RU1836344C - Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами - Google Patents
Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металламиInfo
- Publication number
- RU1836344C RU1836344C SU904743545A SU4743545A RU1836344C RU 1836344 C RU1836344 C RU 1836344C SU 904743545 A SU904743545 A SU 904743545A SU 4743545 A SU4743545 A SU 4743545A RU 1836344 C RU1836344 C RU 1836344C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- alkali metals
- pteridin
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- UWWUXWWWOUNMKW-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-4-one Chemical class C1=CN=C2C(O)=NC=NC2=N1 UWWUXWWWOUNMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- -1 (1-ethoxyformimidoyl) ethyl Chemical group 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ASDRXJWNWHJARE-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-2-(ethoxymethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCOCC1=NC(N)=C(N)C(=O)N1 ASDRXJWNWHJARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- GZLHLDXOARPKEU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(ethoxymethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCOCC1=NC(N)=CC(=O)N1 GZLHLDXOARPKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150084935 PTER gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FYYMOSPTRCOSBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxyethanimidate Chemical compound CCOCC(=N)OCC FYYMOSPTRCOSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве антиаллергических средств в медицине. Сущность изобретени : продукт: птерицин-4(3)-оны общей формулы HC N-C N C-CH2OR1 HC N-C-C(0)-NH где RI - низший алкил, фенил, бензил или метоксиметил. Реагент 1: 5,6-диаминопири- мидин-4(ЗН)-он общей формулы I N
Description
Изобретение относитс к способу получени новых птеридин-4-ионов, обладающих ценными антиаллергическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени - способ получени новых лтеридин-4(ЗН)-онов, обладающих, более высокой антиаллергической активностью .
Поставленна цель достигаетс способом получени птеридин-4(ЗН)-онов общей
формулы N-N cHjOR,
-NH О
где RI - низший алкил, фенил, бензил или
метоксиметил,
или их фармацевтически приемлемых солей
с щелочными металлами, заключающимс в
IN «N
W
(П
том, что 5,6-диаминопиримидин-4(ЗН)-ОН общей формулы II
H2N N CH20Ri {ll)
H2N-VNH
О
где RI имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с глиоксалем.
Пример 1. 2-(этоксиметмл)птеридин- 4(ЗН)-он.
а) 6-амино-2-(этоксиметил)пиримидина- 4(ЗН)-он.
В раствор при 0°С 75,7 г (0,577 моль) 2-этоксиацетимидат этила в 650 мл абсолютного этанола барботируют ток аммиака до поглощени 39,1 г (2,30 моль) газа. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем избыток аммиака удал ют током азота. К реакционной смеси добавл ют 75,0 г (0,383 моль)
00
со о со
со
хлоргидрата (1-этоксиформимидоил) этила- цетата, затем при 0°С 27,3 г (0,401 моль) этилатэ натри . После выдержки при 0°С в течение 15 мин твердое вещество из суспензии удал ют фильтрованием, фильтрат перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрируют удалением при помощи аппарата Дина-Старка 425 мл этанола, затем его охлаждают до -20°С. Образовавшийс осадок отдел ют фильтрованием и промывают этиловым эфиром. Полученное твердое вещество высушивают и используют на следующем этапе без очистки. Выход 39,5 г (61 %), т.пл. 224-22б°С. Аналитический образец получают перекристаллизацией из смеси изопро- панола и изопропило§ого эфира, т.пл. 228°С.
Элементный анализ: CvHuNsCte.
Вычислено, %: СН NJ
49,70 6,55 24,84
Найдено, %: 39,90 6,21 24,59
ПК: f(OO) 1610 см 1. ПМР (ДМСО de): 5 1,1 (ЗН. т), 3.5 (2Н, кв). 4,1 (2Н. с), 4,9 (Ж, с), 6,4(2 Н, с) (обмен с СРзСООО).
б)6-амино-2-(этоксиметил)-5-нитроизо- пиримидин-4(ЗН)-он,
Добавл ют 17,7 г (0,256 моль) нитрита натри к раствору 39,5 г (0,233 моль) 6-ами- но-2-(этоксиметил пи.римидин-4(ЗН)-она в 336 мл (0,336) IN едкого натри , Затем при 0-5°С капл ми добавл ют раствор 17,9 мл (0,320 моль) 96%-ной серной кислоты, разбавленной 179 мл воды, Полученный осадок отдел ют фильтрованием сразу же после добавлени . Полученное твердое вещество промывают холодной водой, затем этиловым эфиром. После просушивани его используют на следующем этапе без очистки. Выход 46,2 г (количественно), т.пл, 163- 165°С. Аналитический образец получают пе- рекристаллизацией из метанола, т.пл. 166-167°С.
Элементный анализ: СуНюМ/Юз
СНN
Вычислено. % 42,42 5,09 28,27
Найдено. % 42,57 5,08 28.40
ПК: v()1660cM 1
ПМР (ДМСОс1б)5 1,15(ЗН, т), 3,55 (2Н; кв), 4,25 (2Н, с), 9,15 (Ж, пик обмена с СРзСООО), 11,15(1Н, пик обмена с СРзСООО), 12,15 (Ж, пик обмена с СРзСООО).
в)2-(этоксиметил)лтеридин-4(ЗН)-он.
Раствор 19,1 г (0,11 моль)дитионита натри в 88 мл воды капл ми добавл ют к суспензии 10,0 г (0.050 моль) 6-амино-2- (этоксиметил)-5-нитрозопиримидин-4(ЗН)- она в 50 мл воды при 20°С.
После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси при 20°С добавл ют 47,9 г (0,33 моль) 40%-ного водного раствора глиокса- л . Перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты высушивают сульфатом натри и концентрируют досуха при пони- женном давлении. Твердый остаток пере- кристаллизовывают из метанола в присутствии норита. Выход 6,5 г (63%), т.пл. 168-169°С.
П р и м е р 2. 2-(этоксиметил)птеридин- 4(ЗН)-он.
а) 5,6-диамино-2-(этоксиметил)птерь дин-4(ЗН)-он.
Смесь 12,4 г (0,063 моль) 6-амино-2- (этоксиметил)-5-нитрозопиримидин-4(ЗН)- она неочищенного не промытого в воде и 1 г никел Рене в 430 мл метанола помещают в автоклав. Начальное давление водорода устанавливают 75 бар, автоклав перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После дегазировани нерастворимую часть отдел ют фильтрованием и промывают N.N-диметилформамидом. Фильтрат и собранные промывные воды концентрируют досуха при пониженном давлении. Оста- ток промывают этиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Выход 5,0 г (43%), т.пл. 173-175°С. ПМР (ДМСО d6) (,1 (ЗН, т), 3,5 (2Н, кв), 4,1 (2Н, с), 5,9 (5Н), пик обмена с СРзСООО). б) гемималеат 5,6-диамино-2-(этоксиме- тил)пиримидин-4(ЗН)-он.
Смесь 3,4 г (0,0185 моль) 5.6 диамино-2- (этоксиметил)-пиримидин-4(ЗН)-она, 4,4 V (0(0379 моль) малеиновой кислоты, 300 мл абсолютного этанола и 100 мл метанола.ки- п т т с обратным холодильником. Небольшую нерастворимую часть отдел ют гор чим фильтрованием.
После охлаждени образовавшийс осадок отдел ют фильтрованием, затем промывают этиловым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход 2,0 г (45%), т.пл. 192-194°С.
Элементный анализ: C Hi2N402 -1/2 (GiH404) (м 242.235)
СН N
Вычислено, %: 44,63 5,83 23,13 Найдено. %: 44.62 5,73 23.47 ПМР СДМСО+СРзСООО) ,1(ЗН, т), 3.45 (2Н, кв),4.15(2Н,с), 6,15 (Ж. с).
в) 2-(это ксиметил)птеридин-4(3 Н)-он. 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксал добавл ют к суспензии 3,7 г (0.020 моль) 5,б-диамино-2-(этоксиметил ) пиримидин-4(ЗН)-она в 30 мл воды. Смесь постепенно нагревают до кипени с обратным холодильником и выдерживают так в течение 1ч. После добавлени норита кип т т с обратным холодильником еще 10 мин, затем реакционную смесь фильтруют. Полученный водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты обрабатывают так же, как описано в параграфе в) примера 1. Выход 2,5 г (61%), т.плавлени 169-169°С.
П р и м е р 3. 2-(метоксиметил)птеридин- 4-(ЗН)-он.
Ввод т 2.6 г (0,018 моль) 40%-ного водного раствора глиоксэл в смесь, содержащей 2,6 г (0,015 моль) 5,6-диамино- 2-(метоксиметил)пиримидин-4-(ЗН)-она и 25 мл воды. Реакционную среду затем перемешивают в течение 2 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Полученный водный раствор экстрагируют метиленхлоридом . Эти органические выт жки сушат сульфатом натри и концентрируют досуха при пониженном давлении. Твердый остаток промывают ацетоном, затем перекри- сталлизовывают из этанола. Т.пл. 187-189°С.
П р и м е р 4. 2-(пропоксиметил)птери- дин-4(ЗН)-он. .
Получают аналогично описанному в примере 2, но исход из 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксал в смеси, содержащей 4,0 г (0.020 моль) 5.6-ди- амино-2-(пропоксиметил) пиримидин-4- (ЗН)-она и 30 мл воды. Т.пл. 158-160°С (этанол),
П р и м е р 5, 2-(феноксиметил)птеридин- 4-(ЗН)-он.
Получают аналогично описанному в примере 2, но исхо дт из 3,8 г (0,026 моль) 40%-ного водного раствора глиоксал и смеси, содержащей 5,0 г (0,022 моль)5,6-ди- амино-2-(феноксиметил)пиримидин-4-(ЗН)-о- на и 50 мл воды. Т.пл. 220-221°С (этанол).
П р и мер 6. 2-(Бензилоксиметил)птери- дин-4-(ЗН)-он.
Получают аналогично описанному в примере 2, но исход т из 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксал и смеси содержащей 5.0 г (0,020 моль) 2-(бен- зилоксиметил б.б-диаминопиримидин-З- ( и 50 мл воды. Т.пл. 157-159°С (этанол ).
Пример. 2-(Метоксиметоксиме- тил)птеридин-4-(ЗН)-он.
Получают аналогично описанному в примере 2, но исход т из 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксал и смеси, содержащей 4,0 г (0,020 моль) 5.6-ди- амино-2-(метоксиметоксиметил)пиримидин-4- (ЗН)-она и 30 мл воды. Т.пл. 161-163°С (этанол).
Примере. 2-(Изопропоксиметил)пте- ридин-4-(ЗН)-он.
Получают аналогично описанному в примере 2, но исход т из 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксал и смеси, содержащей 4,0 г (0,020 моль) 5,6-ди- амино-2-(изопропоксиметил)пиримидин-4- ( и 30 мл воды, Т.пл. 198-199°С (этанол ).
Представленные общей формулой 1 соединени обладают отличными антиаллергическими свойствами и превышают активность известных соединений и имеют, в частности, то преимущество, что они активны при оральном введении.
Антиэллергическа активность измер лась на крысах по тесту пассивной кожной анафилакси или ПКА.
Те соединени , которые дали наилучшие результаты при интраперитональном введении, провер лись при оральном введении .
Эти результаты сведены в табл.1.
Описанные соединени отличаютс , кроме того, от известных соединений большей длительностью действи и свойством противодействовать эффектам PAF acether, особенно его бронхосжимающее действие. В качестве примера, величина ДКзо при внутривенном введении соединени , описанного в примере 1, равн лась 0,068 мг/кг на наведенный бронхоспазм у морской свинки, анестезированной инъекцией 10 на- ног/кг IY PAF - ацетоэфира (acether).
Соединени в соответствии с изобретением про вл ют слабую токсичность. Как пример, у соединени , описанного в примере 1, ЛД50, определенные на крысах и мышах при оральном введении, превышали 2000 мг/кг, а ЛДзо, определенные дл мышей при интраперитональном введении и при внутривенном введении, превышали 1600 мг/кг.
Claims (1)
- Формула изобретени Способ получени птеридин-4(ЗН)-онов общей формулыN NсздОзСН20 NHгде RI - низший алкил, фенил, бензил илиметоксиметил,или их фармацевтически приемлемых солейс щелочными металлами, отличающийс тем, что 5.6-диаминопиримидин-4(ЗН)он общей формулыNH2Hv VCH2° 1H,NHгде Ri имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с глиоксалемо последующим выделением целевого продукта в виде основани или соли.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8904193A FR2645152B1 (fr) | 1989-03-30 | 1989-03-30 | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1836344C true RU1836344C (ru) | 1993-08-23 |
Family
ID=9380213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743545A RU1836344C (ru) | 1989-03-30 | 1990-03-29 | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5167949A (ru) |
| EP (1) | EP0399856B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0725761B2 (ru) |
| AR (1) | AR248278A1 (ru) |
| AT (1) | ATE126229T1 (ru) |
| AU (1) | AU630178B2 (ru) |
| CA (1) | CA2013324C (ru) |
| CZ (1) | CZ284679B6 (ru) |
| DD (1) | DD296927A5 (ru) |
| DE (1) | DE69021444T2 (ru) |
| DK (1) | DK0399856T3 (ru) |
| ES (1) | ES2078324T3 (ru) |
| FR (1) | FR2645152B1 (ru) |
| GE (1) | GEP19971023B (ru) |
| GR (1) | GR3017245T3 (ru) |
| HR (1) | HRP920759B1 (ru) |
| HU (1) | HU208826B (ru) |
| IE (1) | IE68689B1 (ru) |
| IL (1) | IL93914A (ru) |
| LV (1) | LV5821B4 (ru) |
| MA (1) | MA21786A1 (ru) |
| NO (1) | NO175100C (ru) |
| NZ (1) | NZ233130A (ru) |
| OA (1) | OA09441A (ru) |
| PT (1) | PT93600B (ru) |
| RU (1) | RU1836344C (ru) |
| SI (1) | SI9010633B (ru) |
| TN (1) | TNSN90040A1 (ru) |
| YU (1) | YU47346B (ru) |
| ZA (1) | ZA902397B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270465A (en) * | 1989-03-30 | 1993-12-14 | Lipha, Lyonnaise Industrille Pharmaceutique | 4(3H)-pteridinone compounds |
| FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
| US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| PT1427730E (pt) * | 2001-09-04 | 2006-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novas di-hidropteridinonas, processo para sua preparação e sua utilização como medicamento |
| FR2831789B1 (fr) | 2001-11-07 | 2004-01-23 | Oreal | Procede et dispositif pour l'evaluation de la secheresse cutanee notamment |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) * | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| EP1632493A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EP2139895A1 (en) * | 2007-03-23 | 2010-01-06 | F. Hoffmann-Roche AG | Aza-pyridopyrimidinone derivatives |
| EP2185559A1 (en) | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159628A (en) * | 1962-05-28 | 1964-12-01 | Smith Kline French Lab | Pteridine-5-oxide derivatives |
| US3426019A (en) * | 1962-06-29 | 1969-02-04 | Smithkline Corp | Derivatives of pteridine and a method for their preparation |
| SE307365B (ru) * | 1966-05-28 | 1969-01-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| US3732224A (en) * | 1969-10-20 | 1973-05-08 | Sherwin Williams Co | Method of controlling plant growth and 3-substituted lumazines used in such method |
| US3819631A (en) * | 1970-12-15 | 1974-06-25 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| US3859287A (en) * | 1971-05-05 | 1975-01-07 | Walter Wesley Parish | Thiopteridines and process for producing same |
| DE2232098A1 (de) * | 1972-06-30 | 1974-01-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2-alkyl-4(3h)-pteridinone und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4183934A (en) * | 1978-10-16 | 1980-01-15 | Abbott Laboratories | 4-Hydroxy-7-(substituted)phenylpteridines |
| US4361700A (en) * | 1980-05-20 | 1982-11-30 | James S. Waldron | Pyridopyrimidinone derivatives |
-
1989
- 1989-03-30 FR FR8904193A patent/FR2645152B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-26 AU AU52218/90A patent/AU630178B2/en not_active Ceased
- 1990-03-27 OA OA59755A patent/OA09441A/xx unknown
- 1990-03-27 ES ES90400827T patent/ES2078324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 DK DK90400827.3T patent/DK0399856T3/da active
- 1990-03-27 DE DE69021444T patent/DE69021444T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-27 IL IL9391490A patent/IL93914A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 AT AT90400827T patent/ATE126229T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 EP EP90400827A patent/EP0399856B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 MA MA22052A patent/MA21786A1/fr unknown
- 1990-03-28 ZA ZA902397A patent/ZA902397B/xx unknown
- 1990-03-28 CA CA002013324A patent/CA2013324C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-28 CZ CS901520A patent/CZ284679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 PT PT93600A patent/PT93600B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 YU YU63390A patent/YU47346B/sh unknown
- 1990-03-29 RU SU904743545A patent/RU1836344C/ru active
- 1990-03-29 IE IE115790A patent/IE68689B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 NZ NZ233130A patent/NZ233130A/en unknown
- 1990-03-29 SI SI9010633A patent/SI9010633B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 NO NO901430A patent/NO175100C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 US US07/501,104 patent/US5167949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 AR AR90316504A patent/AR248278A1/es active
- 1990-03-29 DD DD90339197A patent/DD296927A5/de unknown
- 1990-03-29 HU HU901898A patent/HU208826B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 JP JP2081429A patent/JPH0725761B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 TN TNTNSN90040A patent/TNSN90040A1/fr unknown
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP-633/90A patent/HRP920759B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 GE GEAP1993603A patent/GEP19971023B/en unknown
-
1995
- 1995-08-30 GR GR950402356T patent/GR3017245T3/el unknown
-
1996
- 1996-07-18 LV LV960271A patent/LV5821B4/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| E.Felder et al. J.Med.Chem. 1972. vol. 15, p. 210. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU1836344C (ru) | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities of some novel 2, 3-disubstituted quinazolin-4 (3H)-ones | |
| HK32289A (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| CA1271473A (en) | 8-arylxanthines | |
| EP0165422B1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4672116A (en) | Substituted 5,6-dialkoxyquinazoline derivatives | |
| CA1092111A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0068407A1 (en) | Aminosulfonylbenzoic acid derivatives | |
| KR101428123B1 (ko) | 4-아미노-피리미딘의 합성 | |
| CA2373944C (en) | Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| PL82983B1 (en) | Amino pyrimidines[us3635978a] | |
| SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| EP0030436B1 (en) | 2-hydroxyoxanilic acid derivatives and salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI57104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| US4647684A (en) | Process for the production of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl]-quinazoline and physiologically compatible salts thereof | |
| SU936811A3 (ru) | Способ получени пиридазинилгидразонов или их кислотно-аддитивных солей | |
| Press et al. | Synthesis of 5, 6‐dimethoxyquinazolin‐2 (1H)‐ones | |
| EP0138490B1 (en) | 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones | |
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| US4179509A (en) | (Substituted 2-carboxyanilino)nicotinic acids as inhibitors of allergic reactions | |
| SU1553013A3 (ru) | Способ получени 9-(1,3-диадамантилкарбокси-2-пропоксиметил)гуанина | |
| US3991082A (en) | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers | |
| JPH02145572A (ja) | Ｎ−置換アミド類 | |
| US4001224A (en) | 4-substituted-2, 3-dihydro-1-benzoxepin-3, 5-diones and tautomers | |
| Bílek et al. | Synthesis of some symmetrically substituted compounds derived from 1, 3‐bis (6‐azauracil‐1‐yl) benzene and 1, 3, 5‐tris (6‐azauracil‐1‐yl) benzene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20040330 |