去して５−ェキソ
ーブロム−２−オキソビシクロ〔２０２・１〕へブタン
−７−アンチーカルボン酸を得た。この物質は前述の方
法における出発物質として使用するのに適しているが〜
必要に応じアセトンと石油エーテル（沸点６０〜８００
０）との混合物から晶出させて融点１８３．５〜１８５
．５００の物質を得ることもできる。６ーエキソーブロ
ム−３ーオキソ−２−オキサビシクロ〔３０２１１〕オ
クタンーアンチ−力ルボン酸は「公知のプロスタグラン
ジン中間体の製造に以下のように使用することができる
：６−エキソーブロム−３−オキソ−２−オキサビシク
ロ〔３１２１１〕オクタン−８−アンチ−カルボン酸（
６．１夕）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．８２
夕）を２０４・６−コリジン（２００の‘）中に溶解し
、この溶液を室温で１／２時間および１２０００で２時
間燈梓した。 この反応混合物を冷却し、５０％塩酸でｐＨＩの酸性に
し、引続きェーナルで４曲時間抽出した。この抽出物を
蒸発乾溜し、ァセトンとクロロホルムの混合物とともに
磨砕し、得られる粗製固体を炉別し、アセトン／揮発油
から晶出させて２・３・粉８・舷８−テトラヒドロー５
Ｑーヒドロキシー２−オキソシクロベンテノ〔ｂ〕フラ
ン−４８−カルボン酸（融点】５０〜１５か０）を得た
。２１３・＄８・筑８ーテトラヒドロー５Ｑーヒドロキ
シー２一オキソシクロベンテノ〔ｂ〕フラン（７３９ｍ
ｏ）を、フェノールフタレイン指示薬２滴を含有する水
（１０の【）中に溶解し、５％水酸化ナトリウム溶液を
持続する淡紅色の着色が得られるまで添加し、次いでシ
クロベンテノフラン誘導体数のｏを色が消えるまで添加
した。 新たに再結晶せるｐ−プロムフエナシルプロミド（１．
泌夕）のメタノ−ル溶液をき、溶液を得るのに十分な付
加的メタノールと一緒に添加し、この混合物を還流下に
１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、晶出せる固
体物質をメタノールとクロロホルムとの混合物から再結
晶して４−ブロムフェナシル２・３・粉３・飴３ーテト
ラヒドロー５Ｑーヒドロキシー２ーオキソシクロベンテ
／〔ｂ〕フラン−４８ーカルボキシレート（融点１歌〜
１６００Ｃ）を得た。さらにアセトン／石油エーテルか
ら再結晶すると融点は１５９〜１６０ｑＣに上昇した。
ピリジン（６の【）中の前記生成物（３４４の９）、４
ーフェニルベンゾイルクロリド（３６５双９）を室温で
２．虫時間縄拝し、水中に注ぎ入れ、この混合物をクロ
ロホルムで３回抽出した。抽出物を合し、塩水で洗淡し
、乾燥した。溶剤を減圧下に蒸発させ、残澄をまずクロ
ロホルム／揮発油から、次いでアセトン／揮発油から晶
出させて４−フェニルベンゾエートエステル、即ち４−
フロムフエナシル２・３・＄８・飴８ーテトラヒドロー
２ーオキソー５Ｑ−（４ーフエニルベンゾイルオキシ）
シクｏベンテノ〔ｂ〕フラン−４３ーカルボキシレート
（融点１６１〜１６子○）を得た。この生成物（１０４
のｏ）を氷酢酸（１０泌）に溶解し、亜鉛末（０．９６
夕）を添加し、この混合物を室温で・享時間糟拝した。 この混合物をヱーテルで稀釈し、炉過し、炉液を減圧下
に蒸発乾洞した。残澄を重炭酸ナトリウムとエーテルと
の間で分配させ、エーテルを廃棄した。この水溶液をエ
ーテルで２回洗練し、稀硫酸でｐＨＩの酸性にし、そし
て二塩化メチレンで４回抽出した。合した抽出物を乾燥
し、溶剤を蒸発させて結晶性固体を得た。酢酸エチルと
石油エーテル（沸点６０〜８ぴＣ）との混合物から晶出
させて酸、即ち２・３・３８・鷲８ーテトラヒドロ−２
−オキソ−５Ｑ−（４ーフエニルベンゾイルオキシ）シ
クロベンテノ〔ｂ〕フラン−４３ーカルボン酸（融点１
７４．５〜１７５．５℃）を得た。この生成物（３６６
の９）をテトラヒド。フラン（５の【）に溶かした溶液
を０℃に冷却すると共に、ジボラン（水素化棚素５０の
９）のジグラィム〔ｄｉｇｌのｍｅ〕溶液を三弗化棚素
ェーテレートのジグラィム蝿梓溶液に添加して発生させ
た）を窒素気流で該溶液を通して泡入した。このテトラ
ヒドロフラン溶液を。℃で詫間保持し、次し・秋を添加
しそして溶液を酢酸エチルで６回抽出した。抽出物を合
し、順次に重炭酸ナトリウム溶液および水で洗練し、乾
燥した。溶剤を減圧下に蒸発させ、得られる残澄は最終
的に固化して２・３・＄８・舷８ーテトラヒドロー４８
−ヒドロキシメチル−２ーオキソー５Ｑ−（４ーフエニ
ルベンゾイル）シクロベンテノ〔ｂ〕フランが得られ、
このものは酢酸エチルからの結晶化後融点１５０〜１５
２℃、標準試料との混合融点１４９．５〜１５１．５ｏ
ｏを示す。選択的に、前述せる反応列における中間体の
１つである、２・３・＄３・舷８−テトラヒドロー５Ｑ
ーヒドロキシー２一オキソシクロベンテノ〔ｂ〕フラン
−４３−カルボン酸は以下のように製造することができ
る：６−エキソーブロム−３ーオキソー２−オキサビシ
クロ〔３・２・１〕オクタン一８ーアンチーカルボン酸
（４．斑夕）を氷酢酸（１５叫）および酢酸（３５の‘
）中の４５％臭化水素に溶かした溶液を７５〜８０ｑｏ
で２時間加熱した。 この溶液を冷却し、水中に注ぎ入れ、そしてこの混合液
を酢酸エチルで５回抽出した。合した抽出物を水で洗浄
し、乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させてシクロベンタン
誘導体、即ち３Ｑーアセトキシ−５８ーブロムー２８ー
カルボキシシクロベント−ＩＱーイル酢酸を油状物とし
て得た。３Ｑーアセトキシー５３−プロムー２３ーカル
ボキシシクロベント−ＩＱ−ィル酢酸（６ーェキソーフ
ロムー３ーオキソ−２ーオキサビシクロ〔３・２・１〕
オクタン一８−アンチーカルボン酸４．班夕からの未精
製物）を水中に溶解し、８％水酸化ナトリウム溶液を冷
却しながら加えてｐＨ１４にした。 室温で２０分後に、この溶液を稀塩酸でｐＨＩの酸性に
し、引続きエーテルで４鉛毒間抽出した。このエーテル
抽出物を蒸発乾潤し、残簿をエーテルとともに磨砕して
シクロベンテノフラン謎導体、即ち２・３・３８・舷８
ーテトラヒドロー５Ｑ−ヒドロキシー２ーオキソーシク
ロベンテノ〔ｂ〕フラン−４８−カルボン酸（薄層クロ
マトグラフィーでシングル・スポット）を得た。試料を
アセトンと石油エーテル（沸点６０〜８０ｏｏ）との混
合物から晶出させて融点１５０〜１５〆○の物質を得た
。さらに選択的に、前述せる反応列における中間体の１
つである、２・３！＄８・既Ｂーテトラヒドロ−２ーオ
キソ−５Ｑ−（４ーフエニルベンゾイルオキシ）シクロ
ベンテノ〔ｂ〕フラン一４３−カルボン酸は、相応する
５Ｑ−ヒドロキシ化合物を直接ェステル化することによ
り以下のように製造することができる：２・３・＄８・
飴８−テトラヒドロー５ｏーヒドロキシー２一オキソシ
クロベンテノ〔ｂ〕フラン−４８−カルボン酸（３７の
９）を窒素雰囲気中でスルフオラン（１のｉ）中に熔解
した。 ｎ−ブチルリチウム（ベンタン中の１．４３モル溶液０
．２８の【）を室温で添加し、次いで１５分後に、スル
フオラン（０．５の【）中の４ーフエニルベンゾイルク
ロリド（５６のｏ）の溶液を添加した。この混合物を室
温で１時間保持し、ＩＮ−塩酸で酸性にしかつ酢酸エチ
ル（１０の‘）で稀釈した。有機相を分離し、水で洗総
し、乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発させた。残澄をシリカ
ゲル上の分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、酢
酸エチル中３％酢酸で展開した（ＲＦ＝０．５）。ＲＦ
および核磁気共鳴スペクトルは、すでに前述せる生成物
とすべての点で同じであった。例２ 例１に記載せる方法を、５ーェキソーブロム出発物質の
代りに５−ェキソークロルー２ーオキソビシクロ〔２・
２・１〕へブタン一７−アンチ−カルボン酸を使用して
繰返して６ーヱキソークロル−３ーオキソー２−オキサ
ビシクロ〔３・２・１〕オクタン−８−アンチーカルボ
ン酸（融点１７８．５〜１８？０、アセトン／揮発油か
ら晶出させた後）を得た。 同様の方法で、５ーェキソーブロム出発物質の代りに２
ーオキソビシクロ〔２・２・１〕へブタン−７−アンチ
ーカルボン酸を使用して３ーオキソ−２−オキサビシク
ロ〔２・２・１〕オクタン−８−アンチーカルボン酸（
融点１３０〜１３３３０、アセトソ／額発油からの晶出
および減圧下の昇華後）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はヒドロキシ基であり、かつＲ＾２は臭
   素、塩素または沃素原子である〕のラクトンを製造する
   に当り、式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２は臭素、塩素または沃素原子である〕のケ
   トンを酸化することを特徴とするビシクロオクタン誘導
   体の製造法。