DK143342B - Cephalosporin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cphalexon og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser - Google Patents

Cephalosporin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cphalexon og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK143342B
DK143342B DK131870AA DK131870A DK143342B DK 143342 B DK143342 B DK 143342B DK 131870A A DK131870A A DK 131870AA DK 131870 A DK131870 A DK 131870A DK 143342 B DK143342 B DK 143342B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compounds
production
nitrobenzyl
intermediates
Prior art date
Application number
DK131870AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143342C (da
Inventor
W L Garbrecht
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to DK361473A priority Critical patent/DK149894C/da
Priority to DK361573A priority patent/DK144161C/da
Publication of DK143342B publication Critical patent/DK143342B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143342C publication Critical patent/DK143342C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

|j| (12) FREMUEGGELSESSKRIFT <n> 1433^+2 B
(19) DANMARK
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1518/70 (51) IntCI.' C 07 D 501/22 (22) Indleveringsdag 1 7 · mar. 1970 C 07 D 501/10 (24) Løbedag 1 7 · mar. 1 970 (41) Aim. tilgængelig 19· sep. 1970 (44) Fremlagt 10. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 18. mar. 1969, 808515, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder William Lee Garbrecht, US, (74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofraan-Bang & Bout ard.
(54) Cephalosporln-forblndelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalexin og fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte cephalosporin-forbindelser til anvendelse son mellemprodukter ved fremstilling uf cephalexin, og opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede cephalosporin^forbindelser.
pQ U.S.A. patent nr. 3.275.626 omhandler en fremgangsmåde til omdannelse •sj af et penicillinsulfoxid til et desaeetoxycephalosporin v§d op- ^ varmning under sure betingelser. Det fremkomne cephalosporin har Ό en methylgruppe i 3-otiliingen, og i 7-stillingen sidder den sub- £ stituent, som var i penicillinudgangsmaterialetq 6-otilling. Amido- gruppen i 7-stillingen kan fraspaltes på egnet vis til opnåelse af jj^j 7-arainoforbindelsen. Acylering af 7-aiDinogruppen ned en egnet acyl- gruppe resulterer i dannelsen af antibiotisk aktive cephalosporiner.
2 U3342
Por at beskytte carboxylgruppen i molekylet under reaktionen foretrækkes det at anvende en ester af penicillinet. Den anvendte estergruppe bør være let at fjerne efter reaktionens afslutning, da de frie cephalosporinsyrer er mere aktive end cephalosporinesterne.
De hidtil anvendte estergrupper har haft én eller flere ulemper.
Det kan f.eks. være vanskeligt at fjerne gruppen for at gendanne den frie carboxylgruppe, eller gruppen kan spalte fra under reaktionen, hvilket fører til uønskede biprodukter, og endelig kan de under reaktionen optrædende mellemprodukter være viskose olier, som er vanskelige at have med at gøre. Af typiske tidligere anvendte estere kan nævnes methyl-, benzyl- og 2,2,2-trichlor-ethylestere.
Det har nu vist sig hensigtsmæssigt at anvende en p-nitrotenzyl-ester ved syntesen af cephalexin. Således vil de omhandlede cephalo-sporinmellemprodukter ved ringudvidelse af et penicillinsulfoxid ved opvarmning under sure betingelser, fulgt af en sidekædefra-spaltning, en acylering med phenylglycin og fjernelse af p-nitro-benzylgruppen og beskyttelsesgruppen på sidekædeaminogruppen resultere i forøgede udbytter og lettere omgang med mellemprodukterne. p-Nitrobenzylesteren har en stærk tendens til at få adskillige mellemprodukter til at krystallisere, hvilket letter isoleringen af disse samt forøger produktrenheden og udbyttet. Denne estergruppe er endvidere stabil overfor syrer, således at der ikke opstår u-ønskede biprodukter under ringudvidelsen eller sidekædefraspalt-ningen på grund af partiel deesterifikation. p-Nitrobenzylgruppen fjernes let under dannelse af cephalexin ved reduktion i surt medium, en ren, mild reaktion, som ikke forårsager nedbrydning og 2 Δ -isomerisermg.
De omhandlede cephalosporin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalexin er ejendommelige ved, at de har den i krav 1 anførte almene formel I.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 2 anførte.
Begge de nye forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er p-nitrobenzylestere af cephalosporin-forbindelser, 3 143342 og de er nyttige mellemprodukter ved fremstilling af cephalexin ud fra penicilliner. p-Nitrobenzylestergruppen giver disse forbindelser gode egenskaber, herunder tendens til krystallisation og stabilitet under de anvendte reaktionsbetingelser, men gruppen er endvidere let at faerne ved hydrogenering eller kemisk reduktion under sure betingelser.
Mellemprodukterne, hvori R betegner benzyl og phenoxyraethyl, har samme sidegrupper som henholdsvis penicillin G og penicillin V.
Penicillinsulfoxidesteren med formlen (II) kan fremstilles på vilkårlig egnet vis, f.eks. ved at man oxiderer den fri penicillin·* syre som beskrevet i U.S.A. patent nr. 3*197.466, fulgt af en esteri-ficering af sulfoxidet ved omsætning med et p-nitrobenzylhaHogenid, eller ved at man først fremstiller esteren af penicillinet, hvorpå' man oxiderer penicillinesteren til sulfoxidet.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af cephalospo-riner som mellemprodukter opvarmes denne penicillinsulfoxideste·^ under sure betingelser, hensigtsmæssigt til en temperatur på 75 - 175°G, f.eks. som beskrevet i U.S.A, patent nr. 3.275.626. Denne behandling resulterer i udvidelse af penicillinkemen under dannelse af en cephalosporin-forbindelse med formlen (i). Penne type forbindelse er kendt som et desacetoxycephalosporin, da forbindelsen er substitueret i 3-stillingen med en methylgruppe i stedet for med en acetoxyraethylgruppe som i cephalosporin C.
Ved fremstilling af cephalexin ud fra de omhandlede mellemprodukter fraspaltes benzyl- eller phenoxymethyL-sidekæden på desacetoxy-cephalosporinet under dannelse af 7-aminoforbindelsen. Denne forbindelse er p-nitrobenzylesteren af 7-aminodesncetoxycephalosporin-syre. Denne sidekædefraspaltning kan foretages ved en vilkårlig egnet fremgangsmåde, f.eks. som beskrevet i U.S.A. patenterne nr* ; 3.183.3U, 3.207.755 og 3.234.223, britisk patent nr.1.119.806 og tysk patent nr.6.513.095.
Derefter acyleres den frie aminogruppe med phenylglycin, hvorved der i 7-stillingen indføres en gruppe med formlen: 143342 4
Or NHR* , og hvori R’ er en blokerende gruppe. Denne acylering udfores under anvendelse af velkendte acyleringsmetoder, hvorved phenyl-glycinet aktiveres med et carbodiimid eller anvendes i form af et syrechlorid eller bromid eller blandet anhydrid som f.eks. iso-butyl eller sek.-butyl, blandet anhydrid. Det er indlysende, at phenylglycinets aminogruppe beskyttes under acyleringsreaktionen med en ofte anvendt aminobeskyttende gruppe som f.eks. trimethyl-silyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxy-carbonyl eller den med methylacetoacetat dannede enamin.
Til sidst fjernes de blokerende grupper i aminen or carboxylgrup-pen for at opnå cephalexin. Den fremgangsmåde, der må anvendes til fjernelse af den blokerende gruppe i aminen, afhænger af den benyttede gruppe, og kan f.eks. bestå i sur hydrolyse eller hydrogeno-lyse.
p-Nitrobenzylgruppen fjernes let ved reduktion i et surt medium.
Samme behandling vil fjerne visse aminblokerende grupper, som f.eks. enamingruppeme, og vil derfor sørge for fjernelse af begge blokerende grupper. Reduktionen kan ske kemisk, f.eks. ved anvendelse af zink og saltsyre, eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af katalysatorer som f.eks. palladium, platin eller oxiderne heraf.
Selv om reaktionsmekanismen ikke er fuldt opklaret, synes der at ske en partiel reduktion af p-nitrobenzylgruppen, hvilket fører til et syrelabilt mellemprodukt. Dette spaltes let i nærværelse af en syre, hvorved den frie cephalosporinsyre dannes.
Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere af nedenstående eksempler 1 og 2, og de følgende eksempler 3-10 illustrerer anvendelsen af de omhandlede mellemprodukter. Den i eksempel 1 som udgangsmateriale anvendte p-nitrobenzylester af penicillin V-l-oxid fremstilledes som følger:
En blanding af 37,0 g penicillin V-l-oxid, 15,0 ml trimethylamin 5 143342 og 22,0 g p-nitrobenzylbromid i 300 ml acetone omrøres 1 4 timer ved stuetemperatur. Et krystallinsk stof begynder at fælde ud i løbet af den første time, og blandingen bliver tyktflydende i løbet af den første reaktionsperiode. Til blandingen sattes 600 ml vand, der omrøres i 1/2 time, og det udfældede bundfald isoleres og vaskes med vand og ether. Efter tørring vejer de farveløse krystaller 47 g, smp.1360 - 196° C. Produktet vires ved hjælp af tyndtlagschromatografi at bestå af en forbindelse, hvis struktur og renhed er påvist ved NMR-spektroskopi.
P-Nitrobenzylchlorid reagerer analogt under dannelse af den ønskede ester, såfremt der tilsættes en lille smule kaliumiodid soro promotor. Diraethylforraamid eller dimethylacetamid er bedre opløsnings-middelmedier end acetone i dette tilfælde. Der kan foretages en esterificering roed p-nitrobenzylalkohol ved hjælp af phosgenroe-toden.
EKSEMPEL 1
En opløsning af 10,0 g af p-nitrobenzylesteren af penicillin V- 1-oxid, der er fremstillet som anført ovenfor, 1,0 g p-toluensul-fonsyremonohydrat, 10,0 ml eddikesyreanhydrid og 400 ml dimethyl-acetamid opvarmes på dampbad i 16 timer. Den ravfarvede opløsning inddampes på dampbad i vakuum, og den tilbageblevne sirup tilsættes 150 ml methanol, hvorved der sker en næsten øjeblikkelig udkrystallisation af produktet. Efter afkøling i adskillige timer isoleres de brune krystaller, som vaskes med methanol og tørres. Råproduktet vejer 6,25 g, smp. 172° — 180° C. Ved omkrystallisation i acetonitril opnås rent p-nitrobenzyl-3-methyl- 7-phenoxyacetamido-i':>-cephem-4-carboxylat i form af fine, farveløse nåle, smp. 191° - 193° C. Renhed og struktur bestemmes ved tyndtlagschromatografi og NMR-spektroskopi.
EKSEMPEL 2
En opløsning af 10,0 g af p-nitrobenzylesteren af penicillin-G-sulfoxid og 0,191 g methansulfonsyre i 75 ml dimethylacetamid (spektrofotometrisk kvalitet) og 100 ml benzen (analytisk renhed) blev opvarmet under tilbage svaling ved 95-96°C i 14 timer under anvendelse af en Dean-Stark vandfælde til azeotropisk fjernelse 6 143342 af vand. Tyndtlagschromatografi viste tilstedeværelsen af en del udgangsmateriale samt en intens plet. Den resulterende opløsning blev oparbejdet med isopropanol og ether, hvilket gav 4,73 g (49% udbytte) af et fnugget, flødefarvet fast stof med et smeltepunkt på 216,5-218°C. Produktet vistes ved IR-, NMR-og UV-spektroskopi at være p-nitrobenzyl-3-methyl-7-phenyl-acetamido-A^-cephem-4-carboxylat.
EKSEMPEL 3
En blanding af 4,84 g af produktet fra eksempel 1 og 3,80 g p-toluensulfonsyre, monohydrat i 100 ml methanol koges under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling genvindes ureageret udgangsmateriale ved filtrering (1,15 g). Moderluden inddampes til ca. 50 ml under reduceret tryk, og der tilsættes ether for at fremkalde krystallisation. Efter afkøling isoleres og tørres det voksagtige, noget ustabile p-toluensulfonsyresalt af z p-nitrobenzyl-3-methyl-7-amino-4 -cephem-4-carboxylat. Dette produkt vejer 2,57 g og har et smp. på 100° - 105° C. Produktets identitet påvises ved hjælp af tyndtlagschromatografi, omdannelse til den frie base, smp. 174° - 176° C, og omdannelse til hydrochloridet, smp. (dekomp.) 197° - 200° C.
EKSEMPEL 4
En suspension af 30,0 g natrium-N-(2-methoxycarbonyl-1 -methyl-vinylamino)-D-<x-phenylglycin i 500 ml tørt acetonitril afkøles til -10° C og omsættes under omrøring med 1,0 ml N-methylmorpho-lin og derpå med 11,0 ml ethylchlorformiat. Denne blanding omrøres i 30 minutter, og 38,7 g af hydrochloridet fra eksempel 3 tilsættes, hvorefter der dråbevis tilsættes 14,0 ml triethylamin i løbet af 10 minutter. Blandingen omrøres i 1 1/2 time ved -10° C, hvorefter der hurtigt tilsættes 1500 ml vand dråbevis, og omrøringen fortsættes i yderligere 1/2 time. Det udfældede hvide stof isoleres, vaskes med vand og tørres. Det rene p-nitrobenzyl-3-methyl-7-[2-(2-metho:>:y c arbonyl-1-methylvinylamino)- 2-D-phenylac etami do]-Δcephem-4-carboxylat vejer 58,0 g, smp.
158° - 162° C. Omkrystallisation i varm methanol øger smeltepunktet til 188° - 190° C. Produktet vises ved hjælp af tyndtlagschromatografi at bestå af en enkelt forbindelse, og strukturen bekræftes ved MMR-spektroskopi.
7 143342 EKSEMPEL 5
Fremgangsmåden i eksempel 4 gentages under anvendelse af 6,0 g af natriumsaltet af phenylglycin blokeret med tert-butylo:cycarb-onylgruppen, 0,1 ml N-methylmorpholin, 100 ml acetonitril, 2,20 ml ethylchlorformiat, 7,74 g af produktet fra eksempel 3 og 2.8 ml triethylamin. Der isoleres 10,1 g råprodukt, smp. 120° -126° C. Omkrystallisation i acetonitril øger smeltepunktet til 130° - 132° C.
EKSEMPEL 6
Produktet fra eksempel 4 underkastes en hydrogenering under sure forhold for at fjerne både den enaminblokerende gruppe og p-nitrobenzylgruppen. I en Parr-hydrogeneringsbeholder anbringes 5.8 g af produktet fra eksempel 4, 2,0 g 5 % palladium på aluminiumoxid, 30 ml 1,0 N saltsyre og 70 ml methanol. Blandingen omrystes i en rystemaskine i 1/2 time og hydrogeneres derpå under 3,4 atm. hydrogentryk. Efter at hydrogenoptagelsen er afsluttet, filtreres blandingen, og det meste methanol afdestilleres under reduceret tryk. Den vandige blandings pH indstilles på 8 med koncentreret ammoniumhydroxid, og blandingen ekstraheres med adskillige portioner ethylacetat. Den vandige fraktions pH indstilles derefter på 4,5 med vandig saltsyre, og krystallisationen sættes i gang ved tilsætning af 3 - 4 rumfang acetonitril. 2,30 g af det rene cephalexin isoleres som et let gråligt krystallinsk stof. Renhed og struktur bekræftes ved NMR-spek-troskopi.
EKSEMPEL 7 p-nitrobenzylgruppen fjernes fra produktet fra eksempel 5 ved hydrogenering. Til hydrogeneringsbeholderen sættes 5,8 g af det dobbeltblokerede cephalexin fra eksempel 5, 2,0 g 5 % palladium på aluminiumoxid, 25 ml 3A ethanol og 75 ml methanol. Denne blanding hydrogeneres i et Parr-apparat under 3,4 atm. hydrogentryk. Efter at hydrogenoptagelsen er afsluttet, filtreres blandingen, og katalysatoren vaskes med methanol. Filtrat og vaskevæske blandes sammen og inddampes i vakuum. Den gule sirupsagtige inddampningsrest opløses i 150 ml ethylacetat og ekstraheres 8 143342 med 100 ml af en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige ekstrakt omrøres med 150 ml ethylacetat, medens pH indstilles på ca. 1,5 med koncentreret saltsyre. Ethylacetatlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med endnu en portion ethylacetat. De s ammenblande de ethylacetatekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk til ca.
50 ml. Opløsningen filtreres og fortyndes med 200 ml isopropyl-ether, hvorefter der tilsættes benzen, indtil der opstår en uklarhed. Efter adskillige timers afkøling isoleres det farveløse faste stof og tørres. Det tert-butyloxy carbonylblokerede cephalexin vejer 2,60 g. Strukturen og renheden bekræftes ved NMR-spektroskop!.
Såfremt phenylglycinets aminogruppe er beskyttet af den enamin-blokerende gruppe, fjernes den blokerende gruppe let ved efter acyleringen at omsætte med p-toluensulfonsyre, monohydrat. Det isolerede produkt er p-nitrobenzylesteren af p-toluensulfonsyre-saltet af cephalexin. Dette illustreres af det følgende eksempel.
EKSEMPEL 8
En omrørt blanding af 30,0 g natrium-N-(2-methoxycarbonyl-1-methylvinylamino)-D-a-phenylglycin og 500 ml acetonitril afkøles til -15° C og omsættes med 9,0 ml methylchlorformiat og derefter med 0,5 ml N-methylmorpholin. Efter 15 minutters forløb tilsættes 38,7 g af hydrochloridet fra eksempel 3, og derefter tilsættes dråbevis 14,0 ml triethylamin i 40 ml acetonitril i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer, medens temperaturen gradvis får lov til at stige til ca. 20° C. Der sættes 25 g p-toluensulfonsyre til reaktionsblandingen, og omrøringen fortsættes i ca. 2 timer. Det farveløse krystallinske bundfald af p-toluensulfonsyresaltet af p- * nitrobenzyl-3-methyl-7-phenylglycylamido-å -cephem-4-carboxylat isoleres og tørres. Udbyttet er 62,0 g, smp. 211° - 216° C (dekomp.). Produktet er tilstrækkeligt rent til omdannelse til cephalexin uden yderligere behandling.
143342 9 EKSEMPEL 9
En blanding af 6,54 g af produktet fra eksempel 8, 50 ml aceto-nitril, 10 ml vand og 200 mg platinoxid hydrogeneres under 3,4 atm. hydrogentryk. Oparbejdelse af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 6 giver 2,81 g cephalexin.
EKSEMPEL 10
En. blanding af 6,54 g af produktet fra eksempel 8, 50 ml aceto-nitril, 10 ml vand og 1,3 g zink omrøres 12-3 timer, medens pH holdes på 1 ved periodisk tilsætning af koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen filtreres, og pH indstilles på ca. 4,5» hvorved der udfældes 1,90 g cephalexin.
DK131870A 1969-03-18 1970-03-17 Cephalosporin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukterved fremstilling af cephalexin og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser DK143342C (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK361473A DK149894C (da) 1969-03-18 1973-06-29 Cephalosporinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser
DK361573A DK144161C (da) 1969-03-18 1973-06-29 Cephalosporinforbindelse til anvendelse som mellemprodukt vedfremstilling af cephalexin og fremgangsmaade til fremstilling af denne forbindelse

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80831369A 1969-03-18 1969-03-18
US80831369 1969-03-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK143342B true DK143342B (da) 1981-08-10
DK143342C DK143342C (da) 1981-12-07

Family

ID=25198435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK131870A DK143342C (da) 1969-03-18 1970-03-17 Cephalosporin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukterved fremstilling af cephalexin og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3632850A (da)
JP (1) JPS5017991B1 (da)
AT (1) AT305492B (da)
BE (1) BE747382A (da)
BR (1) BR6915024D0 (da)
CA (1) CA985674A (da)
CH (1) CH554896A (da)
CY (1) CY708A (da)
DK (1) DK143342C (da)
ES (1) ES377688A1 (da)
FR (1) FR2039032A5 (da)
GB (1) GB1270633A (da)
IE (1) IE34181B1 (da)
IL (1) IL34050A (da)
MY (1) MY7300494A (da)
NL (1) NL7003887A (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852281A (en) * 1970-02-18 1974-12-03 Koninklijke Gist Spiritus Process for the preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds
US3862181A (en) * 1970-10-28 1975-01-21 Squibb & Sons Inc Process for preparing cephalosporins
US4003894A (en) * 1971-08-17 1977-01-18 Gist-Brocades N.V. Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds
JPS536158B2 (da) * 1972-03-23 1978-03-04
JPS551272B2 (da) * 1972-04-14 1980-01-12
JPS4970989A (da) * 1972-11-15 1974-07-09
JPS50150989U (da) * 1974-05-31 1975-12-16
US4091214A (en) * 1977-02-25 1978-05-23 Eli Lilly And Company De-esterification process for cephalosporins
US4379739A (en) * 1980-03-31 1983-04-12 Eli Lilly And Company Electrolytic reduction of cephalosporin p-nitrobenzyl esters
CA1164402A (en) * 1980-03-31 1984-03-27 David A. Hall Electrolytic reduction of cephalosporin p-nitrobenzyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
IE34181B1 (en) 1975-03-05
FR2039032A5 (da) 1971-01-08
US3632850A (en) 1972-01-04
CA985674A (en) 1976-03-16
NL7003887A (da) 1970-09-22
MY7300494A (en) 1973-12-31
BR6915024D0 (pt) 1973-05-24
DE2012955A1 (de) 1970-09-24
CY708A (en) 1973-10-01
IL34050A (en) 1973-02-28
AT305492B (de) 1973-02-26
ES377688A1 (es) 1972-08-01
CH554896A (de) 1974-10-15
BE747382A (fr) 1970-09-14
IE34181L (en) 1970-09-18
DE2012955B2 (de) 1976-05-13
GB1270633A (en) 1972-04-12
IL34050A0 (en) 1970-05-21
JPS5017991B1 (da) 1975-06-25
DK143342C (da) 1981-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4173562A (en) Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
JPH02311483A (ja) セフトリアキソンの製造方法
DK143342B (da) Cephalosporin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cphalexon og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser
SU1122224A3 (ru) Способ получени 4-окси-2-метил- @ -2-пиридил-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида
US3687982A (en) Separation of mixed diastereoisomers of zearalanol
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
SE508043C2 (sv) Förfarande för framställning och användning av 2-amino-2,4,4- trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra
JPS584785A (ja) イソソルバイド−２−ニトレ−トの製造方法
SU558644A3 (ru) Способ получени имидазолов или их солей
US3329711A (en) Phenylalanine compounds having alpha and beta quaternary carbon atoms
Coutsogeorgopoulos et al. On β-D-Glucosylamides of L-Amino Acids and of Nicotinic Acid
Taylor et al. Thallium in organic synthesis. XII. Improved syntheses of the 1-acyloxy-2 (1H)-pyridone class of active esters
US3288848A (en) Alpha-amino dibasic acid hydrazides
DK149894B (da) Cephalosporinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser
JPS61126082A (ja) アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
DK144161B (da) Cephalosporinforbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af cephalexin og fremgangsmaade til fremstilling af denne forbindelse
KR0135979B1 (ko) 모액으로부터의 항생물질 회수방법 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 신규한 염
US3479401A (en) Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
SU553935A3 (ru) Способ получени производных 6-аминопенциллановой кислоты или их солей
US3853861A (en) Cephalexin intermediate
SU422152A3 (ru) Способ получения производных 1-
US3444167A (en) Process for the production of thiamine derivatives
US3994912A (en) 1-Oxides of Schiff bases of 6-aminopenicillanic acid
US2571238A (en) Biotin intermediate
US3682896A (en) Preparation of 6-acylaminopenicillanic acids

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired