DK143337B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3,5-disubstituerede 1,2,4-triazolderivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK (¾

ill (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 1U3337 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4265/76 (51) lrrt.CI.3 C 07 D 249/08 (22) Indleveringsdag 22. eep. 1976 C 07 D 405/02 (24) Løbedag 21. Jul. 1972 (41) Aim. tilgængelig 22. sep. 1976 (44) Fremlagt 10. aug. 1981 (86) international ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 561 8/72

(30) Prioritet 22. Jul. 1971, 42964/71, IT

(71) Ansøger GRUPPO LEPETIT S.P.A., 1-20158 Milano, IT.

(72) Opfinder Amedeo Omodei-Sale*, IT: Giorgio Fifferi, IT: Pietro

Consonni, IT: Alberto KLena, IT: Bonaccorso Rosselli, IT.

(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 5j5-&isubstituerede l,2,4-tri= azolderivater.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3,5-disubstituerede 1,2,4-triazolderivater med den almene formel N-N-R3 5

CH„Z

) 2 D

3 hvor R er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substitueret med 1-3 substituenter der uafhængigt af hinanden kan være halogen, alkyl med 1-4 kulstofatomer, alkoxy med 1-4 kulstofatomer, nitro, mety-j lendioxy, cyan, karbamoyl, karboxy eller amino, 2 1 A3 337 R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, Z er et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en acetoxygruppe, en karb-amoyloxygruppe, et halogenatom, en aminogruppe eller en dialkylamino-gruppe med 1-4 kulstofatomer i hver alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, en metylendioxygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe eller en aminogruppe.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sker der en omlejring af hvdrazondelen i 4-hydrazino-lH-2,3-benzoxaziner med formlen II

R-CH=N-N-R3 N-N-R3 ---> »_ϋΓ ^ CH2 ^ I —U-E5

II III

3 5 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger.

Forbindelser med formel I, hvor Z er forskellig fra OH, vindes ud fra de tilsvarende o-hydroxymetylderivater med formel III, 3 5 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, ved anvendelse af velkendte kemiske metoder som hydrogenering, substituering, acetylering eller karbamoylering.

Det er også klart, at når der efter omlejring er vundet en 3 forbindelse hvori R er hydrogen, kan denne forbindelse alkyleres 3 til dannelse af en forbindelse med formel I, hvori R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, ved almindelige fremgangsmåder til N-alkylering.

Ifølge den hidtil ukendte omlejringsproces omlejres hydrazoner af benzaldehyd eller substituerede benzaldehyder med 4-hydrazino-lH-2,3-benzoxaziner til 1,2,4-triazoler ved opvarmning i et organisk opløsningsmiddel, som hensigtsmæssigt kan være en lavere alkanol, under tilstedeværelse af en sur katalysator, som 143337 3 fx hydrogenklorid eller p-toluensulfonsyre. Tilstedeværelse af katalysatoren er ikke nødvendig ved omlejring af hvdrazonerne med 3 formel II, hvor R er hydrogen. I dette tilfælde kan reaktionen udføres ved tilbagesvaling af hydrazon-udgangsmaterialet i et højtkogende inaktivt opløsningsmiddel, såsom xylen. De endelige forbindelser udvindes let ved filtrering, eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Hydrazon-udgangsmaterialet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet i det britiske patentskrift nr. 1.227.490. De hydrazoner, der har gennemgået omlejringen, kan også anvendes i den rå tilstand uden yderligere oprensning.

Fremstilling af 3,5-disubstituerede 1,2,4-triazoler er tidligere beskrevet i tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.076.136 samt af K.T. Potts i J. Chem. Soc. 1954, side 3461-3464. Bortset fra en enkelt forbindelse, 3-fenyl-5-o-metylfenyl-l,2,4-triazol, hvis fremstilling er beskrevet i det sidstnævnte trykskrift, er de ifølge de nævnte skrifter fremstillede forbindelser forskellige fra de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser, der alle har en orto-substitueret fenylgruppe i stilling 3 eller 5.

Imidlertid angiver det nævnte skrift intet udbytte for fremstillingen af 3-fenyl-5-o-metylfenyl-l,2,4-triazol. Derimod angives at forbindelsen 3,5-difenyl-l,2,4-triazol vindes som et hvidt bundfald i et udbytte på 92% med smeltepunktet 169-170°C Dette udbytte er imidlertid beregnet på et temmeligt urent produkt, idet forbindelsen efter omkrystallisation smelter ved 190°C, dvs. ved en temperatur der er 2o-21 grader højere.

Ved en sammenfatning af de tekniske træk ved de kendte fremgangsmåder og ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan nævnes: a) Fremgangsmåden ifølge tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.076.136 giver lave udbytter indenfor området fra 20 til 83%.

b) Udbytterne for de rene forbindelser vundet ifølge J. Chem. Soc. 1954, 3461-3436 er lavere end dem der er angivet i tabel 1 (side 3462) og de nøjagtige udbytter kan ikke udledes af trykskriftet. De i tabellen angivne udbytter varierer mellem 58% og kvantitativt udbytte. De som udgangsmaterialer anvendte acylhydra-zid-arylsulfonater vindes imidlertid kun i lave udbytter, fx 37% ved fremstillingen af benzhydrazid-benzensulfonat der er udgangsmateriale ved fremstillingen af den ovennævnte forbindelse, 3,5-difenyl-1,2,4-triazol.

143337 4 c) Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse vindes triazolderivaterne i udbytter på mellem 80 og 97% (jvf. omstående eksempler 1-24). Desuden kan man ved anvendelse af den i britisk patentskrift nr. 1.227.490 angivne teknik fremstille de anvendte udgangsforbindelser, benzoxazinderivater, i udbytter på gennemsnitlig 70%.

Det fremgår således at fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver udbytter der ligger langt over de udbytter der kan opnås ved fremgangsmåden ifølge tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.076.136, mens de vundne udbytter taget som et gennemsnit er sammenlignelige med udbytterne ifølge J.diem. Soc., 1954, 3461-3464. For sidstnævnte trykskrift bør det dog nævnes at talværdierne ikke er korrekte, at udbytterne ofte går ned under 60% og at fremstillingen af udgangsforbindelserne er vanskeligere sammenlignet med de ved den foreliggende fremgangsmåde anvendte udgangsforbindelser.

De forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, udviser depressiv virkning på centralnervesystemet. Specielt har nogle repræsentative forsøg udført på mus vist at mængder på fra 25 til ca. 100 mg/kg intra-peritonealt er effektive til at nedsætte dyrenes spontane aktivitet. Fx er ED i-q-værdierne ca. 30 mg/kg i.p. for forbindelserne ifølge omstående eksempler 3, 5, 7, 38 og 40. Andre repræsentative forsøg viste at mængder på ca. 10 til ca. 50 mg/kg i.p. fremkalder en betydelig svækkelse af den motoriske koordination og af ligevægtssansen (righting reflex). Desuden har det vist sig, at doser på ca. 50 til ca. 300 mg/kg i.p. af de forbindelser, der beskrives i omstående eksempler 1, 2, 3, 5, 7, 9, 10, 14, 37, 38, 40 og 41 fremkalder et totalt tab af ligevægtssansen (righting reflex) hos dyrene.

De foretrukne veje til indgivelse af disse forbindelser er oralt og parenteralt, selv om andre måder kan anvendes. I det første tilfælde inkorporeres stofferne i farmaceutiske indgivelsesformer såsom tabletter, kapsler, eliksirer, opløsninger og lignende. Indgivningsenheden kan indeholde de sædvanlige tilsætninger som stivelse, gummistoffer, alkoholer, sukkerarter, fedtsyrer osv.

Også den parenterale vej har vist sig at være hensigtsmæssig, idet forbindelserne i dette tilfælde indgives i form af vandige parenterale opløsninger, iblandet konventionelle antioxy-danter, konserveringsmidler, chelateringsmidler og puffere, såsom natriumformaldehydsulfoxylat, benzylalkohol, ætylendiaminotetra-eddikesyrederivater, natriumacetat m.m.

143337 5

Den daglige dosis ligger mellem ca. 1 og ca. 50 mg pr. kg legemsvægt, fortrinsvis indgivet i delte doser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 5-(2-Hydroxymetylfenyl)-l-metyl-3-fenyl-l,2,4-triazol

En suspension af 1,2 g 4-(2-benzyliden-l-metylhydrazino)-1H-2,3-benzoxazin i 12 ml ætanol og 12 ml 5%s HC1 opvarmes på vandbad i 3 timer. Ætanolen fjernes ved destillation og remanensen, neutraliseret med en vandig NaHCO^-opløsning, afkøles til ca. 0°C. Buldfaldet filtreres og krystalliseres fra ætanol. Smeltepunkt 122-123°C, udbytte 96%.

Eksempel 2-21

Under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: N-N-R3 II2 11

R-"^ R

> i................................................................~.................................................................Tfi 33 3 7 i : fi, I N ioj loj ίοΐ |oi : : i sot ]\ !oi g' g1 g g : - cj nt c* ·Η ·Η ·Η ·Η • : ·Η S ·Η « Ν Ν Ν

: « ·Η Ν Ρ1 ? ? S

: nS ta (ti : x) U 'd >> >? >* b : >1 >» -¾ ij 5 5 : : λ .g ^ 7 tf tf : \ w \ £ 1111 i i ΰ i i % i 5 3 3 3 i •h : i s i 7 7 7 7 : ; S ; Ί1 H i -γ 77 c* o i ^ ^ A ^ g g g g

:|;§ S 3 -o Ή -g 'S

: cn : -d O) Ό ·Η ·Η ·Η ·η : tn : ·Η Ό ·Η Η Η Η Μ .;

;(3: >λ£ Η S >Μμ «S hB 3S

i g : ^ rt « is g « g S g'« : i ^ i Sg .8 8 *SS hk S* 38 ; ! : §S -SS 8S 88 || || ; ! 38 3S 3S 38 1| II II ; i-? nf1? 4-? 4m di*? Λ·? st-1 : : >!j,cO OO 'w'CO wCO γΟ γΟ γθ : di οΓ ΓΤco jdi.ol idiioT joJiC\‘.

! u,i <ώ Vi Vi Vi Vi Vi ; : ; <- H st" i—1 sj- H St H sf" H tH 7. .7.............i i O ti : : o o ; : : 7 : co VD va co ; : rj 4->: in OJ OJ ^ 3 !£) •i m °° 7 7 7 7 7 7 : • S h o. in m in c·» · : -μ Hi co crv oj σ\ cl O t£i : H Ci Η H r-t H .

: OJ.té : S O. i ': cn w .................................................................................................................................

: „ : co co co co co co co : i tf* : W W W W W K « : I ” :’ o o o o o o o ;

• : ffi W ffi WWW W

°C! °cn °CM °CJ °c\i °<M 0J ; ! o g g g S S . g ti 0&ί0

\ Vv.JJ

; n fi Ch^ Q r^O ^ : : O W O O :

• · . I

i & : : ; B : CM co St- in VO c- CO i CO : : : : W : ...................................................................................................................................

.......................................................................·?............................................................:443337 ! ! ,Ί ^ i ; ι ot ·η : : Κ. J I £ 2 : : : ο Κ. ·Η id Ι· : : SJ 0' Ο» Ν Μ Η • : ·Η £ £ Ό >ι : : Ν ·Η ·Η Ρη >1 +) : • (d tSJ Ν Ό Λ Φ : : Ρη id (d K H g' : XI U Pt Αί >i li

: : >d H +J H

: X >> ίη Φ i : Η Λ Λ -P β ~ φ : Η Η 0) I d ; Η : -Ρ - >> >> β Η Ο) : <ϋ ' Φ -Ρ ·Ρ I t ti : : ·Η I ε Φ Φ Η — Η : Ρη : I ε ε I d Η d : φ : Η I I r-" 0) ?>η *γΗ : +J : I Η Η d NN; cd · <"> II o ή d (d g : d r-' *d Η φ X :

: tf) : Φ dd -H >1 XJ O

: to ; T3 O Φ Η N >lN; : d : ,rl Ό Ό >i d Xd : ; fd Η ·Η ·Η N Φ O 0) : to S Η H d Λ Η Λ

:τ3·Ν >ι>> Φ >ι Ό I

to dd «d « d fld x d ς ^ !.

; Φ Ή d Ή d ‘ri pH *rH 0 tI Φ ' rQ N O N CL) N ΟΝ -Μ N ι-H Cd : to id ,α <d ,α id H<d Φιΰ >< i XX ΟΧ pX A! X f 6X 4J® OO Ρ) O Μ O ·Η O Ή O (DiH : Ρ N -Ρ N +-> N Η Μ Ό N g|

: Od -H d ·η d T d id i fK

: g 3 d Φ d Φ O m φ Vol

Tfl Τ,α Τ,α -A -λ - d

CO I co I "φ I CO I ro I ro H

: · —/co —/co —/co —/co '-•co wN

I- ι I - 1·“ ι I · . I *· lid

: CN Cd ICd;C\! MIOJ IoJjOJ pJjCN CM M

: KJ I Kil Kil KJ I KJ I Kl-d ; 1 te iæiw 1 w itu 1 : H d" H d" rH d” rH "Φ Η ·ςτ ,cj I O '·

O

: O :

+JO

: ,¾ c c\l co CO σ H CO

:d+J:H co c*' H in Cd ; ; 3 Ai H HH H rH rH ; &d : I II I I I, : : φ 3 : O cd uo co O Cd ; : 4-> Οι · Η VO C" Η IA Cd ; ri O ; H HH Η Η H ; .

Φ to : : : e o : ; CO M ; .............................................................................................: : : co 00 co co co co (X x k x x x K ; : O O O O O O: ; x k w w m k o o o o o o : cd cd cd cd cd cd ;

K X W ffi W - X

; I o o o o 1° JP; OPdcS d &

λ ά ό o. A A

i : K. co S lz i o ffi K 'ni »5 cd Cd rH o O CK ffi

: o o O O O

• · ph : _ _ :*d:cr\ O H cd .CO M- ΙΛ H H H rH H ; A! : :.....H....................................................................................................................................;.........

I ^..........................................................................: 143337 8 ::1 I '"ol 1 : : H U d : : : to 0 -H : : : +J H 5 : : : 0 M $ : • £ I · : · · 'O -d : : : Η I to : ::1 ^ : : : *-·» Ο H : : : d s j* ; : 0 0 Ή -P : : H : T3I « CJ : : d : -H d d £ : : ·Η : H *rf fj I : : U i lo « Tj H :

: ø : N d to I

: P : d X & O· d : ; «3 : (Do H d -H : : g : ,Q N >> (UN : m ' !o d -P d : : ti) ; 0) ·Η X : : d : O -Q S Η O : : (3 P I · to N : : Cd : 0 co H d N s3 : : -d : £ - I -Η d 0 :

: iu : -h CM d N 0 rQ

: : d I 0 <d I : : : -p ώ "d X ) ( I rd Ή Ο d ·· : : ΙΛ I Η N P CM :

' · * S' to S3 ·Η I

: : sf Ιοί N 0 <3 33

·> S3 d I H

: : co -H 0 1 ; : w N £3 co — d '

Ild I, - , i o

: ; M. d <^cM if4! H

: \l -d '-'l V M

: : I to IS I ,1 i : : >ςί- ^3 ΨΗ ^ Ό .

• Ο : i ο : Ο : i : Ρ° . : : : • d Ρ : ‘•Ο CM Ο »· Η ’ !>^ C0 Η : P-t d : Η Η CM ; : 0 Β - I 1 I : : ρ CU : sT Η σι : Η 0 : ΙΟ co Ο : : 0 Ο) : Η Η CJ ; : SO: : : raw : : i rr, ’· CO CO CO : : P3 : ffi S3 S3 : : Ο Ο O : I : S3 S3 s: ; : Ο Ο O , : :: cm cm CM : ή: : w i « i « i Ο 1 p o : ,/-0 P : I...............I.......................................t.............: i « i AA A O :

: · Ο I O U

: - co o 00 V ./ I

: : S3 co S3 3

: : O S3 O

: : Ο O

: · d : : cn cj : in co co ,¾ : Η Η H : ; H ; I 143337 9 Γ-Η I G >1 I Η -H 4-1 H >1 'S g 4-1 H Id g

Jj φ IX I

φ £ E c -a o 71.5 g -Η I t4 G N I Ή

IN HN 0 G —N

Hid I « Ό g « s IX — X -Η Λ 0 * φ^Ο GO Hl Ό 0

H d N Φ N >ifO ·Η N

η φ d Ό C M" r· G

H Ή Φ G «Ν >lg Μ ΗΛ H·? £4 3?

φ Η I >1 I Λ M G I

4J >,n N η Η Η Φ tH

ΦΝ- g - >11 -Q r- ε d CN Φ CN O'-· >171

to Φ - Λ I §2 XI

Cn .ΩΧ OB KlG 0 ffi

CcH GH Λ-H XlrH

Φ O 1 g I G N Ml

&ι Μ Γ-, >1·- S Λ 2 'T

ΤΙΛΟ 00 .X Μ ΛίΟ

aid I G I Ό I G

3 4, H ch-h n >, fo-H

— N — N ^ -d -'N

I (0 i cd I —I 1

rsj }h cn M cn £>1 cn M

-rfl —'T3 “·Ρ ‘""Ο IS- I >, I φ I >1 4-1? 4· j? ^8

U U

0 0 .. --. . ..-..1-.-1. .... 1 ·— ·* —

4-1 -P

ft G cn °) o i Φ 3 1-4 r-4 . cn 0 1 +> ft H Γ* 7 7 i φ & 4- O cxi jo · g n r-1 Ή CN 0 ω « H i-1 CN___CN_,

Π co n CH as'* I

« x X 0 ^ 0 U u__u i !

• a; x X . X

0 . b 0 0 <N cn r·* i - A5 A3 Λ'ϋ Λ5 ! « I V v V V ^ t ! ; « /\ A A , φ --— ^ &

M 00 cn ο H

Oh h cn cn w ·

X M

W G

143337

Eksempel 22 ίο 3-(2-Hydroxymetylfenyl)-5-fenyl-l,2,4-triazol 0,75 g 4-(2-benzylidenhydrazino)-lH-2,3-benzoxazin tilbage-svales i 45 minutter i 7,5 ml xylen og afkøles i isbad. Det faste stof vundet ved filtrering smelter ved 196-197°C efter krystallisation fra ætanol. Udbytte 97%.

Eksempel 23-24 Følgende stoffer fremstilles ved den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 22, idet der gås ud fra de rene benzoxazin-derivater.

3-(2-Hydroxymetylfenyl)-5-(4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol. Smp. 282-283°C.

3-(5-Klor-2-hydroxymetylfenyl)-5-(4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol.

Smp. 220°C.

Eksempel 25 5-(2-Acetoxymetylfenyl)-l-metyl-3-(4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol 0,5 g 5-(2-hydroxymetylfenyl)-l-metyl-3-(4-nitrofenyl)- 1,2,4-triazol fremstillet som angivet i eksempel 11 opvarmes på et dampbad i 3 timer med 5 ml eddikesyreanhydrid; efter inddampning til tørhed krystalliseres den vundne remanens fra 20 ml ætanol. Udbytte 88%, smp. 126-127°C.

Eksempel 26 5-(2-Karbamoyloxymetylfenyl)-l-metyl-3-(o-tolyl)-1,2,4-triazol Tørt hydrogenklorid bobles i 30 minutter ved ca. 0-5°C i-gennem en suspension af 2,8 g l-metyl-3-(o-tolyl)-5-(2-hydroxy-metylfenyl)-1,2,4-triazol fremstillet som angivet i eksempel 6 og 1,82 g natriumcyanat i 50 ml kloroform. Efter henstand i 15 minutter ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet og remanensen opløses i diætyIster. Efter vask af æteropløsningen med vandigt natriumbikarbonat og tørring over Na2SO^ afdampes opløsningsmidlet og det rå produkt krystalliseres fra benzen. Smp. 126-128°C, udbytte 68%.

11 143337

Eksempel 27-31 Følgende forbindelser fremstilles ved den fremgangsmåde der er beskrevet under eksempel 26: N-N-R3 143337 • Η 1 : : Ο : : : Ν : : (ΰ ; : : : : : +j : : I : ; : ·Φ : : I ·»

: CM : I

I « - : tn 1 : I I I : : S3 ^ ^ ^ : : ιί Η : Η Η ιτ· : ; en >1 : : Ό S3 : I 1 £ ξ3 $ : : a Q) · ^ ^ QJ GJ r : cm : η Η CM CM ‘jH : j Η : !>ι >. ft ft £ : ί>» Η Η J Ο Ο : : +J : Ο Ο Η Η 3 : : 0J · Ρ Ρ Μ Μ ·¥

g I I I I I

| : g ft CM co 't ; : S : co Λ co co CO ; tJ : ! 5 I I 1

: >o ; Η Η Η H

: .3 >i >o : : I : 4-> P p P tl : : CM -' o> a <U QJ Φ : : y ! f f ϊ f f ;

: in . Η H rM H

: O : : o : : : O : i : po . : : Μ I ^ . : S3 p ; m co O m m : : S3 ,y : co co in CTi t^· : ft £ : rM H rH rM i 0) 3 ; I I ! I, < ;

: P ft · CO CM CTi CM CO

: Η O : co co Mf- 00 c^· ' QJ tj) Η Η Η Η H ; ! ÉO : :

: co M ; I

: M ; oo co co co co : : ft! · K K ffi K ffi : : : Ο Ο Ο ϋ O ; ;·.................:......................................................................................................................CM": : · CM CM CM ffi : : : ffi ffi W CM S : : a a a w o ; 5 8 o a o ; : : . O i O , O O j O · : i i °« Λ °« A °°· Λ 8 /x « ; i A Vs /Vs -A\ s /Αν» i \ ! : H : I i . x O : : fvj : I V v v \/ ^ : ; A Λ J'y //\ A j K : I « >\ ) j : j ; V~g £ V V“s.y j i i ° o : · · 1 l Cfl ft l 00 ¢71 O r—1 : $3 : cm cm cm co co : ta 1A3337

Eksempel 32 13 l-Metyl-3-fenyl-5- (2-brommetylfenyl)-1,2,4-triazol

Til 300 ml diklormetan mættet med tørt hydrogenbromid sættes 7 g l-metyl-3-fenyl-5-(2-hydroxymetylfenyl)-l,2,4-rttiazol fremstillet som angivet i eksempel 1. Opløsningen får lov at stå natten over ved stuetemperatur, vaskes med vandigt natriumbikarbonat og derpå med vand og tørres over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet og krystallisation fra hexan giver den i overskriften angivne forbindelse. Smp. 83-85°C, udbytte 84%.

Eksempel 33-35

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 32 fremstilles følgende forbindelser ud fra deres tilsvarende 2-hydroxymetylderivater: 33) 5-(2-Brommetylfenyl)-l-metyl-3-(m-tolyl)-1,2,4-triazpl.

Smp. 116-117°C, udbytte 85%.

34) 5-(2-Brommetylfenyl)-l-metyl-3-(3-klorfenyl)-1,2,4-triazol. Smp. 126-128°C, udbytte 71%.

35) 5-(2-Brommetylfenyl)-l-metyl-3-(4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol. Smp. 258°C, udbytte 42%.

Eksempel 3 6 l-Metyl-3,5-di-(o-tolyl)-l,2,4-triazol 2,81 g l-metyl-3-(o-tolyl)-5-(2-hydroxymetylfenyl)-1,2,4-triazol fremstillet som angivet i eksempel 6 og 0,365 g tørt hydrogenklorid i 100 ml ætanol hydrogeneres under tilstedeværelse af 1 g 10%s palladiseret kul som katalysator. Efter optagelse af en molekylær mængde hydrogen filtreres katalysatoren fra og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen optages i en NaHCO^-opløsning og eks-traheres med diætylæter; efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet destilleres den i overskriften angivne forbindelse ved 170°C/0,08 mm Hg, udbytte 76%.

Eksempel 37-44

Ved den under eksempel 36 beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende derivater ud fra deres tilsvarende 2-hydroxymetyl-fenylforbindelser: 14 143337 37) l-Metyl-5-(o-tolyl)-3-fenyl-l,2,4-triazol. Kogepunkt 160°C/0,1 mm Hg. Udbytte 76%.

38) l-Metyl-3-(m-tolyl)-5-(o-tolyl)-l,2,4-triazol. Smp.

80-81°C. Udbytte 86%.

39) l-Metyl-3-(p-tolyl)-5-(o-tolyl)-1,2,4-triazol. Smp.

139-140°C. Udbytte 78%.

40) l-Metyl-3-(3-aminofenyl)-5-(o-tolyl)-1,2,4-triazol. Smp. 128-130°C.

41) l-Metyl-3-(3-metoxyfenyl)-5-(o-tolyl)-I,2,4-triazol. Kogepunkt 190°C/0,03 mm Hg. Udbytte 79%.

42) l-Metyl-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-5-(o-tolyl)-1,2,4-triazol.

Smp. 104-105°C. Udbytte 72%.

43) l-Metyl-3-(3,4-metylendioxyfenyl)-5-(o-tolyl)-1,2,4-triazol. Smp. 96-97°C. Udbytte 63%.

44) l-Metyl-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-5-(o-tolyl)-l,2,4-triazol. Smp. 175-176°C. Udbytte 70%.

Eksempel 45 1- Metyl-5-(2-dimetylaminometylfenyl)-3-(3-klorfenyl)-1,2,4-triazol

Til en opløsning af 4 g l-metyl-3-(3-klorfenyl)-5-(2-brom-metylfenyl)-1,2,4-triazol fremstillet som angivet i eksempel 34 i 50 ml vandfrit benzen sættes, idet temperaturen holdes på ca.

. 5-10°C, 8,8 ml af en benzenopløsning med et indhold på 20% dimetyl-amin. Blandingen omrøres derpå i 16 timer og vaskes derpå med 10%s natriumhydroxyd og med en vandig natriumkloridopløsning. Den organiske opløsning tørres over natriumsulfat og inddampes. Det rå produkt renses ved destillation ved 175°C/0,07 mm Hg. Udbytte 86%.·

Eksempel 46-4 7

De følgende forbindelser fremstilles ved den under eksempel 45 beskrevne fremgangsmåde ved anvendelse af deres tilsvarende 2- brommetylfenylderivater som udgangsmateriale.

46) l-Metyl-5-(2-dimetylaminometylfenyl)-3-feny1-1,2,4-triazol.

Kogepunkt 180°C/0,07 mm Hg. Udbytte 96%.

4 7) 1-Metyl-5-(2-dimetylaminometylfenyl)-3- (m-tolyl)-1,2,4- triazol. Kogepunkt 180°C/0,1 mm Hg. Udbytte 95%.

U3337 15

Eksempel 48 l-Metyl-5-(2-hydroxymetylfenyl)-3-fenyl-l,2,4-triazol

Til en opløsning fremstillet ved opløsning af 0,069 g natrium i 5 ml metanol, sættes 0,753 g 3-fenyl-5-(2-hydroxymetyl-fenyl)-l,2,4-triazol, fremstillet i overensstemmelse med eksempel 22. Efter opvarmning i 10 minutter tilsættes 0,5 ml metyljodid, hvorefter blandingen tilbagesvales i ca. 1 time. Den efter afdampning af opløsningsmidlet vundne remanens opløses i diætylæter og vaskes med vand; remanensen efter afdampning af opløsningsmidlet tritrureres med diisopropylæter, hvorefter blandingen af de to isomere forbindelser vindes ved filtrering. Adskillelsen af de to metylerede isomere forbindelser udføres ved kroma-tografering af en kloroformopløsning af blandingen deraf på 5 sili-kagelplader og med anvendelse af benzen/metanol i forholdet 9:1 som fremkalder. Adskillelsen efterfølges af en undersøgelse af pladerne under ultraviolet lys. De silikagelzoner, hvor der er pletter med Rf-værdi på henholdsvis 0,66 og 0,75, fjernes og ekstraheres separat med metano1/kloroform i forholdet 1:1. Ved afdampning af opløsningsmidlet vindes l-netyl-5-(2-hydroxymetylfenyl)-3-fenyl-l,2,4-triazol med smeltepunkt 122-123°C. l-Metyl-3-(2-hydroxymetylfenyl)-5-fenyl-l,2,4-triazol med smeltepunkt 105-106(3 udvindes som uønsket biprodukt.

Claims (1)

16 143337 Fremgangsmåde til fremstilling af 3,5-disubstituere-de 1,2,4-triazolderivater med den almene formel N-N-R3 p5 CH2Z hvor R er en fenylgruppe eller en fenylgruppe substitueret med 1-3 substituenter der uafhængigt af hinanden kan være halogen, alkyl med 1-4 kulstofatomer, alkoxy med 1-4 kulstofatomer, nitro, mety- O lendioxy, cyan, karbamoyl, karboxy eller amino, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, Z er et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en acetoxygruppe, en karbamoyl-oxygruppe, et halogenatom, en aminogruppe eller en dialkylamino- 5 gruppe med 1-4 kulstofatomer i hver alkylgruppe, og R er et hydra-genatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, en metylendioxygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe eller en aminogruppe, kendetegnet ved at et benz-oxazinderivat med den almene formel R3-N-N=CH-R r5-+ X ) « CH2 3 5 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, underkastes termisk eller syrekatalyseret omlejring, hvorefter man om ønsket omdanner hydroxygruppen i den vundne forbindelse med formlen N-N-R3 p5 CH2OH