DK143436B - Fremgangsmaade til fremstilling af tabletter med et hoejt indhold af antiob ld af antibiotika - Google Patents

Description

U3A36 o

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af tabletter med et højt indhold af antibiotika af penicilin-og cephalosporintypen.

Ved den orale terapi med antibiotika anvendes der 5 til behandling af infektioner i tiltagende grad højere doseringer for hurtigt at opnå et tilstrækkeligt højt blodspejl af lægemidlet i.patienten.

Ikke sjældent indgives der enkeltdoseringer på indtil flere gram af antibiotiket.

10 Det er derfor nødvendigt at udvikle orale lægemiddel- :

former af disse antibiotika, der udviser et indhold af antibiotiket, der er så stort som muligt. Da antibiotika for det meste har en meget ubehagelig bitter smag, kan man kun udvælge lægemiddelformer, der kan siuges hele uden vanskeligheder. De 15 kan eventuelt yderligere have et overtræk. :M

Disse tabletter må efter indtagelsen i fordøjelseskanalen, hurtigt nedbrydes for at frigive det virksomme stof til resorption.

Ved bestemt formgivning (f.eks. på oval eller oblong-20 form) kan synkeligheden af også tabletter med et højt indhold af virksomt stof lettes.

Lægemiddelformer, der uanset størrelsen kan siuges hele, har - svarende til volumenet af tabletblandingen - maksimale vægte på ca. 0,25 til 3 g.

25 For at sikre optimale egenskaber af tabletterne og., deres fremstilling på moderne, hurtigløbende maskiner sættes der til de virksomme stoffer alt efter deres flyde- og presseforhold sædvanlige kendte hjælpestoffer, som ikke sjældent overgår mængden af virksomt stof flere gange. I normale 30 tilfælde er mængder af hjælpestof på 30% og mere nødvendige for at sikre, at lægemiddelstoffet kan tabletteres, og lægemiddelformen får en god kvalitet.

Som hjælpestoffer skal f.eks. nævnes: Fortyndingsmidler, såsom mælkesukker og sukker, bindemidler, såsom 35 stivelse og cellulosederivater, sprængmidler, såsom stivelsø og ultraamylopectin, og smøremidler, såsom talkum og magnesium-stearat.

2 143436

O

Ved udviklingen af tablettilberedninger må udvalget af egnede hjælpestoffer ske således, at der dannes strømningsdygtige blandinger eller granulater, ud fra hvilke der kan fremstilles tabletter med optimale egenskaber med hensyn 5 til nedbrydning, frigivelse af virksomt stof, hårdhed, brud-barhed og udseende ved en rationel fremstilling.

Ved tabletter med høj dosering af virksomt stof er det særlig vigtigt at holde mængden af hjælpestoffer ringe, således at tabletterne ikke bliver for store. På den anden 10 side må disse tabletter imidlertid også udvise tilfredsstillende egenskaber, især et godt henfald og en god frigivelse af det Virksomme stof.

En række antibiotika, især penicilliner og cephalc-sporiner samt deres derivater, udviser meget dårlige strømnings- 15 forhold. På grund af elektrostatisk opladning udviser de allerede ved bevægelse i en flaske en tendens til aggregatdannelse og til sammenklumpning, således at fagmanden kun ved tilsætning af høje mængder af hjælpestoffer kan fremstille tilstrækkelig tabletterbare blandinger eller granulater.

20 På den anden side kræver den rationelle produktion af tabletter på maskiner med høj kapacitet blandinger og granulater af virksomt stof, der også strømmer tilstrækkeligt ved høj hastighed af tabletteringsmaskinen. Også store matricer i oblongform må fyldes ensartet for at sikre en ens-25 artet dosering. Lågdannelse og andre mekaniske beskadigelser af tabletterne, der især optræder ved store pressehastigheder, skal undgås. Disse ulemper overvindes ved, at der tilsættes store mængder af godt strømmende hjælpestoffer.

Det var altså fuldstændigt overraskende for en fagmand, 30 at en upåklagelig rationel produktion af sådanne tabletter, dvs. med højt indhold af virksomt stof og ringe mængder hjælpestoffer, ville være muligt.

Den her omhandlede fremgangsmåde muliggør en rationel fremstilling af tabletter, der har et højt indhold af anti-35 biotikum, og som er så små som mulige, ud fra et dårligt strømmende antibiotikum-pulver, nemlig af penicillin- eller

O

3 U3436 cephalosporintypen, og fremgangsmåden er ejendommelig ved* at antibiotiket, der udgør 85-95% af tabletternes vægt, blandes med mindst tre hjælpestoffer valgt blandt krystallinsk cellulose, stivelse, stivelsesderivater, ultraamylopectin, 5 talkum og magnesiumstearat, hvorefter blandingen, eventuelt efter forudgående granulering, presses til tabletter.

Andelene af de nævnte virksomme stoffer og hjælpestoffer forholder sig f.eks. som følger; 10 Antibiotikum 85-93%

Krystallinsk cellulose 8-4%

Ultraamylopectin 5-2%

Magnesiumstearat 2-1% 15 Særlig gode strømegenskaber og derigennem den mest rationelle produktion ved den her omhandlede fremgangsmåde opnås ifølge opfindelsen ved,at antibiotiket blandes mød 10-2,5% krystallinsk cellulose, 3-1% ultraamylopectin og 2-1,0% magnesiumstearat, eller ved, at antibiotiket blandes med 20 8-2,6% stivelse eller stivelsesderivat, 5-2,0% talkum og 2-0,4% magnesiumstearat.

Som antibiotika egner der sig fortrinsvis derivater af penicillin, f.eks. penicillin-V-kalium, ampicillin, oxacillin eller cephalosporin-derivater.

25 Krystallinsk cellulose er et ved oparbejdning af celluloseholdige materialer udvundet produkt.

Stivelse og stivelsesderivater er kendte som spræng-midler. Som stivelsesderivater kan f.eks. anvendes carboxy-methylstivelse eller "STAR RX 1.500", som er majsstivelse, 30 som er modificeret fysisk, således at dens vandopløselige andel er bragt op på ca. 20%.

Ultraamylopectin er et stivelsesprodukt, der fås ved indvirkning af natriumalkoholat og halogenfedtsyrer på stivelse. Det tjener på grund af sin opkvældningsevne 35 som tabletsprængmiddel.

U3436

O

4

Magnesimnstearat og talkum er beskrevet i farmakopeen som smøre- og antiklæbemidler.

Disse hjælpestofblandinger kan om nødvendigt tilsættes yderligere alment kendte tablethjælpestoffer.

5 Naturligvis kan der ud fra de her omhandlede blandinqer også presses mindre tabletter jfr. krav 1 (f.eks. til børn) eller større tabletter jfr. krav 1 (f.eks. til vaginal indgivelse eller til dyr).

De eventuelt efter granulering dannede blandinger med 10 ovennævnte sammensætninger strømmer frit og kan fremstilles med dadelfri kvalitet på hurtigløbende maskiner i en mængde på ca. 2000 til ca. 3000 tabletter pr. minut.

Alt efter vandopløseligheden af det virksomme stof henfalder tabletterne i vand eller kunstig mavesaft ved en 15 temperatur på 37°C på få minutter indtil maksimalt 6 minutter.

De dannede tabletter kan på inden for farmacien sædvanlig måde overtrækkes med et (eventuelt aromatiseret) film-eller drageeover træk til beskyttelse mod påvirkning ude fra, f.eks. fugtighed og lys, og til smagsmaskering.

20

Eksempel 1

Tabletter med 1000 mg ampicillin

Sammensætning:

Ampicillintrihydrat 92,5% 25 svarende til 1000 mg ampicillin

Krystallinsk cellulose 6,0%

Ultraamylopectin 1,0%

Magnesiumstearat 0,5% 100,0% 30

Fremstilling: I en hurtigblander fremstilles en blanding ud fra ovennævnte stoffer, og der fremstilles et granulat med en kornstørrelse mellem 2,0 og 0,3 mm.

35 Den granulerede blanding presses på en tabletrundløber til hvælvede oblorgtabletter (f.eks. 21 mm x 9 mm) med brudrille ved en hastighed på 2000 til 3000 tabletter pr. minut.

143436 5

O

Tabletterne henfalder i kunstig mavesaft ved 37°C i løbet af maksimalt 3 minutter.

De formede legemer kan forsynes med et eventuelt aromatiseret film- eller dragéeovertræk.

5

Eksempel 2

Tabletter med 1,2-mega-enheder penicillin-V-kalium. Sammensætning:

Penicillin-V-kalium + 10% overdosering 93,0% 10 svarende til 1.320.000 I.E.

Majsstivelse 3,5%

Talkum 3,0%

Magnesiumstearat 0,5% 100,0% 15

Fremstilling: I en hurtigblander fremstilles en blanding ud fra ovennævnte stoffer, og der fremstilles et granulat med en kornstørrelse mellem 2,0 og 0,3 mm.

20 Den granulerede blanding presses på en tabletrundløber til hvælvede oblongtabletter (f.eks. 19 x 8 mm) med brudrille ved en hastighed på ca. 2000 til 3000 tabletter pr. minut.

Tabletterne henfalder i kunstig mavesaft ved 37°C i løbet af maksimalt 5 til 6 minutter.

25 De formede legemer kan forsynes med et eventuelt aromatiseret film- eller dragéeovertræk.