CH633794A5 - Process for the preparation of novel 2-[4-(halogenated 2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines - Google Patents

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CH633794A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-[4-(halogenierten-2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin.
(2) Umsetzung von 4,5-Dimethoxy-2-aminobenzamidin mit den gleichen 1,4-disubstituierten Piperazinen.
25
Das erfmdungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel II
rA
(X)n
(ii)
ch3o worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, und n eine 40 worin entweder Y oder Z einen Rest der Formel ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet,
dass ein 6,7-Dimethoxychinazolin der allgemeinen Formel ch3o
45
H
/~\
N liso mit einem halogensubstituierten Furan der allgemeinen Formel
Z—C
55
bedeutet, und der andere Rest jeweils ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und X und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird.
60 Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II
633794
4
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, können zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin der Formel I
CH,0
15
20
(ii
25
30
oder dessen Hydrochlorid-, Hydrobromid- oder Hydrojodid-Salz durch Dehalogenierung verwendet werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Dehalogenierung wird angewendet, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n den Wert l hat und X ein Chlor oder Bromatom darstellt, bei einer Temperatur von 25° bis 100°C in Gegenwart von mindestens n-1 Molen eines Säureakzeptors mit einem pKü-Wert von 7 oder weniger und in Gegenwart eines Katalysators, welcher Palladium oder Palla35
dium-auf-Kohlenstoff oder ein Gemisch mit 98 bis 99,9 Gewichtsteilen Palladium und 0,1 bis 2 Gewichtsteilen Platin, Ruthenium oder Rhodium darstellt, eingesetzt wird. Insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren, in dem die Verbindung der allgemeinen Formel II das 2-[4-(5-Brom-2-furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin darstellt, der Katalysator Palladium ist und die Reaktion in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Triäthylamin als Säureakzeptor durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel II sind geeignet zur Darstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dime-thoxychinazolin, welches dem Fachmann als Prazosin bekannt ist. Prazosin hat eine therapeutische Wirksamkeit bei Menschen gezeigt, vgl. Cohen, Journal of Clinical Pharmaco-logy, Band 10, Seite 408, (1970).
Die Erfindung stellt ebenso neue und geeignete Ausgangssubstanzen für das vorstehend genannte Verfahren zur Verfügung, welche die vorstehend genannte Formel II haben, in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt. Eine besonders bevorzugte Ausgangssubstanz ist das 2-[4-(5-Brom-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des wertvollen Hypotensivums, 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (I) durch katalytische Dehalogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II kann anhand des folgenden Reaktionsschemas dargestellt werden:
I +
Das Verfahren wird vorzugsweise durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart eines der beschriebenen Dehalogenierungskataly-satoren durchgeführt. Mit dem Begriff «Dehalogenierungs-katalysator» wird ein Katalysator bezeichnet, welcher den selektiven Ersatz von Halogenatomen durch Wasserstoffatome unter den verfahrensgemässen Bedingungen unterstützt. Dadurch wird ein Produkt der allgemeinen Formel I erhalten im allgemeinen ohne wesentliche Hydrierung oder hydrogenolytische Spaltung der Furan- und Chinazolin-Komponenten der Ausgangssubstanz und des Endproduktes.
Der in dem Dehalogenierungsverfahren verwendete Deha-logenierungskatalysator kann mit oder ohne Träger verwendet werden und ist vorzugsweise Palladium, Kupfer, Kobalt oder Nickel oder ein Gemisch von Palladium mit Piatin, Ruthenium oder Rhodium. Beispiele für geeignete Katalysatorträger sind Kohlenstoff, Bariumoxid, Calcium carbonat und Bariumsulfat. Diese Katalysatoren können vorher gebildet werden oder in situ gebildet werden durch vorhergehende Reduktion eines geeigneten Oxids oder eines 55 Salzes der katalytischen Verbindung. Die vorhergehende Reduktion wird normalerweise einfach durchgeführt durch Suspendieren des Katalysatorvorgängers in einem Hydrierungsmedium, wobei er hydriert wird, nachfolgend das Substrat zugesetzt wird und die Hydrierung fortgesetzt wird. 60 Alternativ zu diesem Verfahren können alle Komponenten zur gleichen Zeit eingegeben und die Hydrogenolyse begonnen werden. Das Verfahren hat beispielsweise den Vorteil, dass dem Durchführenden ermöglicht wird, getrennt die Menge an Wasserstoff zu ermitteln, welcher während der 65 Vorreduktion des Katalysators und während der Hydrierungsphase absorbiert wird. Das Ausmass der Hydrierung kann dann leicht kontrolliert werden.
Unter den für das Dehalogenierungsverfahren geeigneten
Dehalogenierungskatalysatoren sind vorzugsweise die feinverteilten Metalle zu nennen, wie bspw. Kobalt, Nickel, Kupfer und deren Gemische. Die Herstellung und Verwendung dieser Katalysatoren ist beispielweise aus Freifelder, «Practical Catalytic Hydrogénation», John Wiley and Sons, Inc., New York, 1971, und aus den darin erwähnten Literaturschriften bekannt.
Die Katalysatoren für das Dehalogenierungsverfahren sind vorzugsweise Palladium, Kupfer, Kobalt, Nickel und Gemische von Palladium mit Platin, Ruthenium oder Rhodium. In dem Dehalogenierungsverfahren kann jedes der genannten Gemische mit Palladium und einem der genannten anderen Metalle, in welchem das Gewichtsverhältnis von Palladium zu Platin, Ruthenium oder Rhodium über einen weiten Bereich variiert, eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind Gemische, welche 98 bis 99,9 Gewichtsteile Palladium und 0,1 bis 2 Gewichtsteile Platin, Ruthenium oder Rhodium enthalten.
Die Katalysatoren werden in dem Dehalogenierungsverfahren in «katalytischen Mengen» eingesetzt. Dieser Begriff ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Hydrierung in der Regel geläufig und wird ferner in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Darüber hinaus sei beispielsweise auf die vorstehend genannte Literatur von Freifelder, Seiten 79 bis 81, verwiesen. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, 1 bis 40 Gew.-% Katalysator bezogen auf das Gewicht der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II einzusetzen.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt. Die geeigneten Lösungsmittel lösen oder dispergieren im wesentlichen die Reaktanten und zeigen normalerweise keine nachteilige Wechselwirkung mit den Reaktanten, Produkten oder dem Katalysator. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind die niederen Alkohole, wie bspw. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobu-tanol und Isoamylalkohol, die cyclischen und geradkettigen, wasserlöslichen Äther, wie bspw. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykolmonomethyläther, 2-Äthoxyäthanol, N,N-Dimethylforamid und N,N-Dimethylacetamid und deren Gemische mit Wasser.
Der zur Durchführung des Dehalogenierungsverfahrens verwendete Wasserstoffdruck ist im allgemeinen nicht entscheidend und vorwiegend von der verwendeten Anlage abhängig. Im allgemeinen sind Drücke zwischen dem Atmosphärendruck und etwa 140,6 at bevorzugt. Bekanntlich wird eine Hydrierung bei Atmosphärendruck im allgemeinen in einer Vorrichtung durchgeführt, in der das gemessene Volumen des Wasserstoffs sich in einem Vorratsbehälter befindet, der an ein Manometer angeschlossen ist, um das Volumen des verbrauchten Wasserstoffs zu messen. Alternativ dazu kann ein Citrat in einer Magnesiaflasche (Parr-Flasche) und eine mechanische Schüttelvorrichtung mit einem kalibrierten Druckmass, wie bspw. eine Parr'sche Hydrierungsapparatur oder ein Hochdruck-Autoklav der gerührten oder geschüttelten Einheit angewendet werden.
Das Dehalogenierungsverfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 0° bis 150°C durchgeführt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 25° und 100°C.
Sofern das Dehalogenierungsverfahren lediglich mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt wird, ist das erste gebildete Produkt das Halogenwasserstoff-Addi-tionssalz der allgemeinen Formel I. Dieses kann als solches isoliert werden oder kann in die freie Base überführt werden durch Behandlung mit einer wässrigen Alkalilösung, wie bspw. Natriumhydroxid oder Kalimhydroxid, und nachfolgender Filtrierung der Base oder Extraktion in ein mit Wasser nichtmischbares Lösungsmittel, wie bspw. Äthyl5 633794
äther, Chloroform oder Methylenchlorid. Alternativ dazu kann das Verfahren in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden, um direkt die freie Base der Verbindung der allgemeinen Formel I und das Halogensalz des Säu-5 reakzeptors zu erhalten. Der Begriff «Säureakzeptor» bedeutet eine basische Verbindung, welche bei Zugabe zu dem Reaktionsgemisch und bei Verwendung in dem erfin-dungsgemässen Verfahren selektiv mit dem freigesetzten Halogenwasserstoff reagiert, um ein Halogensalz zu bilden, io ohne dass wesentliche Nebenprodukte gebildet werden durch weitere Umsetzung mit dem Reaktanten oder den Produkten, und keinen oder keinen nachteiligen Effekt auf den verwendeten Katalysator ausübt. Um erfolgreich das im zugrundeliegenden Verfahren gebildete Wasserstoffhalogenid zu kon-ls kurrieren, sollte der Säureakzeptor im allgemeinen eine stärkere Base sein als der Reaktant der allgemeinen Formel II und das Produkt der allgemeinen Formel I, d.h., er sollte eine Base mit einem pKß von 7 oder weniger sein.
Beispiele für geeignete Säureakzeptoren sind Amine, wie 20 bspw. Triäthylamin, N-Methylpyrrolidin, Triäthanolamin, n-Butylamin, Benzylamin, Isoamylamin, Morpholin und Piperidin, Ammoniak, Hydrazin und Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Oxide und -hydroxide, wie bspw. diejenigen von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Barium. 25 Der am meisten bevorzugte Säureakzeptor ist aus Gründen der einfachen Handhabung, des Preises und der Effizienz Triäthylamin.
Der Säureakzeptor wird vorzugsweise in einer Menge zugesetzt, welche mindestens ausreicht, um n-1 Mole Halo-30 genwasserstoff pro Mol der Verbindung II zu neutralisieren, wobei n die Anzahl der Halogenatome pro Mol der Ausgangssubstanz der Formel II ist, d.h., n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Wenn die Menge des Säureakzeptors mindestens der Menge des gebildeten Wasserstoffhalogenids äquivalent 35 ist, so ist gewöhnlich das Produkt die freie Base der allgemeinen Formel I. In derartigen Fällen kann gegebenenfalls ein Überschuss an Säureakzeptor eingesetzt werden. Sofern andererseits n-1 Äquivalente des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, ist 40 gewöhnlich das erhaltene Produkt das Wasserstoffhalogenid-Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I. Sofern bspw. in der Ausgangssubstanz der allgemeinen Formel II X ein Chloratom bedeutet, n den Wert 3 hat und 2 Äquivalente des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der allgemeinen 45 Formel II eingesetzt werden, ist das erhaltene Produkt das Hydrochloridsalz der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Sofern es erwünscht wird, einen Säureakzeptor in dem Dehalogenierungsverfahren einzusetzen, wird vorzugsweise mindestens ein Äquivalent des Säureakzeptors pro Mol der so Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt.
Die Zeit, die benötigt wird, um das Dehalogenierungsverfahren der Erfindung im wesentlichen abzuschliessen, ist normalerweise abhängig von solchen Faktoren, wie Temperatur, Katalysator und dem genauen Aussehen der Ausgangs-55 substanz der allgemeinen Formel II. Im allgemeinen wird jedoch das Dehalogenierungsverfahren im wesentlichen innerhalb einer Zeit von 0,5 bis 24 Std. im wesentlichen abgeschlossen sein.
Wie vorstehend erwähnt, ist das Produkt des Dehalogenie-60 rungsverfahrens entweder die freie Base der allgemeinen Formel I oder deren Hydrochlorid-, Hydrobromid- oder Hydrojodid-Salz. Jedes dieser Produkte kann gegenenfalls isoliert und weiter gereinigt werden mit Hilfe von Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Bspw. kann die freie Base 65 häufig lediglich durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden, nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt wurde, worauf das Produkt ausfällt oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie bspw. Hexan oder Heptan,
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zum Ausfallen gebracht wird. Die freie Base kann weiter gereinigt werden durch Methoden, wie bspw. Umkristallisa-tion oder Säulenchromatographie auf Silicagel. Sofern das im Dehalogenierungsverfahren erhaltene Produkt eines der vorstehend erwähnten Halogenwasserstoffsalze der Verbindung der allgemeinen Formel I ist, kann es in die freie Base überführt werden und wie vorstehend beschrieben isoliert werden. Das Halogenwasserstoffsalz kann auch isoliert werden, indem das Reaktionsgemisch erwärmt wird, um eine Lösung des genannten Halogenwasserstoffsalzes zu gewährleisten, worauf das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat nachfolgend zu einem kleinen Volumen eingeengt werden kann und schliesslich abgekühlt wird, worauf das gewünschte Produkt üblicherweise ausfällt. Es kann gegebenenfalls gereinigt werden, bspw. durch Umkristallisation.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X ein Chlor-, Brom- oder 5 Jodatom darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, sind neue Verbindungen. Sie können durch jede der vorstehend beschriebenen bekannten Methoden zur Darstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin durch Verwendung des geeigneten halogensubsti-10 tuierten Ausgangsmaterials in jedem Falle dargestellt werden. Die Methoden zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nachfolgend als Methode A und Methode B näher beschrieben.
Methode A
CH-0
(x) ^ ( n )
...III
. . .IV
CH-Q
CH-,0
"\
w
NH +
(II)
. . .VI
In jeder der Verbindungen der allgemeinen Formel III und VI bedeutet A ein Chlor- oder Bromatom und (X)n hat die vorstehend genannte Bedeutung. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind beispielsweise nach in der US-PS 3 511 836 beschriebenen Methoden zugänglich. Die Acrylhalogenide der allgemeinen Formel VI werden normalerweise durch Umsetzung der entsprechenden haloge-nierten 2-Furoinsäuren durch bekannte Methoden gewonnen, bspw. durch Umsetzung der genannten Säuren mit einem Überschuss an Thionylchlorid oder Thionyl-bromid und nachfolgendem Eindampfen des Reaktionsgemisches. Von den halogenierten Furoinsäuren, aus welchen die Verbindungen der allgemeinen Formel VI gewonnen werden, ist normalerweise die 5-Brom-2-furoinsäure im Handel erhältlich. Die verbleibenden Chlor- und Bromfuroinsäuren werden beispielsweise durch Verfahren hergestellt, die von Shepard et al., Jour. Amer. Chem. Soc., Band 52, Seite 2083 (1930) und Gilman et al., Journ. Amer. Chem. Soc., Band 57, Seite 1146 (1935) und in den darin aufgeführten Literaturzitaten beschrieben worden sind. Die Jodfuroinsäuren werden gewöhnlich aus den entsprechenden Jodfurfuralen durch Oxidation mit alkalischem Peroxid gewonnen durch Verfahren, welche von Borisova et al., Chem. Abstr., Band 73, Seite 35 134 f (1970) oder durch das Verfahren Sornay et al., Bull. Soc. Chem., Frankreich, Seite 990, (1971), beschrieben werden.
Bei Anwendung von Methode A wird das 1-substituierte Piperazin der allgemeinen Formel IV, welches aus den vor-45 stehend beschriebenen Säurehalogeniden der allgemeinen Formel VI hergestellt werden kann, und eine äquimolare Menge an Piperazin vorzugsweise in annähernd äquimolaren Mengen in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösunsmittels umgesetzt. Die Reaktion kann in einem weiten so Temperaturbereich durchgeführt werden, jedoch ist der Temperaturbereich von 50° bis 150°C bevorzugt. Üblicherweise ist die Reaktion in 1 bis 24 Stunden abgeschlossen. Das Produkt kann in Form des Hydrochlorids oder Hydrobromids isoliert werden und nachfolgend durch Standardverfahren in 55 die freie Base der allgemeinen Formel II überführt werden. Alternativ dazu kann die Reaktion alkalisch durchgeführt werden, bspw. mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und die freie Base kann durch Extraktion und Eindampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Beispiele für geeignete 60 reaktionsinerte Lösungsmittel für dieses Verfahren sind Alkanole, wie bspw. Äthanol, n-Butanol, Isoamylalkohol, n-Hexanol oder Cyclohexanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Diäthylenglykol, Diäthyläther, Äthylenglykol-n-butyläther, Chloroform und 65 Methylenchlorid.
Bei Anwendung der Methode B wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II und eine äquimolare Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel VI vorzugsweise in Gegen-
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wart eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20° bis 100°C durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel in diesem Verfahren sind die gleichen, wie vorstehend für Methode A beschrieben. Die Reaktion ist üblicherweise in einigen Minuten bis zu 10 Stunden abgeschlossen. Das gewünschte Produkt wird üblicherweise durch Standardmethoden isoliert, wie bspw. Einregeln des Reaktionsgemisches auf einen alkalischen pH-Wert durch Zusatz einer wässerigen Lauge, wie bspw. Natriumhydroxid, Kali- io umhydroxid oder Natriumcarbonat, und nachfolgender Extraktion des Produktes mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie bspw. Chloroform oder Methylenchlorid und anschliessendem Abdampfen des Lösunsmittels.
Aus ökonomischen Gründen und aus Gründen der Effi- is zienz sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel II bevorzugt, in denen n den Wert 1 hat und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Insbesondere bevorzugt wird das 2-[4-(5-Brom-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin. 20
Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele werden vorzugsweise zur weiteren Erläuterung der Erfindung dargestellt. Die Beispiele 1 bis 3 erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II und die Beispiele 4 bis 8 erläutern das Dehalogenierungsverfahren.
durch Abdampfen unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, abgekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 18,8g des Produktes vom Schmelzpunkt 206 bis 209°C erhalten. Dieses wurde in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohlenstoff behandelt und anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Äthylacetat ersetzt. Nach der Kristallisation wurden 9,8 g (53%) des gereinigten Produktes vom Schmelzpunkt von 213 bis 215°C erhalten.
Analyse: Berechnet für C19H20N5O4
Analyse: Berechnet für C9H11O2N2
Ber: C 41,72 Gef.: C 41,44
H 4,28 H 4,35
N 10,81 N 10,66
Ber. 30,84 Ber. 30,49
Beispiel 1 (Fortsetzung)
In ein Reaktionsgefäss wurden 9,55 g (0,04 Mol) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, welches nach dem Verfahren der US-PS 3 511 836 hergestellt worden war, 200 ml Isoamylalkohol und 20,7 g (0,08 Mol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen l-(5-Brom-2-furoyl)-piperazins gegeben. Die erhaltene Suspension wurde unter Rückfluss 90 Minuten erhitzt, anschliessend gekühlt, filtriert und mit Äthanol gewaschen. Es wurden 21,8 g des rohen Hydrochlo-ridsalzes der Titelverbindung erhalten, welche unter Zersetzung bei 276 bis 278°C schmolzen. Dieses wurde in 200 ml Äthanol aufgeschlämmt und mit 2n-Natriumhydroxidlösung versetzt, um eine Lösung zu erzielen. Die Lösung wurde
Ber.: C 49,36 Gef.: C 48,70
H 4,36 H 4,36
N N
15,15; 14,87;
Ber. Ber.
17,28 16,87
Beispiel 1
2-[4-(5-Brom-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dime-thoxychinazolin
In einem Kolben mit 19,1 g (0,10 Mol) 5-Brom-2-furoin-säure in 100 ml Chloroform wurden 20 g Thionylchlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschliessend wurde es über Nacht stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden nachfolgend unter vermindertem Druck abgedampft, um das 5-Brom-2-Furoylchlorid zu erhalten. Dieses wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde tropfenweise bei 25°C einer Lösung von 8,6 g (0,10 Mol) Piperazin in 50 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt. Die Zugabe erforderte etwa 30 Minuten. Das erhaltene Gemisch wurde für eine weitere Stunde rühren gelassen und nachfolgend alkalisch gemacht durch Zugabe einer 2n-Natriumhydroxidlösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kali-umcarbonat getrocknet und nachfolgend zur Trockne eingedampft. Es wurden 23 g des l-(5-Brom-2-furoyl)-piperazins erhalten. Ein Teil wurde aus Methylenchlorid-Äthylacetat kristallisiert, Schmelzpunkt 113 bis 115°C.
25
30
35
40
45
BeispieU
2-[4-(3-Chlor-2-furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dime-thoxychinazolin
3-Chlorfuran-2-carbonsäure wurde gemäss dem Verfahren von Shepard et al. dargestellt und bei Raumtemperatur mit einem Überschuss von Thionylchlorid umgesetzt. Durch anschliessendes Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Säurechlorid als Rückstand erhalten.
Eine Lösung von 28,9 g (0,10 Mol) des 2-( 1 -piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolins, welches gemäss dem Verfahren der US-PS 3 511 836 hergestellt worden war, in 300 ml Methanol wurden unter heftigem Rühren mit 16,5 g (0,10 Mol) des vorstehend genannten Säurechlorids in 30 Minuten vermischt und das erhaltene Gemisch für weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit einer 2n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
Wurde Thionylbromid anstelle von Thionylchlorid in dem vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzt und das erhaltene Säurebromid mit 2-(l-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin umgesetzt, so wurden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erzielt.
Beispiel 3
Wenn das Verfahren gemäss Beispiel 1 oder gemäss Beispiel 2 unter Verwendung der entsprechenden Halogen-2-furoylchlorid oder Halogen-2-furoylbromide anstelle der Säurechloride wiederholt wurde, so wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise erhalten.
50
60
<X).
65
c
II
0
rr v crs
Verfahren gemäss Beispiel Nr. 1 3-Chlor-2-furoyl 1 4-Chlor-2-furoyl
633 794
8
1 3,4-Dichlor-2-furoyl
2 3,4,5-Trichlor-2-furoyl 2 3-Brom-2-furoyl 2 4-Brom-2-furoyl 2 5-Brom-2-furoyl 1 4,5-Dibrom-2-furoyl
1 5-Jod-2-furoyl
2 4-Jod-2-furoyl
Die 2-Furoylchloride oder -bromide werden aus den ent- io sprechenden Halogen-2-furoinsäuren hergestellt. Die Chlor und Bromfuroinsäuren werden nach den Verfahren von She-pard et al., Journ. Amer. Chem. Soc., Band 52, Seite 2083 (1930) und Gilman et al., Jour. Amer. Chem. So., Band 57,
Seite 1146 (1935) und nach den Verfahren der dort zitierten is Literaturschriften dargestellt. Die Jodfuroinsäuren werden aus den entsprechenden Jodfurfuralen durch Oxidation mit Alkaliperoxid hergestellt gemäss dem Verfahren von Bori-sova et al, Chem. Abstr. Band 73, Seite 35134 f (1970) oder gemäss dem Verfahren von Sorney et al, Bull, Soc. Chem., 20 Frankreich, Seite 990 (1971).
Beispiel 4
In eine Parr-Druckbrombe werden 1,0 g (2,15 mMol) 2-[4-(5-Brom-2-furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxy- 25 chinazolin, 10 ml Methanol, 1,0 ml Triäthylamin und 0,4 g eines 5%-igen Pd-auf-Kohlenstoff (50% Nässe) gegeben. Die Druckflasche wurde in einen Parr-Schüttler gegeben und es wurde ein Wasserstoffdruck von 3,5 atbei Raumtemperatur aufgepresst. Nach 18stündigem Rühren war die theoretische 30 Menge an Wasserstoff aufgenommen worden. Das Gemisch von Katalysator und ausgefallenem Produkt wurde filtriert und die Feststoffe wurden in 25 ml Chloroform aufge-schlämmt und erneut filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 50 ml Hexan versetzt, das 35 Gemisch 10 Minuten gerührt und nachfolgend filtriert. Es wurde das Rohprodukt erhalten, welches über einer 45,7 cm x 7,6 cm-Silicagelkolonne gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat-Diäthylamin (90:10 Volumenanteile) eluiert wurde. Es wurden 300 mg des 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]- 40 4-amino-6,7-dimethoxychinazolins vom Schmelzpunkt 266°C erhalten. Das Produkt wurde identifiziert durch Vergleich des Infrarotspektrums in Chloroform mit dem Infrarotspektrum einer authentischen Probe und durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel. 4S
Beispiel 5
In einen Kolben für Hydrierungen bei Atmosphärendruck wurden 4,18 g (0,10 Mol) 2-[4-(3-Chlor-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, 75 ml 95%-iges so Äthanol, 0,50 g (0,10 Mol) Hydrazinhydrat und 0,5 g eines Katalysators, welcher 98 Gewichtsteile Palladium und 2 Platin enthielt, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck für 4 Stunden ausgesetzt. Anschliessend wurde das Gemisch 55 filtriert, um den Katalysator zu entfernen, nachfolgend unter vermindertem Druck eingeengt zur Trockne und schliesslich zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um das 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin zu erhalten, welches durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde.
Bei Wiederholung des vorstehend genannten Verfahrens unter Einsatz von 0,5 g eines Katalysators, welcher 99,9 Gewichtsteile Palladium und 0,1 Gewichtsteile Platin enthält, sind die Ergebnisse im wesentlichen unverändert.
Beispiel 6
In einen 500 ml fassenden Autoklaven werden 9,24 "g (0,02 Mol) 2-[4-(4-Brom-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, 2,0 g eines 50% nassen Raney-Nickel-Katalysators und 200 ml 70%-igenÄthanols (7:3 Äthanol/Wasser in Gewichtsteilen) gegeben. Das Gemisch wurde auf 100°C und 14,1 at Wasserstoffdruck 30 Minuten gehalten und nachfolgend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Entfernung des Äthanols konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und die Extrakte zur Trockne eingeengt. Es wurde das 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin erhalten. Das Produkt kann weiter durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt werden.
Beispiel 7
In einem Kolben zur Hydrierung bei Atmosphärendruck wurden 4,18 g (0,10 Mol 2-[4-(4-Chlor-2-furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, 200 ml Isoamylalkohol und 0,20 g eines pulverförmigen Katalysators, welcher 99,9 Gewichtsteile Palladium und 0,1 Gewichtsteile Rhodium enthielt, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Atmosphärendruck 2 Stunden bei heftigem Rühren hydriert. Es wurde die theoretische Menge an Wasserstoff verbraucht. Das Gemisch wurde anschliessend aus der Vorrichtung entfernt, zum Kochen erhitzt und heiss abfiltriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde in Eis gekühlt und nachfolgend filtriert. Es wurde das 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid erhalten.
Bei Wiederholung des vorstehend genannten Verfahrens unter Verwendung von 0,01 Mol 2-[4-(5-Brom-2-furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin anstelle der entsprechenden verwandten 4-Chlor-2-furoyl-Verbin-dungen, die vorstehend verwendet wurden, wurde in ähnlicher Weise das 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrobromid erhalten.
Beispiel 8
Wenn die angegebenen halogenhaltigen Ausgangssubstanzen, welche aus den Produkten gemäss Beispiel 1 bis 3 erhalten wurden, den nachfolgend aufgeführten Bedingungen unterworfen wurden, so wurde das 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin entweder als freie Base oder als das genannte Hydrohalogenidsalz erhalten.
Ausgangssubstanz
Reaktionsbedingungen
Isoliertes Produkt
Mol
Katalysator
Temperatur
Zeit
Lösungsmittel"
Säure-
Wasserstoff-
(°C)
(Stunden)
akzeptor"1"
Druck (at)
3,4-Dichlor-2-
5% Pd/C (2)
O O
O
3
Dioxan
TEA (0,10)
1,1
HCl-Salz furoyl 0,10
3,4,5-Trichlor-2-
10% Pd/C (0,8)
150°
2
Isoamylalkohol
TEA (0,15)
7,0
Freie Base furoyl 0,05
9 633794
Beispiel 8 (Fortsetzung)
Ausgangssubstanz
Reaktionsbedingungen
Isoliertes Produkt
Mol
Katalysator
Temperatur (°C)
Zeit
(Stunden)
Lösungsmittel*
Säure-akzeptor+
Wasserstoff-Druck (at)
3-Brom-2-
99,9% Palladium,
45°
10
Äthanolwasser
MgO (0,05)
3,5
Freie Base furoyl
0,05
0,1 % Ruthenium
7:3 (w/w)
(w/w) (0,2)
5-Brom-2-
99,9% Palladium 1%
25°
12
Methanol
Ammoniak
1,1
Freie Base furoyl
0,10
Rhodium (w/w) (0,5)
(0,20)
4,5-Dibrom-2
Kupferpuder (1)
50°
4
Methanol
Ba(OH) (0,20)2
1,1
Freie Base furoyl
0,05
5-Jod-2-
Raney Kobalt
25°
6
n-Butanol
1,1
HJ-Salz furoyl
0,02
50% (1)
4-Jod-2-
Pd/ru 98:2 (w/w)
25°
5
THF
N-Methylpyr-
1,1
Freie Base furoyl
0,01
(0,1)
rolidin (0,02)
5-Jod-2-
Pd/Rh 98:2 (w/w)
25°
6
Äthanol
7,0
HJ-Salz furoyl
0,01
(0,1)
5-Brom-2-
5% Pd/C (1,5)
25°
10
DMF-H2O (8:2)
CaO (0,05)
140,6
Freie Base furoyl
0,10
(w/w)
5-Chlor-2-
Raney Kobalt-Raney 25°
8
Äthanol-Wasser
NaOH (0,10)
1,1
Freie Base furoyl
0,10
Kupfer 1:1 (w/w) (1,0)
7:3 (w/w)
"THF = Tetrahydrofuran DMF = N,N-Dimethylformamid +TEA = Triäthylamin
B

Claims (13)

  1. 633794
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel II
    CH-,0
    Y\-/ !
    (II)
    worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, und n eine is worin entweder Y oder Z einen Rest der Formel ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
    dass ein 6,7-Dimethoxychinazolin der allgemeinen Formel
    CHjO
    mit einem halogensubstituierten Furan der allgemeinen Formel
    20
    25
    30
    /"A
    Yv1
    bedeutet, und der andere Rest jeweils ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und X und n die vorstehend genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird.
  2. 2. Verwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen 35 Formel II
    worin X ein Chlor-, Brom oder Jodatom bedeutet, und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin der Formel I
    CH,0
    (I)
    oder dessen Hydrochlorid-, Hydrobromid- oder Hydrojodid-Salz durch Dehalogenierung.
  3. 3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Dehalo-so genierungskatalysators und in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von 0° bis 150°C umsetzt.
  4. 4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Dehalogenierungskatalysator auf wenig-
    55 stens einem Trägermaterial aufgetragen ist.
  5. 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 4,
    dadurch gekennzeichnet, dass der Dehalogenierungskatalysator Palladium, Kupfer, Kobalt oder Nickel oder ein Gemisch von Palladium mit Platin, Ruthenium oder Rho-
    60 dium ist.
  6. 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5,
    dadurch gekennzeichnet, dass die Dehalogenierung in Gegenwart eines Säureakzeptors erfolgt.
  7. 7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 65 dass der Säureakzeptor einen pKa von 7 oder weniger aufweist.
  8. 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Äquivalent des Säure
    3
    633794
    akzeptors pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.
  9. 9. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Aequivalent Triethylamin als Säureakzeptor verwendet wird.
  10. 10. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehalogenierungsreaktion bei einer Temperatur von 25°C bis 100°C durchgeführt wird.
  11. 11. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Palladium oder Palladium-auf-Kohlenstoff ist.
  12. 12. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator aus einem Gemisch besteht, welches 98 bis 99,9 Gewichtsteile Palladium und 0,1 bis 2 Gewichtsteile Platin, Ruthenium oder Rhodium enthält.
  13. 13. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 hat und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
    Diese Verbindung ist im allgemeinen wertvoll aufgrund ihrer Fähigkeit, den Blutdruck bei Säugetieren mit erhöhtem Blutdruck zu senken. Diese Verwendung ist aus der US-PS 511 836 bekannt.
    s Aus der US-PS 511 836 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin bekannt. Ein Beispiel ist die Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit
    1-(2-Furoyl)-piperazin oder die Umsetzung von 2-[4-(2-
    lo Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin mit Ammoniak oder schliesslich die Acylierung von 2-(l-Pipera-zinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit bspw.
    2-Furoylchlorid.
    Aus der US-PS 3 935 213 sind Verfahren bekannt, durch is welche 2-(4-substituierte-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dime-thoxychinazoline einschliesslich 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin hergestellt werden durch:
    20 (1) Umsetzung von 4,5-Dimethoxy-2-aminobenzonitril mitbestimmten 1,4-disubstituierten Piperazinen oder
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