DK143229B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (+,-)-cis-alfa-(3-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)propyl)-alfa-phenyl-2-pyridinmethanol eller syreadditionssalte heraf - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143229 DANMARK (51) int.ci.3 c 07 d ao 1 /06 «(21) Ansøgning nr. 752/78 (22) Indleveret den 17· fcb. 1978 (24) Løbedag 17· f©b· 1978 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 27 · juli 1 981 DIREKTORATET FOR u , .

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET 0°) Prioritet begæret fraden

25. feb. 1977., 772205, US

(41) Aim. tilg. 26. aug. 1978 (7i) PARKE DAVIS & COMPANY, Joseph Campau at the River, Detroit, Michigan 148207, US.

(72) Opfinder: Robert Willerton Fleming, 2672 Roseland, Ann Arbor, Michigan 48105, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Internationalt Patent-Bureau.

(54> Analogifremgangsmåde til fremstilling af (+,-)-cis-alfa- (5- (2,6-di« methyl-1 -piperidinyl)propyl)-alfa-phenyl-2-pyridinmethanol eller sy=* readditionssalte heraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse (+,-)-cis-a- [3- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl]-a-phenyl-2-pyridinmethanol, som har formlen

CiLf CH3>—x

^N^6-(CH2)3-N \ I

cfi< \-/ 6 5 CH3^^ eller syreadditionssalte heraf, hvilke forbindelser kan anvendes til behandling af hjertearrhythmi.

143229 2

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Ved fremgangsmåde a) fremstilles de omhandlede forbindelser ved, at man omsætter en forbindelse med formlen .

^isr Li med en forbindelse med formlen CH,

0 K

Cz-Hc-C—(CH-) N \ III

6 5 2 3 s?

CH

med cis-konfiguration.

Denne omsætning udføres almindeligvis i et opløsningsmiddel, såsom en ether (diethylether, tetrahydrofuran eller diethylenglycol-dimethylether), et carbonhydrid (benzen, toluen, hexan eller heptan). eller blandinger heraf i et tidsrum på fra 1 til 12 timer ved fra -80°C til +10°C, fortrinsvis i 1 til 2 timer ved -60°C til -80°C efterfulgt af 1 til 3 timer ved fra -5°C til +5°C. I det foretrukne opløsningsmiddelsystem anvendes der tetrahydrofuran, eventuelt blandet med heptan.

Medens der bør anvendes mindst 1 mol pyridyllithium (II) for hvert mol piperidinforbindelse (III), foretrækkes et overskud af li-thiumforbindelsen.

Det som mellemprodukt dannede metalderivat af en forbindelse med formlen I hydrolyseres under sure (fortyndet vandig saltsyre, vandigt ammoniumchlorid eller fortyndet vandig svovlsyre), neutrale eller basiske (fortyndet vandigt natriumhydroxid eller fortyndet vandigt kaliumhydroxid) betingelser, fortrinsvis neutrale betingelser.

Produktet kan isoleres som den frie base eller som et syreadditionssalt heraf ved passende indstilling af pH-værdien.

Cis-γ- (2,6-dimethylpiperidino) butyrophenonet kan fremstilles ved at omsætte et overskud af cis-2,6-dimethylpiperidin med γ-chlorbuty-rophenon-ethylenketal i nærværelse af natriumiodid under tilbagesvaling i ca. 48 timer, efterfulgt af hydrolyse af den dannede aminoke-tal med vandig saltsyre og derefter basificering med vandigt natriumhydroxid .

3 143229 γ-Chlorbutyrophenon-ethylenketalet kan fremstilles ved at ansætte γ-chlorbutyrophenon med ethylenglycol under anvendelse af p-toluen-sulfonsyre som katalysator. Omsætningen udføres under anvendelse af benzen som opløsningsmiddel og med en vandfælde indskudt i reaktionssystemet. Reaktionsblandingen tilbagesvalés, indtil den ønskede mængde vand er opsamlet/ hvorefter man neutraliserer syren og fjerner opløsningsmidlet .

Ved fremgangsmåde b) fremstilles de omhandlede forbindelser ved, at man omsætter en forbindelse med formlen _

<N-(CH-),-Li IV

_/ ch3 med cis-konfiguration med 2-benzoylpyridin i et egnet opløsningsmiddel, såsom en ether (diethylether, tetrahydrofuran eller diethylen-glycoldimethylether) i fra 4 til 24 timer ved 0°C til 60°C. Under de foretrukne reaktionsbetingelser anvendes tetrahydrofuran som opløsningsmiddel og en reaktionstid på fra 12 til 18 timer ved en temperatur i området fra 20°C til 35°C.

Det foretrækkes at anvende omtrent ækvivalente mængder af li-thiumderivatet med formlen IV og 2-benzoylpyridin.

Det som mellemprodukt dannede metalderivat af en forbindelse med formlen I hydrolyseres under sure (fortyndet vandig saltsyre, vandigt ammoniumchlorid eller fortyndet vandig svovlsyre), neutrale eller basiske (fortyndet vandigt natriumhydroxid eller fortyndet vandigt kaliumhydroxid) betingelser, fortrinsvis neutrale betingelser.

Produktet kan isoleres som den frie base eller som et syreadditionssalt heraf ved passende indstilling af pH-værdien.

Cis-1-(3-lithiopropyl)-2,6-dimethylpiperidinet fremstilles ved af omsætte 1 ækvivalent cis-1-(3-chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperi-din med 2 ækvivalenter lithium over et tidsrum på 6 timer i tetrahydrofuran. Efter filtrering omsættes den opnåede opløsning direkte med benzophenon.

Cis-1-(3-chlorpropyl)-2,6-dimethy]piperidinet kan fremstilles ved at omsætte thionylchlorid med cis-2,6-dimethyl-l-piperidinpropanol i benzen ved en temperatur på fra 0°C til 5°C i 30 minutter efterfulgt af 2 timers tilbagesvaling. Det chlorerede produkt isoleres som hy-drochloridet ved filtrering.

143229 4

Cis-2,6-dimethyl-1-piperidinpropanolet kan fremstilles ved at ansætte 3-brompropanol med et overskud af cis-2,6-dimethylpiperidin i tilbagesvalende xylen i et tidsrum på ca. 2 timer. Cis-2,6-dimethyl-1-piperidinpropanolet fraskilles ved destillation.

Den frie base med formlen I danner syreadditionssalte , som også falder ind under de omhandlede forbindelser, med en vilkårlig af mange forskellige uorganiske og organiske syrer. Typiske syread-ditionssalte dannes med sådanne syrer som saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre, sulfaminsyre, salpetersyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, oxalsyre, benzoesyre, maleinsyre, æblesyre, mælkesyre, gluconsyre, naphthalen-l,5-disulfonsyre, methan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og pamoesyre. De frie baser og deres saltformer kan gensidigt omdannes til hinanden ved indstilling af pH-værdien. De adskiller sig med hensyn til opløselighedsegenskaber, men er i øvrigt ækvivalente med hensyn til opfindelsens formål.

De omhandlede forbindelser kan foreligge såvel i vandfri form som i solvatiserede og herunder hydratiserede former. Almindeligvis er de hydratiserede former og de solvatiserede former med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler ækvivalente med de vandfri eller usolvatiserede former med hensyn til opfindelsens formål. De omhandlede forbindelser kan også opnås som R- og S-isomere ved sædvanlige opspaltningsmetoder.

De omhandlede, hidtil ukendte forbindelser har værdifulde farmakologiske virkninger. Nærmere angivet har disse forbindelser antiarrhytmisk virkning.

Fra britisk patentskrift nr. 682.160 kendes der med de omhandlede forbindelser nært beslægtede forbindelser med formlen R]\ Z*3 /f " (CH2>n V R^ OH ^R4 hvori R1 og R2 hver især kan være en phenyl- eller pyridylgruppe, og NRgRj kan være en eventuelt med én eller flere alkylgrupper substitueret piperidinogruppe, medens n er et helt tal fra 4 til 10. Om disse forbindelser angives det imidlertid kun kort, at de er nyttige som terapeutiske midler uden nærmere præcisering.

Fra US-patentskrift nr. 2.712.022 kendes der med de omhandlede forbindelser nært beslægtede forbindelser med formlen 5 143229

R1 .OR

\ / 2

- CH2 CH2 N = R

Gå 1 2 hvori R kan være en phenyl gruppe, og N=R kan være en piperidmo- gruppe. Om disse forbindelsers terapeutiske egenskaber angives det til nærmere præcisering kun, at de har værdifulde antihistaminegenskaber.

På denne baggrund er de her omhandlede forbindelsers anti-arrhytmiske virkning overraskende.

Virkningen af de omhandlede forbindelser eftervistes ved følgende antiarrhytmiske screen-prøve.

Hunde opereredes efter åbn procedure, der er rapporteret i Circulation 1, 1318 (1950). ( + ,-)-cis-a-[,3-(2,6-Dimethyl-l-piperidi-nyl)propyl]-a-phenyl-2-pyridinmethanol, lidocain og quinidin afprøvedes intravenøst 19 til 24 timer efter coronararterieunderbinding. Graden af forbindelsens effektivitet bestemtes ved graden af omdannelse af ventrikulære ekstrasystoler til sinus-slag. I nedenstående tabel er der angivet resultaterne af screen-prøven foretaget på (+,-)-cis-α- [3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl]-a-phenyl-2-pyridinmetha-nol og de kendte antiarrhytmiske midler lidocain og quinidin.

Tabel

Forbindelse Dosis_Tid efter dosis_% Omdannelse

Lidocain 10 mg/kg i.v. 5 min. 92 20 min. 0 55 min. 0

Quinidin 20 mg/kg i.v. 5 min. 66 20 min. 35 55 min. 41 (+,-)-cis-a- 5 mg/kg i.v. 2 min. 91 [3-(2,6-di- ./1. 20 mm. 76 methyl-1- piperidinyl)- 55 min. 66 propyl]-a- phenyl-2-pyri- dinmethanol £

Dosis beregnet som fri base, afprøvet som salte.

143229 6

Baseret på opfindelsen kan der tilvejebringes farmaceutiske præparater og metoder, hvori der anvendes (+,-)-cis-a-[3-(2,6-di-methyl-l-piperidinyl)propyl-a-phenyl-2-pyridinmethanol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf. Som typiske eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssaltformer kan der nævnes hy-drochloridet, sulfatet, phosphatet, citratet, pamoatet, acetatet og maleatet.

Nærmere angivet er (+,-)-cis-[3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-propylJ-a-phenyl-2-pyridinmethanol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf i høj grad nyttige til behandling af hjerte-arrhytmi hos pattedyr, såsom katte, hunde, heste eller mennesker, når de administreres i mængder i området fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, og der benyttes sådanne doseringsenheder, at der i alt administreres fra ca. 7 mg til ca. 700 mg aktiv bestanddel til et individ af en legemsvægt på ca. 70 kg i en 24 timers periode, fortrinsvis i delte doser. Ifølge en foretrukken doseringsplan anvendes der fra 1 til 5 mg aktiv bestanddel pr. kg legemsvægt pr. dag, idet den totale daglige dosis deles i fire enheder, som hver tages efter et passende tidsinterval.

De omhandlede forbindelser kan administreres ad vilkårlig bekvem vej, såsom oralt, intraperitonealt, subkutant, intramuskulært eller intravenøst.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Ved -78°C sættes 180 ml af en 1,6 M opløsning af butyllithium i heptan til 200 ml tetrahydrofuran under omrøring. Blandingen omrøres under nitrogen, medens der langsomt tilsættes en opløsning af 43 g 2-brompyridin i 50 ml tetrahydrofuran, idet temperaturen holdes under -65°C. Efter omrøring i 1 time behandles blandingen med en opløsning af 65 g cis-γ-(2,6-dimethylpiperidino)butyrophenon i 70 ml tetrahydrofuran over et tidsrum på 10 minutter og omrøres ved -65 til -75°C i endnu 1 time. Blandingen omrøres, og man lader den opvarme til 0°C over et tidsrum på 2 timer, hvorefter man behandler den med 30 ml vand. Det overliggende organiske lag dekanteres fra det udfældede faste stof og inddampes under formindsket tryk til ca. 1/3 af dets oprindelige volumen. Remanensen hældes ud i 2,5 liter kold , fortyndet vandig: natriumhydroxidopløsning. Det opnåede bundfald af 143229 7 (+,-)-cis-α-[3-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)propyl]-a-phenyl-2-pyri-dinmethanol udvindes ved filtrering, vaskes med vand og tørres, smp. 70-71°C efter omkrystallisation af petroleumsether.

Hvis produktet omkrystalliseres af vandigt methanol, dannes der et monohydrat, smp. 101-102°C.

Monohydrochloridsaltet fremstilles ved at opløse den vandfri frie base i 2-propanol og tilsætte en ækvivalent mængde af en 10%’s opløsning af tørt hydrogenchlorid i 2-propanol, efterfulgt af fortynding med ether og frafiltrering af det udfældede salt, smp. 171-172°C.

Mellemprodukter a) cis-γ- (2,6-Dimethylpiperidino)butyrophenon.

En blanding af 619 g γ-chlorbutyrophenon-ethylenketal, 700 g cis-2,6-dimethylpiperidin og 16 g natriumiodid omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 48 timer. Blandingen afkøles, fortyndes med 1 liter vandfri ether og filtreres til fjernelse af cis-2,6-dimethyl-piperidin-hydrochlorid. Filterkagen vaskes med 1 liter ether, og filtratet og vaskevæskerne hældes sammen. Den opnåede etheropløsning vaskes 5 gange med 500 ml-portioner af vand og ekstraheres derpå med en opløsning af 300 ml koncentreret saltsyre i 3 liter vand. Den sure ekstrakt vaskes med 500 ml ether og opvarmes derpå til 70-80°C, hvorefter man lader den afkøle til stuetemperatur over et tidsrum på 16 timer. Den opnåede opløsning gøres basisk med 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og det organiske lag fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med 500 ml ether, og ekstrakten hældes sammen med det organiske lag. Den samlede ekstrakt vaskes flere gange med vand, tørres og inddampes. Den olieagtige remanens destilleres under formindsket tryk til opnåelse af cis-γ-(2,6-dimethylpiperidino)butyrophenon, kp. 138-141°C/0,1 mm Hg.

b) γ-Chlorbutyrophenon-ethylenketal.

En blanding af 500 g γ-butyrophenon, 225 g ethylenglycol, 10 g p-toluensulfonsyre og 1,5 liter benzen opvarmes under tilbagesvaling under en vandseparator, indtil vandopsamlingen ophører. Den opnåede opløsning afkøles, neutraliseres med 10 ml triethylamin og inddampes under formindsket tryk til opnåelse af γ-chlorbutyrophenon-ethylenketal, der er egnet til anvendelse uden yderligere rensning. (Det rene stof koger ved 100-118°C/0,l-0,8 mm Hg og smelter ved 57-59°C).

143229 8

Eksempel 2

En opløsning af 18,9 g cis-1-(3-chlorpropyl)-2,6-dimethylpipe-ridin i 50 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis under en nitrogenat-mosfære til en omrørt blanding af 1,4 g lithiumtråd og 50 ml tetrahydrofuran over et tidsrum på 2 timer. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i endnu 4 timer under nitrogen, overskuddet af lithiumme-tal fjernes manuelt, og en opløsning af 18,3 g 2-benzoylpyridin i 100 ml tetrahydrofuran tilsættes dråbevis under omrøring over et tidsrum på 2 timer. Blandingen omrøres i 16 timer og behandles derefter med 5 ml vand. Den organiske fase dekanteres fra det udfældede faste stof og inddampes under formindsket tryk til ca. 1/4 af dets oprindelige volumen. Denne opløsning hældes ud i 400 ml vand, og opløsningen syr-nes med eddikesyre og vaskes med ether. Den vandige sure opløsning gøres basisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til opnåelse af (+,-)-cis-a-[3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl]-a-phenyl-2-pyridinmethanol, smp. (monohydrat) 100-102°C efter omkrystallisation af vandigt methanol.

Mellemprodukter a) cis-1-(3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin.

En omrørt opløsning af 171 g cis-2,6-dimethyl-l-piperidinpro-pariol i 400 ml benzen afkøles til 0-5°C, og 143 g thionylchlorid tilsættes dråbevis over et tidsrum på 30 minutter. Blandingen opvarmes derpå under tilbagesvaling i 2 timer, afkøles og fortyndes med 1 liter ether. Den dannede bundfald af cis-l~(3-chlorpropyl)-2,6-dime-thylpiperidin-hydrochlorid opsamles ved filtrering, smp. 173-174°C efter omkrystallisation af 2-propanol-ether. Den frie base fremstilles om ønsket ved opløsning af hydrochloridet i en minimal mængde vand, afkøling og tilsætning af et ringe overskud af 50%1 s vandig natriumhydroxidopløsning. Den frigjorte base ekstraheres straks med flere portioner benzen. Ekstrakterne hældes sammen, tørres og inddampes til opnåelse af den frie base, cis-1-(3-chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin .

b) cis-2,6-Dimethyl-l-piperidinpropanol.

En omrørt opløsning af 460 g cis-2,6-dimethylpiperidin i 300 ml xylen behandles med 278 g 3-brompropanol over et tidsrum på 15 minutter. Blandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 2 ti-