DK142950B - Cephalexinkompleks til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalexin samt fremgangsmaade til fremstilling af et saadant kompleks - Google Patents
Cephalexinkompleks til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalexin samt fremgangsmaade til fremstilling af et saadant kompleks Download PDFInfo
- Publication number
- DK142950B DK142950B DK26772AA DK26772A DK142950B DK 142950 B DK142950 B DK 142950B DK 26772A A DK26772A A DK 26772AA DK 26772 A DK26772 A DK 26772A DK 142950 B DK142950 B DK 142950B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cephalexin
- complex
- mixture
- dmf
- acid
- Prior art date
Links
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 title claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 title claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- -1 cephalexin ester Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 68
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical group S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZNYWPRCVDMOJG-UHFFFAOYSA-N N-(1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2C([NH2+]CC[NH3+])=CC=CC2=C1 MZNYWPRCVDMOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CS[C@@H]2CC(=O)N12 MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- UNQHGXLQKSZYQU-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylamino)acetic acid Chemical class OC(=O)CNC1=CC=CS1 UNQHGXLQKSZYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHMBYLTCISYNY-UHFFFAOYSA-N Ammonium sulfamate Chemical compound [NH4+].NS([O-])(=O)=O GEHMBYLTCISYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000982822 Ficus obtusifolia Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆG 6 ELSESSK RIFT 1/+2950 DANMARK (3D im.ci.3c 07 d 501/22 C 07 D 501/12 §(21) Ansøgning nr. 2^7/72 (22) Indleveret den 19* j^TL. 1972 (24) Løbedag 19. jan. 1572 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 2. ®8T. 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
20. jan. 1971> 108218, US
(71) ELI LILLY AND COMPANY, 307 East McCarty Street, Indianapolis, In= diana, US.
<72) Opfinder: William Lee Garbrecht, 4114 Ponderoea Boulevard, Indiana^ polis, Indiana, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Cephalexinkompleks til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalexin samt fremgangsmåde til fremstilling af et sådant kom= pleks.
Den foreliggende opfindelse angår et cephalexinkompleks til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalexin, hvilket kompleks er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af dette kompleks, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 3’s kendetegnende del anførte.
Cephalexinkomplekset ifølge opfindelsen er særligt anvendeligt som mellemprodukt i processer til fremstilling af cephalexin ved de-esterificering af cephalexinestere, specielt ved fjernelse af p-nitroben2yl- eller 2,2,2-trichlorethylester-grupper fra cephalexin- 142950 2 kernen. Ved en sådan metode fremstiller man en cephalexinester, hvori estergruppen kan fjernes med syre.
Til fremstilling af visse cephalosporansyrederivater har man udviklet procesveje til acylering af 7-aminogruppen i en cephalosporin-kemeester med en acyleret form af den ønskede syre. Når acylerings-trinnet er tilendebragt, må enhver beskyttende gruppe og estergruppen fjernes fra cephalosporinderivatet for at opnå det ønskede cep-halosporinantibiotikum. Ofte udføres acyleringen og deesterifice-ringen i et enkelt opløsningsmiddelsystem. Af bekvemmelighedsgrunde og for at få et forbedret udbytte foretrækkes det i nogle tilfælde at anvende p-nitrobenzyl som estergruppe på cephalosporinkemen i denne proces. I en sådan proces fremstilles for eksempel en p-ni-trobenzyl-ester af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre (7-ADCA) eller et p-toluensul fonat salt deraf, og dette anvendes som kemefor-bindelse til fremstilling af cephalexin, hvilket antibiotikum er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3 507 861.
En metode, der på nuværende tidspunkt anvendes til fremstilling af cephalexin, består i at acylere p-nitrobenzylesteren af 7-amino-desacetoxycephalosporansyre (7-ADCA-ester) i acetonitril med et C1-CZf-alkyl-phenylglycinanhydrid, hvori aminonitrogenet er beskyttet med enaminen fra methylacetoacetat. Man fjerner nu estergruppen fra carboxylsyregruppen ved at behandle acetonitrilblandingen af cephalexinesteren med et reducerende middel, f.eks. metallisk zinkstøv og syre. Dette syrereduktionstrin, der også fjerner enaminen, efterfølges af en basebehandling for at øge pH i blandingen til ca. 4,5 - 5jO, ved hvilken pH-værdi man får en udfældning af den rå cephalexin som en zwitterion.
Selv om denne syrereduktion er meget effektiv til spaltning af p-nitrobenzylestergruppen, produceres der samtidig visse urenheder, der er svære at fjerne fra cephalexin-zwitterionen. Bl andt sådanne urenheder mener man, at der er små mængder af 7-ADCA, phenylglycin U2950 3 og, når man anvender p-nitrobenzylester, en urenhed, hvis struktur man endnu ikke kender med sikkerhed. Uanset den kemiske struktur indeholder den sidstnævnte urenhed diazoterbart nitrogen som målt ved Bratton-Marshall-metoden beskrevet nedenfor. Fagmanden ville foretrække at eliminere eller i det mindste at reducere mængden af diazoterbart nitrogen til et ubetydeligt niveau i cephelex-inproduktet.
Nogle af forbindelserne, der anvendes som reaktanter, samt de omhandlede komplekser er nævnt som derivater af cephalosporansyre, der har følgende struktur:
S
7 \2
HqC-CH CH~ 0
2I I I 2 I
C-N C-CH-OCCH, 0/8 5\/3 4
COOH
Således har 7-aminocephalosporansyre (7-ACA) strukturen 5 H n-C-CH^ "^CH, n
2 i i i 2 S
t-N C-CH2OCCH3
COOH
7-ACA er et vigtigt mellemprodukt opnået ud fra cephalosporin C
0 H00C—CH—(CH0),-1—NH—CH — CH CH0 0
h II I 2 II
^2 c-N C-CH20CCH3 0^ ^c ^
COOH
142950 4 ved spaltning af 7-acyl-sidekæden på kendt måde. Andre af de i denne beskrivelse omtalte forbindelser benævnes som derivater af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre (7-ADCA) /s\ H9N— CH—CH CH2 2 [ i i C_H °_ch3
O C
COOH
7-aminodesacetoxycephalosporansyre kan også kaldes 7-amino-3-methyl-Z^-cephem-4-carboxylsyre. På lignende måde kan cephalexin kaldes 7- [D- a-amino-α-phenylacetamidq] -3-methyl- Z^-cephem-4-carboxylsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af det omhandlede cephalexinkompleks er ejendommelig ved, at man (a) blander en cep-halexinester eller et salt deraf indeholdende en fri primær amino-gruppe eller en aminoblokerende gruppe med Ν,Ν-dimethylf ormamid (DMF) eller N, N-dimethylacetamid (DMAC), (b) behandler blandingen med et reduktionsmiddel i en syre (pH under 5) og (c) blander basisk forbindelse med den fremkomne blanding fra trin (b), indtil der udfælder et kompleks af den aminogruppeholdige cephalexin og DMF eller DMAC. Dette kompleks (d) opløses i et medium af Ν,Ν-dimethylf ormamid, og (e) blandingen fra trin (d) blandes med en basisk forbindelse for at øge pH, indtil komplekset af cephalexin og Ν,Ν-dimethylformamid eller N,N-dimethylacetamid udfælder. Denne oprensning kan gentages en eller flere gange, indtil indholdet af u-reagerede reaktanter, såsom cephalexinforbindelse, eller biprodukter, såsom urenheder indeholdende diazoterbart nitrogen, er reduceret til et acceptabelt lavt niveau. Den fri cephalexin-zwitterion kan dernæst regenereres fra det oprensede cephalexinkompleks ved at opløse i vand eller vandigt acetonitril og tilsætte en base til indstilling af pH til det isoelektriske pH af cephalexin-zwitteri-onen i blandingen, hvorved denne udfælder. Cephalexihkomplekseme kan om ønsket omdannes til hydrerede, krystallinske produkter, i-det man opløser dem i surt vand, opvarmer opløsningen til 40-70° C
142950 5 ·*&· og dernæst blander opløsningen med et basisk middel, indtil hydratet af cephalexin-zwitterionen udfælder.
Den i krav 3 omhandlede fremgangsmåde kan anvendes som en del af den totale proces til fremstilling af cephalexin.
Ved fremgangsmåden går man frem som følger: (1) 7-ADCA-esteren, f.eks. p-nitrobenzyl- eller 2,2,2-trichlor-ethylesteren, acyleres i acetonitril med et blandet anhy- drid af phenylglycin, en substitueret phenylglycin, 2-thienyl-glycin eller lignende, hvori ami.nonitrogenet i glycindelen er beskyttet med en enamin af methylacetoacetat eller en anden beskyttende gruppe, såsom tert.-butoxycarbonyl.
(2) Produktet fra trin (1) behandles med en egnet syre til udfældning af saltet af cephalexinesteren. En aromatisk carbonhydridsul-fonsyre med 6-12 carbonatomer, såsom p-toluensulfonsyre, foretrækkes til dette formål. Ved en sådan syrebehandling fjernes methyl-acetoacetatenaminen fra aminonitrogenet.
(3) Cephalexinesteren eller saltet deraf fra trin (2) separeres fra acetonitrilmediet, f.eks. ved filtrering, centrifugering eller på anden kendt måde.
(4) Den N-enamin-blokerede cephalexinester eller saltet deraf opløses i Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) eller Ν,Ν-dimethylacetamid (DMAC).
(5) Opløsningen fra trin (4) behandles med et reduktionsmiddel, f.eks. metallisk zink, der af bekvemmelighedsgrunde er findelt. Alternativt kan reduktionsmidlet være hydrogen under kendte hydrogeneringsbetingelser i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom palladium eller rhodium på en carbon- eller bariumsulfatbærer eller en palladium- eller rhodiumforbindelse suspenderet i det medium, der skal hydrogeneres. Enhver ikke-oxiderende syre kan anvendes til tilvejebringelse af syremediet, men saltsyre foretrækkes. En sådan behandling fjerner også visse aminonitrogenbeskyt-tende grupper, hvis disse ikke er fjernet på et tidligere trin i 142950 6 processen. Reaktionen fuldendes i det væsentlige på kort tid, men i praksis omrøres blandingen eller henstår i nogle få timer for at fuldstændiggøre reaktionen og for at tillade enhver remanens og u-reageret zink at bundfælde. Reaktionsblandingen kan dernæst separeres fra remanensen ved filtrering, dekantering, centrifugering eller på lignende måde.
(6) Reaktionsblandingen fra trin (5) behandles dernæst med en tilstrækkelig mængde base til at øge pH til et niveau, ved hvilket cephalexin udfælder som et kompleks med DMF eller DMAC. Når man anvender DMF som eneste opløsningsmiddel, udfælder cephalexin-bis-(DMF)-komplekset ved en pH-værdi på 6,9. Med DMF-blandinger kan komplekset udfælde ved en pH-værdi fra ca. 6,5 til 7,5· Enhver almindelig base kan anvendes til behandling af reaktionsblandingen. Valget afhænger normalt af omkostningerne, tilgængeligheden og farligheden af stoffet. Det foretrækkes at anvende ammoniak, ammoniumhydroxid eller en N,N,N-tris(C-^ -C^-alkyl)amin, såsom triethylamin. Imidlertid kan man også anvende de mere økonomiske alkalimetalhydroxider, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Komplekserne af cephalexin med DMF eller DMAC er hidtil ukendte, krystallinske forbindelser, der har alle en kemisk forbindelses karakteristika. De giver et røntgenbillede, der er karakteristisk for en krystallinsk forbindelse. For eksempel viser cephalexin-bis-(DMF) et indhold på 70 - 72 % cephalexin og 28 - 30 % DMF ved ultraviolet spektralanalyse og er stabil ved stuetemperatur. Det kan tørres ved 50 - 50° C til konstant vægt.
De omhandlede cephalexinkomplekser med DMF eller DMAC kan yderligere renses ved opløsning i en sur blanding af et udvalgt N,N-dial-kylacylamid og op til 40 volumenprocent af et polært opløsningsmiddel. Med det foretrukne opløsningsmiddel DMF består en foretrukken blanding af 90 % IMF og ca. 10 % vand. Andre polære opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter alkanoler med 1-3 carbonatomer, såsom methanol, ethanol eller isopropanol, og andre forbindelser, såsom acetone, acetonitril, nitromethan eller methylethylketon. Alternativt kan cephalexin-DMF-komplekset renses ved at opløse det i 7 142950 den polære væske med syre, og den fremkomne opløsning kan dernæst behandles med IMF eller DMAC. Generelt tilsættes en ikke-oxiderende syre, såsom saltsyre, for at forøge opløsningshastigheden. Der tilsættes en egnet base, såsom ammoniumhydroxid eller triethylamin, for at øge pH til det niveau, hvor cephalexin-solvat-komplekset udfælder effektivt. Med cephalexin-bis(DMF) foretrækkes en pH-værdi på 6,5 - 7,5. Denne oprensningsmetode kan gentages en eller flere gange, indtil cephalexinkomplekset viser et ønsket lavt indhold af diazoterbart nitrogen og andre uønskede urenheder. Fortrinsvis gentages denne procedure, indtil mængden af diazoterbart nitrogen er mindre end 0,1 %. Cephalexinkomplekseme ifølge den foreliggende opfindelse og fremgangsmåden til fremstilling heraf kan som nævnt anvendes til fremstilling af cephalexin, et kendt antibiotikum. Til dette formål opløses cephalexin-bis(DMF eller DMAC) i vand, og der tilsættes syre for at mindske pH til 1-2. Blandingen opvarmes til 40 - 70° C, fortrinsvis 50 - 60° C, til dannelse af monohydratet, og dernæst tilsættes en base, såsom ajmnoniumhydroxid eller triethylamin, for at øge pH til det punkt, hvor monohydratet af cephalexin- zwi tt erionen udfælder. Normalt sker dette ved pH 4,5 - 5,0, men det afhænger af det anvendte opløsningsmiddelsystem. Hvis man ønsker at opnå ikke-opløst cephalexin, kan komplekset opløses i og udvindes fra en vandig acetonitrilblanding. Cephalexin-zwitterionen fjernes fra reaktionsblandingen på konventionel måde, vaskes med acetonitril, tørres og fremstilles dernæst i en farmaceutisk blanding til anvendelse i den antibiotiske terapi til bekæmpelse af forskellige infektionssygdomme.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer forbedringer ved processen til fremstilling af cephalexin, og disse forbedringer muliggør, at man kan adskille og uafhængigt optimere acyleringstrinnet og trinnet, hvori estergruppen fjernes. Den foreliggende fremgangsmåde frembringer et cephalexinprodukt, der udmærker sig derved, at det er fri for zink, phenylglycin og 7-ADCA i de tidligere mellemproduktstadier. At man er fri for urenheder er fordelagtigt, da udbyttet og pålideligheden af den endelige vandige krystallisering af cephalexinhydrat er forbedret. Tilmed tilvejebringer procesforbed-ringeme en mere fuldstændig udvinding af cephalexin, idet udbyttet fra DMF er af størrelsesordenen 95 - 98 % pr. genudfældning.
8 1A2950 Følgende eksempler illustrerer nærmere den foreliggende opfindelse:
Eksempgll
Spaltning af p-nitrobenzylester
En blanding af 26,0 g p-toluensulfonatsalt af cephalexinesteren p-nitrobenzyl-3-methyl-7- (D-a-amino-a-phenylacetamido) - A^-ce-phem-4-carboxylat, 200 ml DMF og 20,0 ml koncentreret saltsyre om-rørtes og holdtes på 5° C med ekstern afkøling, medens der portionsvis tilsattes 10,4 g pulverformig zink i løbet af en halv time. Blandingen omrørtes dernæst i 1 time uden yderligere køling og blev holdt ved stuetemperatur i adskillige timer. Efter filtrering blev ceptyalexin-råstoffet i filtratet udfældet ved gradvis justering af pH i blandingen til 6,5 med triethylamin. Det farveløse krystallinske produkt, $$ bis-(dimethylformamid)-kompleks af cephalexin, indsamledes, vaslpsdes med DMF og dernæst med ethyl-acétat og tørredes. Produktet vejede 16,5 g og udviste følgende analyser:
Cephalexin (base) indhold, UV (264 mja) ..............72,2 %
Diazoterbart nitrogen (optisk densitetsmetode) ...... ca. 2000 ppm
Zink ................................................ 30 ppm
Phenylglycin........................................ 0,01 % 7-ADCA.............................................. 0,13 %
Rensning af cephalexin-bis (DMF)-kompleks i DMF
16,0 g cephalexin-2(DMF)-kompleks fremstillet som ovenfor opløstes i 160 ml af en blanding af 95% DMF og 5% vand ved at indstille pH til ca. 2 med koncentreret saltsyre. Den lysegule opløsning filtreredes, og filtratet behandledes med triethylamin til en pH-værdi på 6,5 for at udfælde cephalexin-bis(DMF)komplekset.Dette produkt opsamledes, vaskedes med DMF og ethylacetat og tørredes. Det farveløse,krystallinske produkt havde et smeltepunkt på 183 -186° C, og vejede 15,7 g og havde et karakteristisk røntgendiffraktionsmønster og udviste endvidere følgende analyser: 9 U2950
Cephalexin (base), UV (264 mpa) .............. 72,0 %
Diazoterbart arainonitronen ......................... ca. 150 ppm
Zink................... Ikke detekterbar
Phenylglycin .............................. ikke detekterbar 7-ADCA ........................................ Ikke detekterbar
Endnu en DMF-opløsning med syre efterfulgt af udfældning af cepha-lexinkomplexet med triethylamin formindskede indholdet af diazoterbart nitrogen i produktet til mindre end 50 ppm.
^seggel^g I en 285 liter reaktionsbeholder anbragtes 108 liter N,N-dimethyl-formamid (Drø), og der afkøledes til -rio0 C. Dernæst tilsattes halvdelen af en portion på 7,7 liter saltsyre p,a.t og ip kg p-toluensulfonatsalt af p-nitrobenzylesteren af cephalexin. Dernæst tilsattes anden halvdel af portionen på 7,7 liter saltsyre.
Til denne blanding sattes 4,08 kg zinkstav i løbet af 40 minutter, medens blandingen afkøledes til under 12° C, Dernæst tilsattes i løbet af 30 minutter 10,8 liter saltsyre, og blandingen omrørtes natten over ved +20° C. Blandingen filtrerede, og oa. 800 gram remanens og afsat zinkstøv øpsamledes på en filterhjælp (Hyflo pad) i en BQchner-tragt. Det opsamlede materiale var for størstedelens vedkommende en gul remanens og mindre end 20 g zinkstøv.
Det filtrerede materiale på BUehner-tragten vaskedes med 4 liter DMF. Filtratet, der indeholdt produktet, behandledes med triethylamin til en pH-værdi på 6,9 til udfældning af cephalexin-bis(N,N dimethylformamid). Det udfældede produkt filtreredes på en Btichner-tragt og vaskedes med tre gange 15 liter DMF efterfulgt af to gange 14 liter ethylacetat. Det vaskede produkt tørredes ved 32° C. Der opnåedes 5,05 af cephalexinkomplekget, Den teoretiske vægt for det rene cephalexin baseret på vægten af udgangsmateriale var 4,695 kg. Udbyttet var 77,5$· Sn UV-analyse ved 264 nyu viste, at cephalexinindholdet var 72$. Indholdet af diazoterbart nitrogen var ca. 2.000 ppm. 7-ApCA-indholdet var 0,07 vægtprocent. Produktet havde en grå farve.
10 142950
Eksemgel_3
Fremgangsmåden i eksempel 2 blev gentaget med 14,6 kg p-toluen-sulfonatsalt af p-nitrobenzylesteren af cephalexin, idet dog blandingen afkøledes til -r5° C, og zinkstøvet dryssedes i reaktions-blandingen i løbet af 35 minutter. Temperaturen blev holdt under 12° C. Der anvendtes 5,34 kg zink. Efter tilsætning af 14,13 liter saltsyre opvarmedes til 22° C, og blandingen omrørtes natten over. Den næste dag filtreredes blandingen. Remanensen opsamledes og vaskedes med DMF (4 liter). pH i filtratet indstilledes til 5,2, og der tilsattes 2 g af cephalexinkomplekset som podet krystal. Blandingen omrørtes i 30 minutter. Når de udfældede cephalexin-krystaller var af god, filtrerbar størrelse, indstilledes pH i opslæmningen til 6,0, og blandingen omrørtes i 15 minutter. pH indstilledes til 6,9, og blandingen omrørtes i 15 minutter og filtreredes dernæst. Filtreringstidal var 45 minutter. Den vedhængende væske udludedes med tre gange 15 liter DMF og 2 gange 15 liter ethylacetat. Det krystallinske cephalexinprodukt tørredes og vejede 7,568 kg. Produktet havde en hvid farve. Cepha-lexinindholdet var 71,7% (UV-analyse). Den teoretiske vægt af cephalexin i dette kompleks var 6,3 kg. Det aktuelle udbytte var 86,1%. Indholdet af diazoterbart nitrogen var ca. 1.000 ppm, og 7-ADCA-indholdet var 0,14%.
Et andet forsøg udført på i det væsentlige den samme måde resulterede i et udbytte på 7,87 kg (80,6 %) af .det hvide, krystallinske cephalexinprodukt, hvilket indeholdt 70 % cephalexin, ca. 2.000 ppm diazoterbart nitrogen og 0,09 % 7-ADCA.
Endnu et forsøg gav 7,38 kg (85 % udbytte) af det krystallinske cephalexin-bis-(DMF)-produkt, hvilket indeholdt 71,4 % cephalexin, ca. 1.500 ppm diazoterbart nitrogen og 0,09 % 7-ADCA.
11 142950
Eksemgel_4
En blanding af det rå cephalexinkompleks fra fire forsøg som beskrevet ovenfor, i alt 19,4 kg, opløstes i en blanding af 247 liter DMF og 28 liter destilleret vand. pH indstilledes til 2,0 med saltsyre. pH indstilledes til 6,9 med ammoniumhydroxid, og blandingen filtreredes på 2 BUchner-tragte og vaskedes med to portioner (18 liter pr. portion) 100% DMF. Efter prøveudtagning (0,901 kg) opløstes det tiloversblevne af det filtrerede, semi-rensede cephalexinkompleks i en blanding af 247 liter DMF og 28 liter vand ved hjælp af saltsyre. pH indstilledes dernæst til 6,9 med ammoniumhydroxid. Blandingen filtreredes til opsamling af produktet, cephalexin-bis(DMF)-komplekset, på en Btichner-tragt. Produktet vaskedes to gange med 15 liter DMF og to gange med ethyl-acetat ( 15 liter og 12 liter). Det oprensede cephalexinkompleks tørredes dernæst. Den totale vægt var 24,0 kg plus 115 gram for prøverne. Cephalexinindholdet var 70,0% målt ved UV-analyse.
Indholdet af diazoterbart nitrogen var 300 ppm, og det aktuelle udbytte var 90%.
Eksemgel_5
Til en 285 liter reaktor med en omrører sattes 92 liter destilleret vand, 6 kg saltsyre p.a. og 23 kg cephalexin-bis-(DMF)-kompleks.
Denne blanding vaskedes med 11,5 liter ionbyttet vand og dernæst 0,640 kg natriumethylendiamintetraacetat i 5,5 liter destilleret vand, og der tilsattes 1,67 kg aktivt kul og omrørtes i en time. Opløsningen filtreredes dernæst gennem et glasfilter på et rammefilter og vaskedes med 15,3 liter destilleret vand. Filtratet og vaskevandet overførtes til et 285 liter destillationsapparat og opvarmedes til 55° C. pH indstilledes til 4,5 med triethylamin. Overskud af triethylamin opsamledes rundt om omrøreren.
Den overskydende triethylamin neutraliseredes med 3,0 liter saltsyre. Den maksimale pH-værdi var 5,6 i mindre end 5 minutter. Blandingen filtreredes på en Btlchner-tragt, vaskedes med 5 liter vand og to gange 15 liter ionbyttet vand. Filtratet (180 liter) afkøledes og overførtes til en 285 liter destillationsbeholder.
12 142950
Der tilsattes 90 liter acetonitril for at udfælde restindholdet. Begge produkter tørredes i luft ved 32° C til en konstant vægt.
Der opnåedes 12,5 kg cephalexinmonohydrat (93% cephalexin) målt ved ultraviolet analyse (264 nyu). Indholdet af diazoterbart nitrogen var mindre end 50 ppm» og indholdet af DMF var 0,0602%. Vandindholdet blev bestemt ved hjælp af Karl Fischers analytiske metode og blev bestemt til 6,25%.
Den analytiske procedure til bestemmelse af diazoterbart amin i cephalexinprodukter er angivet nedenfor:
Diazoterbart amin i cephalexinhydrat
Kemisk betegnelse: 7-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-3-methyl-3- c ephem-4-c arboxylsyre.
Alment navn: Cephalexin.
Analysemetode: Kolorimetrisk.
Anvendelse: Bestemmelse af diazoterbar amin.
I. Apparatur:
Beckman Model DU spektrofotometer eller andet egnet spek-trofotometer.
II. Reagenser:
1. Saltsyre, 0,5 N
2. Natriumnitrat, 0,1% i fL,0 3. Ammonium-sulfamat, 0,5% i H20
4. N-(l-naphthyl)-ethylen-diamin-dihydrochlorid, 0,1% i H^O
III. Procedure:
Afvej nøjagtigt ca. 100 mg cephalexin i en 50 ml Erlenmeyer-kolbe. Tilsæt 3,0 ml vand efterfulgt af 10,0 ml 0,5 normal HC1. Tilsæt 2,0 ml 0,1% natriumnitrit, bland og lad det henstå i 3 minutter. Tilsæt dernæst 2,0 ml 0,5% ammonium-sulf amat, omryst og lad det henstå i 3 minutter. Tilsæt 2,0 13 142950 ml 0,1% N-(1-naphthyl)-ethylendiamin-dihydrochlorid. Bland godt og lad det henstå i 20 minutter. Bestem absorptionen af denne opløsning ved 550 mpå et egnet spektrofoto-meter ved anvendelse af 1,0 cm kuvetter og vand i reference-kuvetten.
Fodnote: Denne metode er en modifikation af den metode, der er beskrevet af A.C. Bratton og E.K. Marshall, Jr. i J.
Biol. Chem., 128, (1939), pp. 537 - 550.
IV. Resultater:
Abs.CCA x ---* = Abs. pr. 100 mg cephalexin 550 nyu Vægt af prøve V* Bemærkninger:
Detektionsgrænsen er 50 PP®·
Claims (4)
14 142950 l-Cephalexinkompleks. til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalexin, kendetegnet ved, at det er et konqpleks af Ν,Ν-dimethylformamid eller Ν,Ν-dimethylacetamid og cephalexin.
2. Kompleks ifølge krav 1, kendetegnet ved, at komplekset er cephalexin-bis-(Ν,Ν-dimethylformamid).
3. Fremgangsmåde til fremstilling af komplekset ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man (a) blander Ν,Ν-dimethylf ormamid eller Ν,Ν-dimethylacetamid med en cephalexinester eller et salt deraf indeholdende en fri primær aminogruppe eller en amino-bloker ende gruppe, der kan fjernes med syre, og hvori estergruppen kan fjernes med et reduktionsmiddel i et surt medium; (b) behandler blandingen fra trin (a) med et reduktionsmiddel i et surt medium til fjernelse af estergruppen fra cephalexin; (c) blander en basisk forbindelse med den fremkomne blanding fra trin (b) til dannelse af komplekset; (d) opløser komplekset af cephalexinsyren og Ν,Ν-dimethylformamidet eller Ν,Ν-dimethylacetamidet i et medium af Ν,Ν-dimethylformamid, og (e) blander blandingen fra trin (d) med en basisk forbindelse for at øge pH indtil en værdi, ved hvilken komplekset af cephalexi.n og Ν,Ν-dimethylformamid eller Ν,Ν-dimethylacetamid udfælder.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK368079A DK145912C (da) | 1971-01-20 | 1979-09-03 | Fremgangsmaade til udvinding af zwitterioner af cephalosporinforbindelser fra cephalosporinkomplekser |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10821871A | 1971-01-20 | 1971-01-20 | |
| US10821871 | 1971-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142950B true DK142950B (da) | 1981-03-02 |
| DK142950C DK142950C (da) | 1981-10-05 |
Family
ID=22320939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK26772A DK142950C (da) | 1971-01-20 | 1972-01-19 | Cephalexinkompleks til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af cephalexin samt fremgangsmaade til fremstilling af et saadant kompleks |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3781282A (da) |
| JP (1) | JPS5544076B1 (da) |
| AR (1) | AR194722A1 (da) |
| AT (1) | AT314731B (da) |
| BE (1) | BE777789A (da) |
| BG (1) | BG21611A3 (da) |
| CA (1) | CA1010848A (da) |
| CH (1) | CH547311A (da) |
| CS (1) | CS187354B2 (da) |
| DK (1) | DK142950C (da) |
| ES (1) | ES398963A1 (da) |
| FI (1) | FI60565C (da) |
| FR (1) | FR2122987A5 (da) |
| GB (1) | GB1336802A (da) |
| HU (1) | HU167270B (da) |
| IE (1) | IE35964B1 (da) |
| IL (1) | IL38565A (da) |
| LU (1) | LU64635A1 (da) |
| NL (1) | NL172746C (da) |
| NO (1) | NO143158C (da) |
| PH (1) | PH9590A (da) |
| PL (1) | PL83085B1 (da) |
| SE (1) | SE380269B (da) |
| SU (1) | SU592360A3 (da) |
| YU (1) | YU39454B (da) |
| ZA (1) | ZA7250B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52106891A (en) * | 1976-03-03 | 1977-09-07 | Shionogi & Co Ltd | Removal of carboxyl protecting group |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| US4091214A (en) * | 1977-02-25 | 1978-05-23 | Eli Lilly And Company | De-esterification process for cephalosporins |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| AR223653A1 (es) * | 1977-09-27 | 1981-09-15 | Toyama Chemical Co Ltd | Procedimiento de preparacion del acido 7-(d(-)-alpha-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-alpha-(4-hidroxifenil)acetamido)-3-(5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)tiometil)-delta3-cefem-4-carboxilico y su producto de adicion con n,n-dimetilacetamida |
| AT363594B (de) * | 1978-02-01 | 1981-08-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure |
| DE3138409A1 (de) * | 1981-09-26 | 1983-04-21 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | "kraftstoffeinspritzpumpe fuer brennkraftmaschinen" |
| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| JPS60114271U (ja) * | 1984-01-12 | 1985-08-02 | 株式会社ボッシュオートモーティブ システム | 流体ポンプ |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| ES2023560A6 (es) * | 1989-07-10 | 1992-01-16 | Gema Sa | Procedimiento para la produccion de hidrato de cefradina y solvato de cefradina y dimetilformamida. |
| US5278157A (en) * | 1989-07-10 | 1994-01-11 | Gema, S.A. | Stable cephradine hydrate |
| IN181697B (da) * | 1994-04-22 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE69601051T2 (de) * | 1995-05-30 | 1999-06-10 | Ranbaxy Laboratories, Ltd., New Delhi | Verfahren zur Spaltung von p-Nitrobenzylester in Cephalosporin |
| FR2814679B1 (fr) * | 2000-09-29 | 2003-04-11 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation |
| WO2007134987A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Dsm Ip Assets B.V. | Process for the crystallisation of cefadroxil |
-
1971
- 1971-01-20 US US00108218A patent/US3781282A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-01-04 ZA ZA720050A patent/ZA7250B/xx unknown
- 1972-01-06 BE BE777789A patent/BE777789A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-01-07 SE SE7200477A patent/SE380269B/xx unknown
- 1972-01-10 IE IE30/72A patent/IE35964B1/xx unknown
- 1972-01-16 IL IL38565A patent/IL38565A/xx unknown
- 1972-01-17 CH CH62272A patent/CH547311A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-01-17 CA CA132,546A patent/CA1010848A/en not_active Expired
- 1972-01-18 PL PL1972152959A patent/PL83085B1/pl unknown
- 1972-01-18 YU YU118/72A patent/YU39454B/xx unknown
- 1972-01-18 PH PH13210*UA patent/PH9590A/en unknown
- 1972-01-18 ES ES398963A patent/ES398963A1/es not_active Expired
- 1972-01-18 NL NLAANVRAGE7200712,A patent/NL172746C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-01-19 NO NO110/72A patent/NO143158C/no unknown
- 1972-01-19 SU SU721738574A patent/SU592360A3/ru active
- 1972-01-19 GB GB265772A patent/GB1336802A/en not_active Expired
- 1972-01-19 HU HUEI403A patent/HU167270B/hu unknown
- 1972-01-19 DK DK26772A patent/DK142950C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-01-19 AT AT43072A patent/AT314731B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-01-20 JP JP802272A patent/JPS5544076B1/ja active Pending
- 1972-01-20 AR AR240159A patent/AR194722A1/es active
- 1972-01-20 FR FR7201897A patent/FR2122987A5/fr not_active Expired
- 1972-01-20 CS CS72388A patent/CS187354B2/cs unknown
- 1972-01-20 LU LU64635D patent/LU64635A1/xx unknown
- 1972-01-20 FI FI145/72A patent/FI60565C/fi active
- 1972-01-20 BG BG019530A patent/BG21611A3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES398963A1 (es) | 1974-10-16 |
| GB1336802A (en) | 1973-11-14 |
| CA1010848A (en) | 1977-05-24 |
| DE2202227B2 (de) | 1976-05-26 |
| NL172746C (nl) | 1983-10-17 |
| US3781282A (en) | 1973-12-25 |
| NL7200712A (da) | 1972-07-24 |
| YU39454B (en) | 1984-12-31 |
| IL38565A0 (en) | 1972-03-28 |
| DK142950C (da) | 1981-10-05 |
| DE2202227A1 (de) | 1972-11-30 |
| CS187354B2 (en) | 1979-01-31 |
| SU592360A3 (ru) | 1978-02-05 |
| LU64635A1 (da) | 1972-08-23 |
| PH9590A (en) | 1976-01-19 |
| IE35964B1 (en) | 1976-07-07 |
| FR2122987A5 (da) | 1972-09-01 |
| BE777789A (fr) | 1972-07-06 |
| JPS5544076B1 (da) | 1980-11-10 |
| AT314731B (de) | 1974-04-25 |
| FI60565C (fi) | 1982-02-10 |
| IL38565A (en) | 1975-02-10 |
| PL83085B1 (da) | 1975-12-31 |
| IE35964L (en) | 1972-07-20 |
| AR194722A1 (es) | 1973-08-14 |
| FI60565B (fi) | 1981-10-30 |
| NO143158C (no) | 1980-12-29 |
| NO143158B (no) | 1980-09-15 |
| HU167270B (da) | 1975-09-27 |
| ZA7250B (en) | 1973-08-29 |
| YU11872A (en) | 1982-02-28 |
| SE380269B (sv) | 1975-11-03 |
| BG21611A3 (bg) | 1976-07-20 |
| NL172746B (nl) | 1983-05-16 |
| CH547311A (fr) | 1974-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60565B (fi) | Cefalexin-bis-(n,n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta | |
| CN1139596C (zh) | 头孢地尼的胺盐晶体 | |
| US8859761B2 (en) | Refining process of Cefamandole sodium | |
| KR20050044506A (ko) | 결정질 이미페넴의 제조 방법 | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| CN116829537B (zh) | 供给一氧化氮的前列腺素类似物的制备方法 | |
| KR830002454B1 (ko) | 7-아미노-데스아세톡시 세파로스포란산 유도체의 제조방법 | |
| SU565628A3 (ru) | Способ очистки сорбиновой кислоты | |
| EP0873346A1 (en) | New crystalline form of morphine-6-glucuronide | |
| SU562200A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина в виде диастереоизомеров или в виде их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основани ми, кроме аммони , или их металлических солей | |
| DK145912B (da) | Fremgangsmaade til udvinding af zwitterioner af cephalosporinforbindelser fra cephalosporinkomplekser | |
| SU1736341A3 (ru) | Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов (его варианты) | |
| CZ282048B6 (cs) | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu | |
| JP2006104064A (ja) | エパルレスタット製造法。 | |
| WO2020260351A1 (en) | Large scale process of 3,3'-dideoxy-3,3'-bis-[4-(3-fluorophenyl)-1h-1,2,3-triazol-1-yl]-1,1'-sulfanediyl-di-beta-d-galactopyranoside | |
| KR100663239B1 (ko) | 세파제돈산의 정제 방법 | |
| FI68238B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin | |
| JP2005060302A (ja) | Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法 | |
| US5003064A (en) | Method for the preparation of monohydrate | |
| KR20080102804A (ko) | 디아세레인의 정제 방법 | |
| WO2011099834A2 (es) | Procedimiento para la purificación de diacereina cruda vía sal de potasio/dimetil formamida | |
| EP0853087A1 (en) | A process for the purification of erythromycin | |
| US6235775B1 (en) | Acetone adduct of fungicidal V-28-3M | |
| US2466665A (en) | Process for purifying pteroylglutamic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |