DK143134B - 6-halogen-3-oxo-2-oxabicyklo (3,2,1)octan-8-carbaldehydforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandiner og prostaglandinlignende forbindelser - Google Patents

Description

14313Λ

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-halogen- 3-oxo-2-oxabicyklo[3, 2, 1]octan-8-carbaldehydforbindelser, der skal anvendes som mellemprodukter til fremstilling af prostaglandiner og prostaglandinlignende forbindelser, hvil-5 ke forbindelser er ejendommelige ved, at de har formlen

H ^ CHO

*r£x ' hvori R1 er et brom-, chlor- eller jodatom.

De væsentligste fordele ved at benytte omhandlede forbindelser med formlen I til fremstilling af prostaglandiner og 10 prostaglandinlignende forbindelser sammenlignet med anvendelsen af de udgangsmaterialer, der kendes fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1775/72, består i, at udgangsmaterialet til fremstilling af forbindelserne med formlen I, dvs. norbornadien, er et let tilgængeligt i handelen gående pro-15 dukt, hvorimod udgangsmaterialet for fremstilling af de fra nævnte danske patentansøgning kendte mellemprodukter er vanskeligere at fremskaffe og normalt skal syntetiseres specielt til formålet via en totrinsproces. Hertil kommer, at man ved at anvende de her omhandlede mellemprodukter med formlen I 20 undgår anvendelsen af et "a-halogen-acrylonitril" som reaktant ved omdannelsen af α-acetoxyfulven til 7-acetoxymethylen-5-chlorbicyklo [2,2,1 ]hept-2-en-5-carbonitril som nævnt i beskrivelsen til nævnte patentansøgning, hvorved det bemærkes, at a-halogenacrylonitriler er farlige stoffer med kraftige tåre-25 fremkaldende og hudætsende egenskaber, som gør stofferne anvendelige som kampstoffer. Endelig kræves der færre reaktionstrin til at nå frem til de her omhandlede mellemprodukter med formlen I end til at nå frem til de mellemprodukter, der kendes fra dansk patentansøgning nr. 1775/72.

2 1 A313-4

De omhandlede mellemprodukter med formlen I kan fremstilles ved, at man oxiderer den tilsvarende hydroxymethylforbindelse med formlen

H _^CH2OH

TO*.

5 hvori R·^ har den ovennævnte betydning, f.eks. med Collins' reagens (chromtrioxid/pyridin).

8-Anti-hydroxymethylforbindelsen er en kendt forbindelse, og den tilsvarende 8-syn-hydroxymethylforbindelse kan fremstilles ved hjælp af lignende fremgangsmåder.

10 En lacton ifølge opfindelsen (I) kan anvendes til fremstilling af kendte prostaglandinmellemproduktet, f.eks. den nedenfor anførte forbindelse med formlen V som følger: 2

En lacton I omsættes med et phosphonat (CH^O)2PO.CH2COR , hvori R er C-16 og opefter i en kendt prostaglandinanalog, 15 i nærværelse af en stærk base til opnåelse af en enon III, som reduceres, f.eks. med natriumborhydrid, zinkborhydrid, aluminiumtriisopropoxid eller diisobornyloxyaluminiumisopro= poxid, til dannelse af en enol IV. Enolen IV omlejres under basiske betingelser, f.eks. under anvendelse af natriumhydro= 20 xid og hydrogenperoxid, eller ved anvendelse af hydroxylamin, til opnåelse af en diol V, der er et kendt prostaglandinmel- lemprodukt (se f.eks. Corey et al., Journal of The American

Chemical Society, 1969, Vol. 91, side 5675-5677, forbindelse 2 11 deri, R =n-pentyl) .

3 143134 it /CH(OH)R5

III IV

Λ cc, , $ ^ CH (OH) R5 HO v

Det vil forstås, at opfindelsen angår såvel den enantiomere med formlen I, der er mellemprodukt til fremstilling af optisk aktive prostaglandiner af den naturlige række samt dermed analoge optisk aktive prostaglandinlignende forbindelser, 5 som den racemiske form, der omfatter ovennævnte enantiomere med formlen I sammen med dens spejlbillede, hvilken racemiske form er mellemprodukt til fremstilling af racemiske prostaglandiner og prostaglandinlignende forbindelser, idet det er et spørgsmål om almen viden, hvorledes racematet skal spal-10 tes.

Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af det efterfølgende eksempel.

Eksempel.

En opløsning af 6-exo-chlor-8-anti-hydroxymethyl-3-oxo-2-15 oxabicyklo[3,2,l]octan (1,135 g) i tørt methylendichlorid (5 ml) blev sat til en opløsning af chromtrioxid (3,575 g) i pyridin (5,744 ml) og methylendichlorid (100 ml). Blandingen blev omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur, og op- 143134 4 løsningen blev dekanteret fra en tjæreagtig rest. Resten blev vasket med ether, som blev kombineret med den dekanterede opløsning og fortyndet med ethylacetat. Opløsningen blev vasket i rækkefølge med IN saltsyre, natriumbicarbonat= 5 opløsning og saltvand samt tørret. Opløsningsmidlet blev af-dampet under formindsket tryk, og resten krystalliserede ved findeling med ether til opnåelse af 6-exo-chlor-3-oxo-2-oxa= bicyklo[3,2,1]octan-8-anti-carbaldehyd, hvis kernemagnetiske resonansspektrum i deuteriochloroform er som følger (δ-værdi -10 er): 2,4 - 3,3, 6H, multiplet, C-l, 4, 7 og 8 protoner 4,37, IH, bred singlet, C-6 proton 5,25, IH, bred singlet, C-l proton 9,8, IH, singlet, -CHO.

15 6-exo-chlor-3-oxo-2-oxabicyklo[3,2,1]octan-8-anti-carbalde= hydet kan anvendes til fremstilling af et kendt prostaglan-dinmellemprodukt som følger:

Natriumhydrid (50% dispersion i olie, 29 mg) blev sat til en opløsning af dimethyl-2-oxoheptyl-phosphonat (169 mg) i tør 20 1,2-dimethoxyethan (2 ml), og blandingen blev omrørt og kølet til —60°C. En opløsning af bicyklo[3,2,1]octan-produktet fremstillet som anført ovenfor (57 mg) i tør 1,2-dimethoxy= ethan (2 ml) blev tilsat i én portion, og blandingen fik lov til at blive opvarmet til stuetemperatur, blev fortyndet med 25 ethylacetat, vasket i rækkefølge med vand, natriumbicarbonat= opløsning og saltvand samt tørret. Opløsningsmidlet blev af= dampet under reduceret tryk, og resten blev renset ved hjælp af kromatografi på silica under eluering med ether til opnåelse af 6-exo-chlor-3-oxo-8-anti-(3-oxo-oct-l-trans-enyl)-2-30 oxabicyklo[3,2,1]octan med smeltepunkt 65-67°C efter krystallisation fra benzen/let jordolie.

En opløsning af dette produkt (279 mg) i ethanol (15 ml) blev omrørt og kølet til -20°C, og natriumborhydrid (124,5 mg) blev tilsat i én portion. Blandingen blev omrørt ved -20 35 til -25°C i 2 timer, hydridoverskuddet blev dekomponeret ved 1 A3134 5 tilsætning af vand, og der blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med mættet saltvand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk til opnåelse af 6-exo-chlor-8-anti-(3-hydroxyoct-l-trans-enyl)-3-oxo-5 2-oxabicyklo[3,2,1]octan som en farveløs olie, hvis kernemagnetiske resonnensspektrum i deuteriochloroform (δ-værdier) er som følger: 0,9, 3H, triplet 1 ) n-pentylprotoner

1.1- 1,8, 8H, multiplet I

10 1,9, IH, bred singlet, OH

2.2- 3,1, 6H, multiplet, C-4, 5, 7 og 8 protoner 4,1 IH, multiplet, -CH(OH)- 4,3 IH, multiplet, -CHC1- 4,84, IH, bred singlet, -CH.O.CO-15 5,8, 2H, triplet, -CH=CH-.

Til en opløsning af dette produkt (101 mg) i tetrahydrofu= ran (3 ml) sattes en opløsning af natriumhydroxid (22 mg) i vand (2,5 ml) samt 100 volumeni hydrogenperoxid (0,75 ml). Blandingen blev holdt ved stuetemperatur i 1,25 timer, udhældt 20 i natriummetabisulfitopløsning, syrnet samt ekstraheret med ethylacetat (4 gange). Ekstrakterne blev forenet, vasket med mættet saltvand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk til opnåelse af den kendte 2,3,3aB,6a|3-tetrahydro-5a-hydroxy-43-(3-hydroxyoct-l-trans-25 enyl)-2-oxocyklopenteno[b]furan, som ved tyndtlagskro= matografi og n.m.r. spektroskopi er identisk med autentisk materiale fremstillet ved hjælp af publicerede metoder R^= 0,1 [50% ethylacetat i toluen] kernemagnetisk resonnansspek= trum i deuteriochloroform viste 30 δ 0,75, 3H, bred triplet, methyl 0,95-1,45, 8H, multiplet, CH2'er i n-pentyl 1,45-2,9, 8H, multiplet, C-3, 3a, 4 og 6, og 2 hydroxylprotoner