DK143601B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin eller hydrochloridet,hydrobromidet eller hydroiodidet deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin eller hydrochloridet,hydrobromidet eller hydroiodidet deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143601B DK143601B DK320077AA DK320077A DK143601B DK 143601 B DK143601 B DK 143601B DK 320077A A DK320077A A DK 320077AA DK 320077 A DK320077 A DK 320077A DK 143601 B DK143601 B DK 143601B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- furoyl
- amino
- dimethoxyquinazoline
- piperazin
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- -1 2-furoyl Chemical group 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 7
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 7
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- UADOQGQGJDYASH-UHFFFAOYSA-N (5-bromofuran-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound O1C(Br)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 UADOQGQGJDYASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFNGGSENZMRPO-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(5-bromofuran-2-yl)methanone Chemical compound BrC1=CC=C(O1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)N)OC)OC HSFNGGSENZMRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKNGHYELGSCEC-UHFFFAOYSA-N 3-iodofuran-2-carbaldehyde Chemical class IC=1C=COC=1C=O YYKNGHYELGSCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXULCKZEDXMEHD-UHFFFAOYSA-N 3-iodofuran-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1OC=CC=1I ZXULCKZEDXMEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVNUZPODFIOGC-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)O1 QLVNUZPODFIOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012018 catalyst precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTPYZKBSJQADG-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)C1CNCCN1 XPTPYZKBSJQADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
dø) DANMARK \£ ré
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) U3601 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3200/77 (51) lnt.Cl* C 07 D 405/12 (22) Indleveringsdag 14. Jul. 1977 (24) Løbedag 14. Jul. 1977 (41) Aim. tilgængelig 7. feb. 1978 (44) Fremlagt 14. s ep. 1981 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indlevedngsdag “ (85) Videreførelsesdag “ (62) Stamansøgning nr. ~
(30) Prioritet 6. aug. 1976, 712277, US
(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.
(72) Opfinder Philip Dietrich Hammen, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1 -yl)- 4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin eller hydrochloridet, hydrobro= midet eller hydroiodidet deraf.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-/5-(2-furoyl)piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin eller hydrochloridet, hydrobromidet eller hydroiodidet deraf, hvilke forbindelser er værdifulde lægemidler på grund af deres evne til at sænke blodtryk hos hypertensive pattedyr, og hvis anvendelse er angivet i US patentskrift nr. 3 511 836. 1 US patentskrift nr. 3 511 836 er angivet flere fremgangsmåder til fremstilling af 2-/5-(2-furoyl)piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin. For eksempel ved omsætning af 2-chlor-4- 2 143601 amino-6,7-dimethoxyquinazolin med l-(2-furoyl)-piperazin, ved omsætning af 2-/5-(2-furoyl)piperazin-l-yl7-4-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin med ammoniak eller ved acylering af 2-(l-pipera-zinyl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, f.eks. med 2-furoyl-chlorid.
I US patentskrift nr. 3 935 213 er angivet fremgangsmåder, hvorved 2-(4-substitueret-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquina-zoliner, inklusive 2-/5-(2-furoyl)-piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, fremstilles ved enten (1) omsætning af 4,5-dimethoxy-2-aminohenzonitril med tilsvarende 1,4-disubstituerede piperaziner; eller (2) omsætning -af 4,5-dimethoxy-2-amino-henzamidin med de samme 1,4-disubstituerede piperaziner.
Der er nu ifølge opfindelsen fundet en fremgangsmåde, hvorved 2-/4-(2-furoyl)piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin kan opnås i større udbytte end ved de ovennævnte kendte fremgangsmåder .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l*s kendetegnende del anførte.
En særlig foretrukken udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres ved at anvende en forbindelse med formlen II, hvori n er 1, og X er chlor eller brom, ved en temperatur på 25 - 100°C i nærvær af mindst n-1 mol af et syrebindende middel med en pK^ på 7 eller mindre og i nærvær af en katalysator, som er palladium eller palladium på kul eller en blanding bestående af 98 - 99,9 vægtdele palladium og 0,1 - 2 vægtdele platin, ruthenium eller rhodium. Mest foretrukket er en fremgangsmåde, hvorved forbindelsen med formlen II er 2-[4-(5-brom-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, katalysatoren er palladium, og reaktionen gennemføres i nærvær af mindst et ækvivalent triethyl-amin som syrebindende middel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er nyttig til fremstilling af 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, der inden for farmacien er kendt som prazosin. Prazosin er blevet påvist at have terapeutisk anvendelighed hos mennesker; se Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, 408 (1970).
3 1436®1
De som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte 2-/5-(halogeneret-2-furoyl)-piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoliner med den almene formel -YrVOi-^ „
5 I
NH2 hvori X betyder chlor, brom eller iod, og n er 1, 2 eller 3, er hidtil ukendte forbindelser. En særlig foretrukken forbindelse til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 2-/5-(5-brom-2-furoyl)piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles således det værdifulde hypotensive middel, 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (i), ved katalytisk dehalogenering af forbindelser med formlen (II), og fremgangsmåden kan belyses ved det følgende reaktionsskema: ch3o 7 ch3o j ICH2
...II ...I
hvori X betyder chlor, brom eller iod, og n er 1, 2 eller 3. Fremgangsmåden udføres ved omsætning af forbindelsen med formlen (II) med hydrogen i nærvær af en dehalogeneringskatalysator som 4 143801 defineret i krav 1. Yed betegnelsen "dehalogeneringskatalysator" skal forstås en katalysator, som vil fremme selektiv udskiftning af halogen med hydrogen under fremgangsmådens betingelser til dannelse af produktet (I) uden væsentlig hydrogenering eller hydro-genolyse af furan- og quinazolin-delene i udgangsmaterialet og produktet.
Dehalogeneringskatalysatoren, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan være af den bårne eller ikke-bårne type og består af palladium, kobber, cobalt eller nikkel eller en blanding af palladium med platin, ruthenium eller rhodium. Eksempler på egnede katalysator-bærere inkluderer kul, bariumoxid, calcium-carbonat og bariumsulfat. Disse katalysatorer kan fremstilles i forvejen eller dannes in situ ved forudgående reduktion af et passende oxid eller salt af den katalytiske forbindelse. Forreduktion gennemføres simpelt ved at suspendere katalysatorforstadiet i hydrogeneringsmediet, hydrogenere det, tilsætte substratet og fortsætte hydrogeneringen. Alternativt kan alle komponenterne inkorporeres på én gang,og hydrogeneringen begyndes. Den førstnævnte procedure har den fordel at tillade teknikeren separat at bestemme den mængde hydrogen, som absorberes under katalysator-forreduktions- og hydrogeneringsfasen. Hydrogeneringsgraden kan derved let kontrolleres.
Blandt de egnede dehalogeneringskatalysatorer, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er findelte metaller, såsom cobalt, nikkel eller kobber. Fremstilling og brug af sådanne katalysatorer er angivet i Freifelder, "Practical Catalytic Hydrogenation", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1971 og deri givne referencer.
Katalysatorerne til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er palladium, kobber, cobalt, nikkel og blandinger af palladium med platin, ruthenium eller rhodium. Selv om enhver af de nævnte blandinger indeholdende palladium og et af de nævnte andre metaller, hvori vægtforholdet mellem palladium og platin, ruthenium eller rhodium varierer over et bredt område, er anvendelig ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, foretrækkes især blandinger bestå- 5 143601 ende af 98 - 99,9 vægtdele palladium og 0,1 - 2 vægtdele platin, ruthenium eller rhodium.
Katalysatorerne anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i "katalytiske mængder", et udtryk som forstås af fagfolk inden for hydrogeneringsteknikken og er belyst i de efterfølgende eksempler; se også Freifelder, loc. cit., side 79-81. Almindeligvis foretrækkes det imidlertid at anvende 1-40 vægtprocent katalysator, beregnet på vægten af udgangsforbindelsen med formlen (II).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel. Et passende opløsningsmiddel er et, der vil tjene til i det væsentlige at opløse eller dispergere reaktanterne og ikke vil indvirke skadeligt på reaktanterne, produktet eller katalysatoren. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er de lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol og isoamylalkohol; cycliske og ligekædede vandopløselige ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, diethylen-glycol-monomethylether, 2-ethoxyethanol, Ν,Ν-dimethylformamid og Ν,Ν-dimethylacetamid såvel som blandinger af sådanne opløsningsmidler med vand.
Hydrogentrykket, der anvendes ved gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ikke kritisk, men afhænger først og fremmest af det anvendte apparat. I almindelighed foretrækkes tryk fra atmosfærisk tryk til omkring 13,8 MPa. Som bekendt gennemføres hydrogenering ved atmosfærisk tryk almindeligvis i udstyr, hvori et udmålt volumen hydrogen indeholdt i et reservoir forbindes til et manometer for at bestemme det forbrugte volumen hydrogen. Alternativt kan anvendes en magnesia-citrat-flaske (Parr-flaske) og mekanisk rysteapparat med en kalibreret trykføler, såsom et Parr-hydrogeneringsapparat eller en højtryks-autoklav af den omrørte eller rystede type.
Dehalogeneringsfremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres ved en temperatur i området fra omkring 0°C til omkring 150°C. Et særlig foretrukkent temperaturområde er fra omkring 25°C til omkring 100°C.
6 meoi Når fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres med en forbindelse med formlen (II) alene, er det først dannede produkt hydro-genhalogenidadditionssaltet af forbindelsen (I). Dette kan isoleres som sådant eller kan omdannes til den frie base ved behandling med vandig alkali, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, efterfulgt af frafiltrering af basen eller ekstraktion ind i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom ethylether, chloroform eller methylenchlorid. Alternativt kan fremgangsmåden gennemføres i nærvær af et syrebindende middel for direkte at give den frie base af forbindelsen (I) og halogenidsaltet af det syrebindende middel.
Ved betegnelsen "syrebindende middel" forstås en basisk forbindelse, som, når den sættes til reaktionsblandingen og anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, selektivt reagerer med det frigjorte hydrogenhalogenid til dannelse af et halogenidsalt uden at frembringe væsentlig dannelse af biprodukt ved yderligere reaktion med reaktanten eller produktet, og som har ringe eller slet ingen skadelig virkning på den anvendte katalysator. For med held at konkurrere om det under fremgangsmåden dannede hydrogenhalogenid skal det syrebindende middel være en stærkere base end såvel reaktanten med formlen (II) som produktet (I), dvs. det skal være en base med pK^ på 7 eller mindre.
Eksempler på egnede syrebindende midler er aminer, såsom triethyl-amin, N-methylpyrrolidin, triethanolamin, n-butylamin, benzylamin, isoamylamin, morpholin og piperidin; ammoniak, hydrazin og alkalimetal- og jordalkalimetaloxider og -hydroxider, f.eks. af natrium, kalium, magnesium, calcium og barium. Særlig foretrukkent som syrebindende middel af hensyn til nemhed, økonomi og effektivitet er triethylamin.
Det syrebindende middel anvendes fortrinsvis i en mængde, som mindst er tilstrækkelig til at neutralisere n-1 mol hydrogenhalogenid pr. mol af forbindelsen (II), hvor n er antallet af halogenatomer pr. mol udgangsmateriale med formlen (II), dvs. n er 1, 2 eller 3. Når mængden af det syrebindende middel er mindst ækvivalent med mængden af dannet hydrogenhalogenid, er produktet den frie base med formlen (I). I sådanne tilfælde kan der om ønsket 7 143601 anvendes et overskud af syrebindende middel. Alternativt, når der anvendes n-1 ækvivalenter af det syrebindende middel pr. mol forbindelse (II), er det opnåede produkt hydrogenhalogenidsaltet af forbindelsen med formlen (I). Hvis for eksempel i udgangsmaterialet med formlen (II) X er chlor, n er 3, og der anvendes to ækvivalenter syrebindende middel pr. mol af forbindelsen (II), er det opnåede produkt hydrochloridsaltet af forbindelsen (I).
Hvis man ønsker at anvende et syrebindende middel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, foretrækkes det, at der anvendes mindst et ækvivalent syrebindende middel pr. mol af forbindelsen (II).
Den tid, der kræves for dehalogeneringsfremgangsmåden ifølge opfindelsen til i det væsentlige at udføres, vil variere med faktorer, såsom temperatur, katalysator og den præcise art af udgangsmaterialet med formlen (II). Almindeligvis vil dehalogeneringen imidlertid være i det væsentlige fuldført på fra omkring 0,5 til omkring 24 timer.
Som nævnt ovenfor kan produktet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen være enten den frie base med formlen (i) eller hydrochloridet, hydrobromidet eller hydroiodidet deraf. Ethvert af disse produkter kan, om ønsket, isoleres og renses yderligere ved metoder, som er velkendt for fagfolk. For eksempel kan den frie base ofte blot isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet, efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering, hvorpå produktet udfældes eller kan bringes til at udfældes ved tilsætning af et ikke-opløsningsmid-del, såsom hexan eller heptan. Den frie base kan renses yderligere ved metoder som for eksempel omkrystallisation eller søjlekromatografi på silica-gel. Hvis det opnåede produkt er et af de ovennævnte hydrohalogenidsalte af forbindelsen (i), kan det omdannes til den frie base og isoleres som beskrevet ovenfor, eller hydrohalogenidsaltet kan isoleres ved opvarmning af reaktionsblandingen for at sikre opløsning af hydrogenhalogenidet, reaktionsblandingen filtreres for at fjerne katalysatoren, og filtratet derpå koncentreres til et lille volumen og afkøles, hvorpå det ønskede produkt almindeligvis udfældes. Det kan om ønsket renses yderligere, f.eks. ved omkrystallisation.
8 143501
Udgangsforbindelserne med formlen (II), hvori X er chlor, brom eller iod, og n er 1, 2 eller 3, er som nævnt hidtil ukendte forbindelser. De kan fremstilles analogt med enhver af de ovenfor beskrevne kendte metoder til fremstilling af 2-/5~(2-furoyl)-piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin ved anvendelse af det halogensubstituerede udgangsmateriale i hvert tilfælde.
De foretrukne metoder til fremstilling af forbindelserne med formlen (II) er de, som er illustreret nedenfor som metode A og metode B.
METODE A
CH,0
VvV ^ _, |] i + / \ I —f—(x)n —^(11) AV w nh2
...III ...IV
MET0DE_B
/ \ (X)JlI i! _1 (II)· CHnO A X NH + y JL ' ^TTw ^Vja w
ch,o I
nh2 ...vi
.. .V
I hver af forbindelserne med formlerne (ill) og (VI) er A chlor eller brom, og (X)n har den ovenfor beskrevne betydning. Forbindelserne med formlerne (III) og (V) kan fremstilles ved metoder, som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 511 836. Acylhalogenider-ne med formlen (VI) fremstilles ud fra de tilsvarende halogenerede 2-furancarboxylsyrer ved velkendte metoder, f.eks. ved omsætning af syrerne med et overskud af thionylchlorid eller thio-nylbromid efterfulgt af inddampning af reaktionsblandingen. Af de halogenerede furancarboxylsyrer, hvorfra forbindelserne (VI) 9 143601 er afledt, er 5-brom-2-furancarboxylsyre kommercielt tilgængelig. De resterende chlor- og bromfurancarboxylsyrer fremstilles ved metoder, som er beskrevet af Shepard et al., Jour. Amer.
Chem. Soc., £2, 2083 (1930) og Gilman et al., ibid., ^7, 1146 (1935) og deri givne referencer. Iodfurancarboxylsyrerne fremstilles ud fra de tilsvarende iodfurfuraler ved oxidation med alkalisk peroxid ved den metode, som er beskrevet af Bovisova et al., Chem. Abstr., 7^, 3513f (1970), eller ved den metode, som er beskrevet af Sornay et al., Bull. Soc. Chem., France, 990 (1971).
Når metode A anvendes, omsættes den 1-substituerede piperazin med formlen (IV), som kan fremstilles ud fra de ovenfor beskrevne syrehalogenider med formlen (VI) og en ækvimolær mængde piperazin, med forbindelsen med formlen (III) i tilnærmelsesvis ækvimolære mængder i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. Reaktionen kan gennemføres over et bredt temperaturområde, men en temperatur i området 50 - 150°C foretrækkes. Reaktionen er sædvanligvis udført på 1 - 24 timer. Produktet kan isoleres i form af hydrochlorid- eller hydrobromidsaltet og derpå omdannes til den frie base med formlen (II) ved standardmetoder. Alternativt kan reaktionen gennemføres alkalisk, f.eks. med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, og den frie base isoleres ved ekstraktion og afdampning af opløsningsmidlet. Eksempler på passende reaktionsinerte opløsningsmidler for denne metode er alkanoler, såsom ethanol, n-butanol, isoamylalkohol, n-hexanol eller cyclohexanol; N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, diethyl-englycol-diethylether, ethylenglycol-n-butylether, chloroform eller methylenchlorid.
Når metode B anvendes, omsættes forbindelsen med formlen (V) med en ækvimolær mængde af forbindelsen med formlen (VI) i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved en temperatur på mellem -20 og 100°C. Eksempler på egnede opløsningsmidler til brug ved denne metode er de, der er angivet ovenfor for metode A. Reaktionen er sædvanligvis fuldført i løbet af nogle minutter til 10 timer. Det ønskede produkt isoleres ved standardmetoder, som f.eks. indstil- 10
U3S4M
ling af reaktionsblandingen til en alkalisk pH-værdi ved tilsætning af en vandig base, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natriumcarbonat, ekstraktion af produktet med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom chloroform eller methylenchlorid, og afdampning af opløsningsmidlet.
Af økonomi- og effektivitetshensyn er de særligt foretrukne forbindelser med formlen (II) sådanne, hvori n er 1, og X er chlor eller brom. Mest foretrukken er 2-/5-(5-brom-2-furoyl)piperazin- 1- yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin.
Det følgende eksempel tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
reTCSEMPEL
2- /5-(5-brom-2-furoyl)piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquina- zolin.___________________________________________________________
Til en kolbe indeholdende 19,1 g (0,10 mol) 5-brom-2-furancarbox-ylsyre i 100 ml chloroform sattes 20 g thionylchlorid, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og fik derpå lov at stå natten over. De flygtige komponenter blev derefter afdampet i vacuum til opnåelse af 5-brom-2-furoylchlorid. Dette blev opløst i 50 ml methylenchlorid, og opløsningen sattes dråbevis ved 25°C til en opløsning af 8,6 g (0,10 mol) piperazin i 50 ml af det samme opløsningsmiddel. Tilsætningen krævede ca.
30 minutter. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 1 time og derpå gjort alkalisk ved tilsætning af 2N natriumhydroxidopløsning, Det organiske lag blev skilt fra, og det vandige lag blev ekstraheret igen med methylenchlorid.
De organiske lag blev tørret over vandfrit kaliumcarbonat og derpå inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 23 g l-(5-brom-2-furoyl)piperazin. En portion blev krystalliseret fra methylenchlorid/ethylacetat, smp.: 113 - 115°C.
Analyse beregnet for CgH-j^C^NgBr: C 41,72 - H 4,28 - N 10,81 -
Br 30,84 fundet: C 41,44 - H 4,35 - N 10,66 -
Br 30,49.
11 143601 I en reaktionsbeholder anbragtes 9,55 g (0,04 mol) 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin, fremstillet ved proceduren fra US patentskrift nr. 3 511 836, 200 ml isoamylalkohol og 20,7 g (0,08 mol) af det ovenfor fremstillede l-(5-brom-2-furoyl)piperazin.
Den resulterende suspension blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter og derpå afkølet, filtreret og vasket med ethanol, hvorved der blev opnået 21,8 g råt hydrochloridsalt af den ovennævnte forbindelse, som smeltede tinder nedbrydning ved 276 - 278°C.
Dette blev opslæmmet 1 200 ml ethanol, og der tilsattes 2N natriumhydroxidopløsning for at opløse stoffet. Opløsningen blev koncentreret til et lille volumen ved inddampning i vakuum, afkølet, filtreret, vasket med vand og tørret, hvorved der blev opnået 18,8 g produkt, smp.: 206 - 209°C. Dette blev opløst i en blanding af chloroform og methanol, tørret over natriumsulfat, behandlet med kul, og opløsningsmidlet erstattet med ethylacetat. Ved krystallisation blev der opnået 9,8 g (53 pct.) renset produkt, smp.: 213 - 215°C.
Analyse beregnet for CnQH9nN,-0,Br: C 49,36 - H 4,36 - N 15,15 - 19 4 Br 17j28 fundet: C 48,70 - H 4,36 - N 14,87 -
Br 16,87 2-/4-(2-(furoyl)piperazin-l-yl7-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin I en Parr-trykflaske anbragt 1,0 g (2,16 mmol) 2-[4-(5-brom-2-furoyl)piperaz in-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, 10 ml methanol, 1,0 ml triethylamin og 0,4 g 3% Pd-på-kul (50% fugtigt). Flasken blev anbragt i en Parr-ryster og sat under tryk med hydrogen til 345 kPa ved stuetemperatur. Efter rystning i 18 timer var den teoretiske mængde hydrogen optaget.
Blandingen af katalysator og udfældet produkt blev frafiltreret, og det faste stof opslæmmet i 25 ml chloroform og filtreret igen for at fjerne katalysatoren. Til filtratet sattes 50 ml hexan, blandingen blev omrørt i 10 minutter og derpå filtreret til opnåelse af et råt produkt, som blev renset på en 41,5 x 7,6 cm søjle af silica-gel og elueret med ethylacetat/diethylamin (volumenforhold 90:10), hvorved der blev opnået 300 mg 2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, smp.: 266°C, som blev identificeret ved sammenligning af det infrarøde spektrum i chloroform med spektret af en autentisk prøve og ved tyndt-lagskromatografi på silica-gel.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-[4-(2-furoyl)piperazin- l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin med formlen: β*Ν<^γνΟτ~^ iiH2 eller hydrochloridet, hydrobromidet eller hydroiodidet deraf kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: •vrpi^· = CH-aO I k2 hvori X betyder chlor, brom eller iod, og n er 1, 2 eller 3, omsættes med hydrogen i nærvær af en katalytisk mængde af en hydrogeneringskatalysator, bestående af båret eller ikke-båret palladium, kobber, cobalt eller nikkel eller en blanding af palladium med platin, ruthenium eller rhodium, i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en temperatur på fra omkring 0°C til omkring 150 °C og, om ønsket, i nærvær af et syrebindende middel.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur på fra omkring 25°C til omkring 100°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK397480A DK144475C (da) | 1976-08-06 | 1980-09-19 | I furoylgruppen halogen-substituerede 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoliner til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin eller hydrochloridet,hydrobromidet eller hydroiodidet deraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71227776A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71227776 | 1976-08-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK320077A DK320077A (da) | 1978-02-07 |
| DK143601B true DK143601B (da) | 1981-09-14 |
| DK143601C DK143601C (da) | 1982-02-08 |
Family
ID=24861452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK320077A DK143601C (da) | 1976-08-06 | 1977-07-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin eller hydrochloridet,hydrobromidet eller hydroiodidet deraf |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5321181A (da) |
| AR (1) | AR213317A1 (da) |
| BE (1) | BE857491A (da) |
| CA (1) | CA1065317A (da) |
| CH (1) | CH633794A5 (da) |
| CS (1) | CS202074B2 (da) |
| DD (1) | DD131855A5 (da) |
| DE (1) | DE2731737A1 (da) |
| DK (1) | DK143601C (da) |
| ES (1) | ES460685A1 (da) |
| FI (1) | FI65999C (da) |
| FR (1) | FR2360591A1 (da) |
| GB (1) | GB1526180A (da) |
| GR (1) | GR69201B (da) |
| HK (1) | HK30281A (da) |
| HU (1) | HU177714B (da) |
| IE (1) | IE45776B1 (da) |
| IL (1) | IL52394A0 (da) |
| LU (1) | LU77925A1 (da) |
| MY (1) | MY8100264A (da) |
| NL (1) | NL171448C (da) |
| NO (1) | NO147912C (da) |
| NZ (1) | NZ184535A (da) |
| PL (1) | PL104355B1 (da) |
| PT (1) | PT66796B (da) |
| RO (1) | RO73523A (da) |
| SE (2) | SE436032B (da) |
| YU (1) | YU39397B (da) |
| ZA (1) | ZA773898B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5793977A (en) * | 1980-11-26 | 1982-06-11 | Sankyo Co Ltd | Acylaminoquinazoline derivative and its preparation |
-
1977
- 1977-06-25 GR GR53808A patent/GR69201B/el unknown
- 1977-06-27 CA CA281,453A patent/CA1065317A/en not_active Expired
- 1977-06-27 IL IL52394A patent/IL52394A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-28 SE SE7707472A patent/SE436032B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-28 ZA ZA00773898A patent/ZA773898B/xx unknown
- 1977-06-30 NZ NZ184535A patent/NZ184535A/xx unknown
- 1977-07-11 DE DE19772731737 patent/DE2731737A1/de active Pending
- 1977-07-11 YU YU1715/77A patent/YU39397B/xx unknown
- 1977-07-13 PT PT66796A patent/PT66796B/pt unknown
- 1977-07-13 NO NO772488A patent/NO147912C/no unknown
- 1977-07-13 ES ES460685A patent/ES460685A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 CS CS774679A patent/CS202074B2/cs unknown
- 1977-07-13 CH CH870177A patent/CH633794A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 NL NLAANVRAGE7707792,A patent/NL171448C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 DK DK320077A patent/DK143601C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 AR AR268434A patent/AR213317A1/es active
- 1977-07-14 FI FI772193A patent/FI65999C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-27 JP JP9022777A patent/JPS5321181A/ja active Pending
- 1977-08-03 GB GB32651/77A patent/GB1526180A/en not_active Expired
- 1977-08-04 LU LU77925A patent/LU77925A1/xx unknown
- 1977-08-04 HU HU77PI586A patent/HU177714B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 BE BE179921A patent/BE857491A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 RO RO7791289A patent/RO73523A/ro unknown
- 1977-08-05 PL PL1977200090A patent/PL104355B1/pl unknown
- 1977-08-05 IE IE1642/77A patent/IE45776B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 DD DD7700200469A patent/DD131855A5/xx unknown
- 1977-08-05 FR FR7724260A patent/FR2360591A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-07-02 HK HK302/81A patent/HK30281A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY264/81A patent/MY8100264A/xx unknown
-
1982
- 1982-06-09 SE SE8203583A patent/SE439162B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE449360B (sv) | Alkylendiaminderivat, forfarande for dess framstellning samt farmaceutisk komposition innehallande denna | |
| US4361565A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines | |
| US3944551A (en) | N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines | |
| HU193258B (en) | Process for preparing piperazine derivatives and acid addition salts thereof | |
| SU671728A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей | |
| EP0134225B1 (en) | New alkyl diamine derivatives | |
| JPH05186435A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製法及びその用途 | |
| JP3135170B2 (ja) | アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類 | |
| PL199197B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu poprzez aminowanie katalizowane metalem przejściowym | |
| US4514408A (en) | N-substituted nicotinamide 1-oxide as histamine H2 receptor blockers | |
| CN105924431B (zh) | 化合物克唑替尼的合成工艺 | |
| DK143340B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-furoylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoliner | |
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| DK144475B (da) | I furoylgruppen halogen-substituerede 2-(4-(2-furoyl) piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoliner til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimathoxyquinazolin eller hydrochloridet hydrobromidet eller hydroiodidet deraf | |
| FI65999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och en mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet | |
| DE68921198T2 (de) | Benzothiadiazepin-derivate. | |
| KR810001414B1 (ko) | 2-〔4-(2-푸로일)피페라진-1-일〕-4-아미노-6,7-디메톡시 퀴나졸린의 제조방법 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| Fujisaki et al. | A synthetic application of β-aminoalanines to some new 5-dialkylaminomethyl-3-phenylhydantoin derivatives | |
| JPH0425956B2 (da) | ||
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| NO116853B (da) | ||
| SU1531854A3 (ru) | Способ получени ранитидина или его гидрохлорида | |
| US4022798A (en) | 2-(5-Phenyl-2-furyl)imidazolines | |
| DK161142B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-halogenmethylthiazoler og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |