JPH0436237A - 抗腫瘍性複合製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗腫瘍性複合製剤に関する。

従来の技術 ウラシルは５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）誘導体と
併用した場合に、５−ＦＵ誘導体の抗腫瘍活性を相乗的
に増強することが確認されており、テガフールとウラシ
ルとの配合剤は優れた抗腫瘍効果を有する経口剤として
、例えば胃溶性のカプセル剤などとして繁用されている
。しかしながら、テガフールは、主たる副作用として消
化器症状、例えば食欲不振、悪心嘔吐、下痢、口内炎等
が生ずるという欠点がある。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は副作用が軽減された臨床上有用なウラシ
ルとテガフールとの配合剤を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明者等は、食欲不振、悪心嘔吐、下痢、口内炎等の
消化器系副作用を軽減し、かつテガフールの活性代謝物
である５−ＦｔＪの血中濃度を高く維持できるようなウ
ラシルとテガフールを配合した抗腫瘍剤の開発を目的と
して鋭意研究を重ねてきた。

その結果、テガフールとウラシルの配合剤を腸溶性製剤
とする場合には、ウラシルは必ずしも十分な血中濃度と
はならず、テガフールの活性代謝物である５−ＦＵの血
中濃度が低下することが認められた。

本発明者等は、更に研究を続けた結果、テガフールとウ
ラシルの配合剤を、ウラシルを含有する胃溶性製剤とテ
ガフールを含有する腸溶性製剤よりなる複合製剤とする
ことにより、５−ＦＵの血中濃度を高く維持でき、副作
用が軽減された臨床上極めて良好な製剤が得られること
を見出し、ここに本発明を完成するに至った。

即ち、本発明はウラシルを含有する胃溶性組成物及びテ
ガフールを含有する腸溶性組成物よりなることを特徴と
する抗腫瘍性複合製剤に係る。

本発明複合製剤に配合するウラシルの胃溶性組成物は、
各種の公知の製剤形態とすることができ、例えば、錠剤
、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤、散剤等の経口投与用固
形剤とすることができる。これらは、公知慣用の製剤方
法に従って製造することができ、例えば、ウラシルに賦
形剤、必要に応じて、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え
た後、常法に従って製造することができる。賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤としては、公知のものが使用可能
であり、単独で使用しても２種以上混合して使用しても
よい。具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ
糖、蔗糖、デンプン、結晶セルロース等を、崩壊剤とし
てはカルボキシメチルセルロースあるいはそのカルシウ
ム塩、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン等を、
結合剤としてはメチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム塩、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等を、滑沢剤としては、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ワックス類、軽
質無水ケイ酸等を用いることができる。更に必要ならば
、顆粒の強度を高めるためにコーティング剤としてヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース等を使用してもよい。

ウラシルを含有する胃溶性組成物の好ましい薬学的形態
としては、顆粒剤が挙げられる。

本発明で用いるウラシルを含有する胃溶性組成物は、ウ
ラシルに結晶セルロースを配合して調製したものが好ま
しい。結晶セルロースとしては、各種の市販品を用いる
ことができ、これらを単独または混合して使用できる。

結晶セルロースの使用量は、ウラシルに対して、好まし
くは１０〜５０％、より好ましくは２０〜４０％（重量
）とすればよい。　更に結晶セルロースと上記した崩壊
剤とを併用することによって、より有用な組成物とする
ことができる。この場合の崩壊剤の使用量は結晶セルロ
ースに対し、６０％以内とすることが望ましい。

本発明で用いるウラシルを含有する胃溶性組成物では、
ウラシルの配合量は、胃溶性組成物全体に対して、好ま
しくは２０〜９０％、より好ましくは４０〜８５％（重
■）とすればよい。

本発明の複合製剤に配合するテガフールを含有する腸溶
性組成物は、各種の公知の製剤形態とすることができ、
例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤、散剤等の
経口投与用固形剤とすることができる。これらは、公知
慣用の製剤方法によって製造することができ、例えば、
テガフールに賦形剤、腸溶性コーティング剤、必要に応
じて崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加えた後、常法に従っ
て製造することができる。賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤としては、公知のものが使用可能であり、単独で使
用しても２種以上混合して使用してもよ（、具体的には
上記で挙げたものが使用できる。腸溶性コーティング剤
としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキンプロピルメチルセルロースアセ
テートサクンネート、カルボキンメチルエチルセルロー
ス、メタアクリル酸コポリマーＬ１メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ等が挙げられる。

テガフールを含有する腸溶性組成物の好ましい薬学的形
態としては、顆粒剤が挙げられる。

本発明で用いるテガフールを含有する腸溶性組成物では
、テガフールの配合量は、腸溶性組成物全体に対して、
好ましくは１０〜７０％、より好ましくは３０〜６５％
（重量）とすればよい。

本発明の複合製剤は、上記したウラシルを含有する胃溶
性組成物とテガフールを含有する腸溶性組成物を配合又
は製剤することによって得ることができる。

本発明複合製剤におけるテガフールを含有する腸溶性組
成物とウラシルを含有する胃溶性組成物との割合は、必
要に応じて異なり一部には言えないが、一般には腸溶性
組成物のテガフール量と胃溶性組成物のウラシル量によ
り決定され、テガフール１モルに対してウラシルを０．
０２〜１０モル、好ましくは０．１〜１０モル用いるの
がよい。

本発明の複合製剤は、それぞれの組成物を別個に投与す
ることもできるが、それぞれの組成物を予め配合してお
き、これらを各種の投与単位形態に製剤した後、投与す
ることもできる。投与単位形態としては、例えば、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤、細粒剤、散剤等の経口投与固形
剤、またはこれらの組み合わせ製剤が挙げられる。これ
らは、常法に従って製剤化することができる。斯かる投
与単位形態に製剤するに際しては、必要に応じて、前記
した賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加えた後、常
法に従って製造すればよい。

本発明の複合製剤中に含有されるテガフール量は、単位
剤型当たり、５０〜２５０！ＩＩｇとすることが好まし
い。

かくして得られる本発明の複合製剤は抗腫瘍剤として使
用でき、その投与量は症状、体重、年齢や性別等により
異なり一部に限定することはできないか、通常成人−日
当り、例えばテガフール量を１〜３０　ｍ　ｇ　／　ｋ
　ｇとすればよく、これを−日に１〜４回に分けて投与
することもできる。

実施例 以下に本発明の実施例及び実験例を示す。

製造例１：　ウラシル胃溶性顆粒剤 ウラシル　　　　　　　　　　　　　２２４ｍｇ結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　５３Ｂカルボキシメチ
ルセルロース カルシウム塩　　１６ｍｇ ステアリン酸ポリオキシル４０　　　　４ｍｇヒドロキ
シプロピルセルロース　　　　３ｍｇ計　　　　　　　
　　　　　　　　　　３００ｍｇウラシル、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステ
アリン酸ポリオキシル４０及びヒドロキシプロピルセル
ロース溶液を上記の割合で混合し、押し出し造粒により
、ウラシル胃溶性顆粒剤（顆粒剤１）を調製した。

製造例２：　ウラシル胃溶性カプセル剤ウラシル　　　
　　　　　　　　　　１４５ＩＩ１ｇ乳糖　　　　　　
　１５３ｍｇ 結晶セルロース　　　　　　　　　　４０１１１ｇヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　１０ｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　２Ｂ１カプセル中　　　　
　　　　　　３５０Ｄウラシル、乳糖、結晶セルロース
及びヒドロキシプロピルセルロースを上記の割合で混合
し、水を加え押し出し造粒し、乾燥後、ステアリン酸マ
グネシウムを加え、硬質ゼラチンカプセルに充填した（
カプセル剤１）。

製造例３：　ウラシル胃溶性細粒剤 ウラシル　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ乳糖　
　　　　　　１２０ｍｇ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　８０ａ＋ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　４５ｍｇヒドロキシ
プロピルメチルセルロース　５ｍｇ計　　　　　　　　
　　　　　　　　　５００ａ＋ｇウラシル、乳糖、結晶
セルロース、コーンスターチ及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを上記の割合で混合し、水を加えて造粒
し、ウラシル胃溶性細粒剤（細粒剤１）を調製した。

製造例４：　ウラシル胃溶性錠剤 ウラシル　　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ乳糖　
　　　　　　５５ｍｇ 結晶セルロース　　　　　　　　　　２０ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　２ｍｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　　３ｍｇメチルセルロース　　　
　　　　　　　１０ｍｇ計　　　　　　　　　　　　　
　　　　１６５ｍｇウラシル、乳糖、結晶セルロース及
びメチルセルロースを上記の割合で混合し、水を加えて
造粒し、乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウム
と混合し、圧縮により、重ｆｉ１６５ｍｇ、直径７ｒｏ
ｍの錠剤とした（錠剤１）。

製造例５：　テガフール腸溶性顆粒剤 テガフール　　　　　　　　　　　　１００ａ＋ｇ結晶
セルロース　　　　　　　　　　　１５ｍｇカルボキシ
メチルセルロース カルシウム塩　　　２０ｍｇ ステアリン酸ポリオキシル４０　　　　５ｍｇヒドロキ
シプロピルセルロース　　　　ｉｏｍｇメタアクリル酸
コポリマーＬ　Ｄ　　　　　５０ｍｇ計　　　　　　　
　　　　　　　　２００ｍｇ製造例１と同様な方法によ
り、顆粒を調製した後、メタクリル酸コポリマーＬＤで
コーティングし、テガフール腸溶性顆粒剤（顆粒剤２）
を調製した。

製造例６：　テガフール腸溶性カプセル剤テガフール　
　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ結晶セルロース　　
　　　　　　　　１００ｇ乳糖　　　　　　　１１３Ｄ エチルセルロース　　　　　　　　　　５ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　２ｍｇメタアクリル酸コ
ポリマーＬ　　　　　　５０ｍｇ１カプセル中　　　　
　　　　　　２５０ｍｇテガフール、結晶セルロース、
乳糖及びエチルセルロースを上記の割合で混合し、水を
加え、押し出し造粒し、乾燥後、メタアクリル酸コポリ
マーしてコーティングし、ステアリン酸マグネシウムを
加えた後、硬質ゼラチンカプセルに充填した（カプセル
剤２）。

製造例７：　テガフール腸溶性細粒剤 テガフール　　　　　　　　　　　　４００ｍｇ乳糖　
　　　　　　３００ｍｇ コーンスターチ　　　　　　　　　　　９０ｍｇヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＬＯｍｇヒドロキシプロ
ビルメチルセルロース アセテートサクシネー）　　２００ｍｇ計　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ製造例３と同様
の方法によって造粒し、乾燥後、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートでコーティング
して、テガフール腸溶性細粒剤（細粒剤２）を調製した
。

製造例８：　テガフール腸溶性錠剤 テガフール　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　
　　　　　　５０ｍｇ 結晶セルロース　　　　　　　　　　２０ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　２ｍｇヒドロキンプロピ
ルスターチ　　　　　８［［１ｇヒドロキンプロピルメ
チルセルロース フタレート　　４０ｍｇ 計　　　　　　　　　　　　　　　　　２２０Ｄ製造例
４と同様の方法により圧縮し、重量１８０ｍｇ、直径８
ｍｍの錠剤を成形し、更にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートでコーチインクして、テガフール腸
溶性錠剤（錠剤２）を調製した。

参考製造例１ 下記の配合割合の成分を混合し、製造例１と同様の方法
により、ウラシルの腸溶性顆粒剤（顆粒剤３）を調製し
た。

ウラシル　　　　　　　　　　　　　２２４０１ｇ結晶
セルロース　　　　　　　　　　　１７ｍｇカルボキシ
メチルセルロース カルシウム塩　　２０Ｂ ステアリン酸ポリオキシル４０　　　　４ｍｇ乳糖　　
　　　　　１２＋ａｇ ヒドロキシプロピルセルロース　　　　３ａ＋ｇメタア
クリル酸コポリマーＬ　Ｄ　　　　　８０ｍｇ計　　　
　　　　　　　　　　　　　３６０ｍｇ実施例１：　複
合顆粒剤 顆粒剤１３００ｍｇと顆粒剤２２００ｎ１ｇを混合し複
合顆粒剤Ａ（本発明品）とした。

実施例２：　複合カプセル剤 顆粒剤１１５０ｍｇと顆粒剤２１００ωｇを混合し、硬
質ゼラチンカプセルに充填して、複合カプセル剤Ａ（本
発明品）を調製した。

実施例３：　複合錠剤 顆粒剤２　　　　　　　　　　　　　　１０ｈｇウラシ
ル　　　　　　　　　　　　　１０ｈｇ結晶セルロース
　　　　　　　　　　　２８ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　２ｍｇ計　　　　　　　　　　　　
　　　　　２３０ｍｇ顆粒剤２、ウラシル、結晶セルロ
ース、ステアリン酸マグネシウムを上記の割合で混合し
、圧縮により、重量２３０ｍｇ、直径９ｍｍの複合錠剤
Ａ（本発明品）を調製した。

比較例１ ウラシルの腸溶性顆粒剤（顆粒剤３）３６軸ｇとテガフ
ールの腸溶性顆粒剤（顆粒剤２　）　　２０ＤＩＩ１ｇ
を混合し腸溶性の複合顆粒剤Ｂ（比較品）とした。

実験例１ 本発明の複合顆粒剤Ａ及び比較品の複合顆粒剤Ｂをそれ
ぞれピーグル大に経口投与し、経時的に採血し、テガフ
ール、ウラシル及びテガフールの活性代謝物である５−
ＦＵの血漿中濃度を測定した。その結果を薬物動態パラ
メーター（ＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）　、Ｃｍａｘ
（最高血中濃度））で比較し、それぞれ第１表、第２表
に示した。

第１表（ＡＵＧ　（μｇ−ｈｒ／ｌｌ１ｌ　）　）第２
表（Ｃｍａｘ　　（μｇ／ｍ１））ウラシル及び５−Ｆ
ＵのＡＵＣ及びＣｍａｘは腸溶性ウラシル顆粒剤を配合
した複合顆粒剤Ｂでは、著しく低い値を示し、血中濃度
の低下が認められた。

一方、胃溶性ウラシル顆粒剤を配合した複合顆粒剤Ａで
は、５−ＦＵの血中濃度が高く維持され、臨床上極めて
良好な結果を得た。

実験例２ 男性で年齢７７歳、体重４５Ｋｇの喉頭癌術後患者に、
ウラシル及びテガフールをともに胃溶剤とした製剤であ
るニーエフティ　（登録商標）を２週間投与後、直ちに
本発明複合顆粒剤Ａを２週間投与して副作用の種類およ
び程度について観察した。

いずれも投与量はテガフール量として１日量６００ＩＩ
１ｇ／ｂｏｄｙとし、３回に分けて連日経口投与した。

ニーエフティを投与開始して１００日目食欲不振が発現
し、以後１４４日目でその症状は悪化し、食事を残した
り、しなかったりの状態となった。

又、１２２日目悪心・嘔吐が発現した。

しかし、本発明複合顆粒剤に変更後２日目より悪心・嘔
吐の改善が、３日目には食欲不振の改善が認められ、そ
れぞれ４日目、７日目には完全に消失し、本発明複合顆
粒剤投与中には、上記症状の再発はなかった。

実験例３ 男性で年齢５９歳、体重４９Ｋｇの下咽頭癌術後患者に
本発明複合顆粒剤Ａを２週間投与した後、引き続きニー
エフティを２週間投与し、その後再度本発明複合顆粒剤
を２週間投与して副作用の種類および程度について観察
した。いずれも投与量はテガフール量として１日量６０
０ｍｇ／ｂｏｄｙとし、３回に分けて連日経口投与した
。

最初の本発明複合顆粒剤を投与中は副作用は認められな
かった。ニーエフティに変更後、食欲不振、悪心・嘔吐
が発現し、以後１４４日目でその症状は継続した。しか
し、再度本発明複合顆粒剤に変更後悪心・嘔吐は完全に
消失し、食欲不振も発現頻度および程度はかなり減少し
た。

発明の効果 ウラシルを含有する胃溶性組成物とテガフールを含有す
る腸溶性組成物を配合した本発明の複合製剤は、活性代
謝物である５−ＦＵの血中濃度を高く維持でき、副作用
がかなり軽減され、臨床上極めて有用なものである。従
って本発明複合製剤は抗腫瘍剤として腫瘍の治療に有用
である。

（以上）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ウラシルを含有する胃溶性組成物及びテガフール
   を含有する腸溶性組成物よりなることを特徴とする抗腫
   瘍性複合製剤。
2. （２）ウラシルを含有する胃溶性組成物が結晶セルロー
   スを配合されたものである請求項１に記載の複合製剤。