DK145100B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo (b,d-)pyran-9-oner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo (b,d-)pyran-9-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK145100B DK145100B DK301377AA DK301377A DK145100B DK 145100 B DK145100 B DK 145100B DK 301377A A DK301377A A DK 301377AA DK 301377 A DK301377 A DK 301377A DK 145100 B DK145100 B DK 145100B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- dibenzo
- dimethyl
- pyran
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 claims 1
- -1 5-substituted resorcinol Chemical class 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 21
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 21
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMKIECVHJJJPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxycyclohexa-1,4-dien-1-yl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CCC(C(C)(C)O)=CC1 XMKIECVHJJJPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFXOWZOXTDBCHP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)O)C=C1 BFXOWZOXTDBCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIYBVKKMZRGMCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxycyclohexa-1,4-dien-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CCOC1=CCC(C(C)(C)O)=CC1 FIYBVKKMZRGMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYKMRKNTESSVPT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-yloxycyclohexa-1,4-dien-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)OC1=CCC(C(C)(C)O)=CC1 NYKMRKNTESSVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIQRMWOUDMWPY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,4-dien-1-ylpropan-2-ol Chemical compound OC(C)(C)C1=CCC=CC1 ZKIQRMWOUDMWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZTUWOWMRNMAH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC=CC=C1 QFZTUWOWMRNMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(19) DANMARK ( WJ
f\Ra/
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT m) 145100 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3013/77 (51) lnt.CI.3 C 07 D 311/30 (22) Indleveringsdag 5. Jul. 1977 (24) Løbedag 5- Jul. 1977 (41) Aim. tilgængelig 7· Jan, 1978 (44) Fremlagt 30. aug. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 6. Jul. 1976, 702806, US 6. Jul. 1976, 702809, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder Charles Wilbur Ryan, US: William Allen Uay, US: Ed= ward Ralph Lavagnino, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede cis-1 -hydro= xy-β,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-he= xahydro-9H-dibenzo (b, d)py*= ran-9-oner.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte 3-substituerede cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl“ 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro~9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner med den i kravets indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en 5-sub-OQ stitueret resorcinol med den i kravet angivne formel II med en O l-alkoxy-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien med den i
CD
^ kravet angivne formel III i nærværelse af en katalysator valgt ^ blandt bortribromid, bortrifluorid og stannichlorid i et organisk -3· y— opløsningsmiddel.
* Q En mange-trins fremstilling af 1-hydroxy-3-substitueret-6,6-di- methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner er beskrevet af Fahrenholtz, Lurie and Eierstad, J. Am. Chem.
Soc., 88, 2079 (1966), 8^, 5934 (1967). Syntesen omfatter om- 2 1 AS 100 sætning af en 5-substitueret resorcinol med diethyl-a-acetylglu-tarat til opnåelse af det tilsvarende ethyl-4-methyl-5-hydroxy- 7-substituerede coumarin-3-propionat, der cycliseres med et metal-hydrid til opnåelse af en tilsvarende 1-hydroxy-3-substitueret 6,7,8,10-tetrahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-6,9-dion. 9-keton-grup-pen beskyttes herefter ved ketaldannelse, og behandling af keta-len med methylmagnesiumbromid efterfulgt af de-ketalisering giver en tilsvarende 3-substitueret l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8-te-trahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Reduktion af ^O(lOa)„dobbeltbindingen giver hovedsagelig en tilsvarende 3-substitueret d,l-6a ,10a-trans-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on og kun små mængder af den tilsvarende d,l-6a,10a-cis-isomere.
Selv om 3-Substituerede 6a,10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner er pharmakologisk aktive, er deres aktivitet mindre end den tilsvarende aktivitet af transderivaterne. Cis-forbindelserne, der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles på simpel måde i ét trin, er imidlertid nyttige som mellemprodukter til fremstilling af de pharmakologisk mere aktive tilsvarende trans-isomere. Man har nu opdaget, at for eksempel omsætning af en d, 1-cis-dibenzo[b,d]-pyran-9-on med aluminiumchlorid eller aluminium-bromid i et opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, giver fuldstændig isomerisering til opnåelse af den tilsvarende d,l-trans-forbindelse. Sådanne 3-substituerede d,l-6a,10a-trans-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner, der har vist sig at være effektive ved behandling af angst og depression, er beskrevet for eksempel i USA-patentskrifterne nr. 3 928 598, 3 944 673 og 3 953 603.
Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen indeholder reaktionsblandingen en mængde vand. Det foretrækkes især at tilsætte reaktionsblandingen 1 mol vand for hvert mol forbindelse med formel I, der skal dannes.
Ifølge opfindelsen er der som nævnt tilvejebragt en bekvem fremgangsmåde til fremstilling af 6a,10a-cis-hexahydro-dibenzo-[b,d]pyran-9-oner, der som nævnt på simpel måde kan omdannes til de tilsvarende trans-isomere. Udtrykket 6a,10a-cis refererer til den relative orientering af hydrogenatomerne knyttet til 6a- og 3 145100 lOa-stillingerne i de omhandlede forbindelser. Når således en for-, bindelse betegnes som 6a,10a-cis, er det en forbindelse, hvori hydrogenatomerne knyttet til 6a- og 10a-stillingerne er orienteret på samme side af molekylplanet. Det er klart, at to isomere er omfattet af 6a,10a-cis-betegnelsen. Når både 6a- og 10a-hy-drogenatomet er orienteret over molekylplanet, betegnes deres konfiguration med 6ap og 10ap. Når både 6a- og lOa-hydrogenatomet er orienteret under planet, betegnes de som 6aa og 10aa.
Den absolutte konfiguration af 6a- og 10a-hydrogenatomerne vil herefter ikke blive angivet, men det må forstås, at udtrykket 6a,-10a-cis omfatter såvel de adskilte spejlbilledisomere af forbindelsen med ovennævnte formel som en blanding af sådanne spejlbil-led-isomere. For eksempel omfatter en 6a,10a-cis-forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen både 6aoc,10aa-iso-meren og 6aP,lC^-isomeren eller en blanding af disse spejlbilled-isomere. En sådan blanding af spejlbilled-isomere vil på normal måde blive betegnet som en d,l-blanding.
Produktet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i det væsentlige kun 6a,10a-cis-isomeren af en 3-substitueret l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on, selv om små mængder af størrelsesordenen 5-15 vægtprocent af den tilsvarende 6a,10a-trans-isomere generelt kan spores. Oprensning af en sådan blanding til fjernelse af trans-isomerene er unødvendig, idet hovedproduktet, nemlig cis-hexa-hydrodibenzopyranon, generelt omdannes til den rene trans-isomer ved behandling med et aluminiumhalogenid som beskrevet i detaljer nedenfor.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles en 3-substitueret 6a, 10a-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a.,.7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on ved fortrinsvis at omsætte en ækvimolær mængde af en tilsvarende l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien og en tilsvarende 5-substitueret resorcinol i nærværelse af en katalysator valgt blandt bortribromid, bortrifluorid ' og stannichlorid.
Substituenten i 5-stillingen i resorcinolen og i 3-stillingen i produktet med formel I er den samme gruppe og betegnes ved symbolet R. R er defineret som en alkylgruppe med 5-10 carbonatomer og omfatter grupper, såsom 1,1-dimethylpentyl, n-pentyl, isohexyl, 4 145100 n-hexyl, 1-methylh.exyl, l-ethyl-2-methylhexyl, 1,2-dimethylheptyl, 1,1-dimethylheptyl, n-octyl, 1,2,3-trimethylheptyl, 1-methylnonyl, n-decyl, 1,1-dimethyloctyl og 1-ethyl-1-methylhexyl. Desuden kan R være en alkenylgruppe med 5-10 carbonatomer, og eksempler herpå er 2-hexenyl, 3-heptenyl, 1-methyl-1-heptenyl, 1,2-dimethyl-1-heptenyl, 3-octenyl, 1-ethyl~2-octenyl, 1,1-dimethyl-3-octenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 1,2-dlmethyl-1-hexenyl, 1-ethyl-2-heptenyl, l,l-dimethyl-2-octenyl, 3-nonenyl og 1-methyl-l-nonenyl ·
Desuden kan R være en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer eller en cycloalkenylgruppe med 5-8 carbonatomer. Typiske cycloalkylgrup-per omfatter cyclopentyl, cyclohexyl og cyclooctyl, mecens cyclo-alkenylgrupper omfatter 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclo-heptenyl og 1-cyclooctenyl.
8om anført tidligere omsættes en 5-substitueret resorcinol med en 1- alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien i fortrinsvis ækvimolære mængder. Om ønsket kan den 5-substituerede resorcinol anvendes i overskud fra 0,1 til 2 molær i forhold til den molære mængde.
Reaktionen udføres som nævnt i nærværelse af en katalysator valgt blandt bortribromid, bortrifluorid og stannichlorid. Bortrifluo-rid anvendes typisk som diethyletherat, medens stannichlorid er en foretrukken katalysator. Katalysatormængden, der anvendes, er normalt en ækvimolær mængde eller et lille overskud i forhold til den molære mængde. Por eksempel kan der anvendes et molært overskud på 0,1 - 5 mol. Imidlertid kan større overskud anvendes om ønsket.
Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel, og det særlige opløsningsmiddel, der anvendes, er ikke kritisk for processen. Eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes, omfatter halogenerede alifatiske carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform, 1,1-dichlorethan, 1,2-dichlorethan, brommethan, 1,2-di-bromethan, i-brom-2-chlorethan, 1-brompropan, 1,1-dibromethan, 2- chlorpropan eller 1-iodpropan; aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, chlorbenzen, brombenzen, 1,2-di-chlorbenzen, nitrobenzen, toluen og xylen; og ethere, såsom di-ethylether, methylethylether, dimethylether og diisopropylether. Foretrukne opløsningsmidler omfatter halogenerede alifatiske car-bonhydrider, især dichlormethan, og aromatiske opløsningsmidler, 5 14.5100 især benzen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen ^an udføres ved enhver temperatur fra -30 til 100° C og udføres bekvemt ved -10 - +40° C og helst ved fra 0 til 25° C. Et andet foretrukkent temperaturområde er -20 til 100° C. Reaktionen udføres normalt på 0,5-8 timer. Imidlertid er længere reaktionstider ikke ødelæggende for fremgangsmåden og kan anvendes om ønsket.
Vand er en foretrukken konstituent i reaktionsblandingen. Det har vist sig, at udbyttet af produktet med formel I ligger 20 - 25 pct. højere, når vand er til stede i reaktionsblandingen. En ækvimolær mængde vand, baseret på mængden af reaktanter og den forventede mængde produkt, skal anvendes for opnåelse af de bedste resultater. Større mængder vand, såsom et 0,1 - 1 molært overskud, kan anvendes om ønsket.
Produktet med formel I isoleres let ved simpel vask af reaktionsblandingen med vandig syre, såsom vandig saltsyre eller vandig svovlsyre, eller med vandig base eller med begge dele efter hinanden og derefter med vand. Afdampning af reaktionsopløsningsmidlet giver herefter den ønskede 6a,10a-cis-dibenzo[b,d]pyranon med formel I, der om ønsket kan oprenses yderligere ved standardmetoder, såsom kromatografi eller krystallisation fra opløsningsmidler, såsom hexan og cyclohexan.
5-substituerede resorcinoler, der er nødvendige udgangsmaterialer ved den omhandlede fremgangsmåde, er let tilgængelige; se Adams et al., J. Am. Chem. Soc. JO, 664 (1948). l-alkoxy-4-(l-hydroxy-1-methylethyl)-l,4-cyclohexadieneme kan let fremstilles fra kommercielt tilgængelige tilsvarende p-alkoxyacetophenoner. For eksempel omsættes en tilsvarende p-alkoxyacetophenon med methylmagnesium-bromid til opnåelse af en tilsvarende l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzen. Reduktion af sidstnævnte ved reaktion med lithium i flydende ammoniak giver den ønskede tilsvarende 1-alkoxy- 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien i højt udbytte. En sådan fremstilling er beskrevet mere i detaljer af Irihoffen et al., Ann. 6^4, 28-35 (1964).
Som anført tidligere er 3-substituerede 6a,10a-cis-l-hydroxy- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-oner 6 145.100 med formel I pharmakologisk aktive og er endvidere nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af antiangst- og antidepressions-midler. For eksempel kan d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(l,1-dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d ]py-ran-9-on omsættes med aluminiumchlorid i dichlormethan under opnåelse af fuldstændig isomerisering til dannelse af det tilsvarende d,l-6a,10a-trans-derivat, nemlig d,l-6a,10a-trans-l-hydro-xy-3-(1,1,-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Sidstnævnte forbindelse er særlig effektiv ved behandling af mennesker, der lider af angst og/eller depression, når produktet indgives i en daglig dosis på 0,1 til 100 mg.
Følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og præparation 1 illustrerer fremstillingen af en l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)l,4-cyclohexadien, mens præparation 2 og 3 illustrerer omdannelsen af d,l-6a,10a-cis-forbindelserne til de tilsvarende trans-isomere.
PRÆPARATION 1 1-Methox2~4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien
En opløsning af 33,2 g 1-methoxy-4-(l-hydroxy-1-methylethyl)-benzen opløst i 500 ml ethylalkohol sattes dråbevis i løbet af 1 time til en omrørt opløsning af 800 ml flydende ammoniak indeholdende 14,0 g lithiummetalspåner og 200 ml tetrahydrofuran. Efter fuldstændig tilsætning af l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-benzenen til reaktionsblandingen omrørtes blandingen i 15 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes med ethylalkohol og udhældtes over 1000 g knust is. Een vandige reaktionsblanding ekstraheredes herefter med diethylether. Etherekstrakterne blandedes, vaskedes med mættet vandig ammoniumsulfatopløsning og med vand og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en olie, der destilleredes til opnåelse af 22 g l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-1,4-cyclohexadien. Kp.: 85-90° C ved 0,3 torr.
EKSEMPEL 1 ^iil§§il2§l2iSliliiZ^r95Zi3i(lilzdimethYlheptyl)=6i62d.imethYl-Fem ml af en kommerciel opløsning af bortrifluorid-diethyletherat 7 145100 sattes i en portion til en omrørt opløsning af 504 mg l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien og 708 mg 5-(1,1-dimethylheptyl)-resorcinol opløst i 25 ml benzen. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 5 timer og tilsattes herefter 75 ml 6N saltsyreopløsning. Benzenen blev fjernet fra blandingen ved afdampning, og den sure opløsning ekstraheredes derefter adskillige gange med diethylether. Etherekstrakteme kombineredes, vaskedes med vand og med en vandig opløsning af natriumbicarbonat og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav produktet som et fast stof, der omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 365 mg dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Qa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.
Smp.: 153-158°C.
EKSEMPEL 2 d1l-6ail10a-cis-l-Hydroxy-5-n-pentyl-6A6-djÆethyl-6t6aI7itQi,lQi.l0g-r hexahydro-9H-dibenzo[b^d]pyran-9-on
En opløsning af 2,66 g 1-methoxy-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien og 2,9 g 5-(n-pentyl)resorcinol opløst i 110 ml dichlormethan blev omrørt og afkølet til -5°C, medens 4,2 ml stan-nichlorid blev dråbevis sat til blandingen i løbet af 5 minutter. Temperaturen af reaktionsblandingen blev forøget fra -5 til 2°C under tilsætning af stannichlorid. Efter at stannichloridet var tilsat, opvarmedes reaktionsblandingen til cirka 24°C og om-rørtes ved denne temperatur i 7 timer. Reaktionsblandingen vaskedes herefter med vand og med 1N natriumhydroxidopløsning og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav en olie, der krystalliseredes fra 10 ml n-hexan til opnåelse af 450 mg dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 120-134°C.
EKSEMPEL 3 §2§22Zi§ii92i9§lii®22tY^r2l25zdibenzoi[bidi]pyran-9-on
Ved at følge den generelle fremgangsmåde i eksempel 1 omsattes 11,8 g 5-(1,1-dimethylheptyl)resorcinol med 10 g l-methoxy-4-(l- 8 1A 5100 hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien i 200 ml cyclohexan-stabiliseret dichiormethan i nærværelse af 13 ml stannichlorid. Reaktanterne opløstes i dichlormethan og afkøledes til 5°C før dråbevis tilsætning af stannichlorid. Blandingen opvarmedes til stuetemperatur, medens der omrørtes i 7 timer. Produktet oparbejdedes ved tilsætning af 200 ml vand til reaktionsblandingen, omrøring og separering af faserne. Den organiske fase vaskedes med vand, med 2N saltsyre, med vand og to gange med 1N natriumhydroxid og endelig to gange med vand. Den organiske opløsning tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 11,0 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy- 3-(l,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi blev vist at være identisk med produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 4 Éill§SilQåz£iSlll5l^i!2iSz2liiilrdimethylhe£tyl)=6i6-dimethYl3 §2§aiZi8i.l2Al22:l!i£5§i2:ZÉi2=2§Z^i5enzo[_bid]£yran-9-on fremgangsmåden i eksempel 3 blev fulgt, dog afkøledes blandingen til -10°C før tilsætning af stannichlorid, og der omrørtes i 7 timer efter tilsætningen, medens temperaturen blev holdt mellem 0 og 5°0. Produktet var 11,2 g dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl,6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on, der ved hjælp af tyndtlagskromatografi blev fundet at være identisk med produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 5 d^l-Sa^^a-cis-l-Hydroxy^iClil^dimethylheptyll-e^e-dimethYl^ 6^68,^7^8^10,70a-hegahydro-9H-dibengo^b,d}pyran-9-on fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget igen, dog sattes stannichlorid til, medens reaktionsblandingens temperatur var 5°C, og blandingen omrørtes ved tilbagesvalingstemperaturen i 7 timer efter tilsætningen af stannichlorid. Produktet var 9,9 g d,l-6a,10a-cis 1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoub,d]pyran-9-on, der ved hjælp af tyndtlagskromatografi blev fundet at være det samme som produktet i eksempel 1.
9 145100 EKSEMPEL 6 2a2§aZa§a12.i. 1 ^a-hexah^dr o^ØH-dibenzo^b^d.Jg^i^zSzO11
Ved at følge den generelle metode i eksempel 1 omsattes 4»72 g 5-(1,1-dimethylheptyl)resorcinol med 4,32 g 1-ethoxy-4-(l-hydroxy- 1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien i 100 ml cyclohexan-stabiliseret dichlormethan. Reaktanterne opløstes i dichlormethanen og afkøledes til 0°C før dråbevis tilsætning af 6 ml stannichlorid. Blandingen omrørtes ved 5°C i 6 timer, og reaktionsblandingen oparbejdedes som beskrevet i eksempel 3. Remanensen opslæmmedes i 25 ml varm hexan, afkøledes,og det opsamlede bundfald identificeredes som 3,65 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)- 6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H~dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi blev identificeret som værende identisk med produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 7 ^Alr§§ii2§l2is=l=Hydro^“3r(lil-dimethylh.eptyl2-6_16-dimethyl= 6i6aA7i8 z 10^ J.Oa-hexah^dro-9H-dibenzo[bild2£2ra2“9-on
Fremgangsmåden ifølge eksempel 6 blev gentaget, dog omsattes re-sorcinolen med 4,7 g 1-isopropoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)- 1,4-cyclohexadien,og kun 3,5 ml stannichlorid blev anvendt, og stannichloridet tilsattes, medens reaktanterne var ved -10°C. Produktet var 2,65 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d jpyran- 9-on, der var identisk med produktet i eksempel 1.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen af en forbindelse med formel I, ved hvilken en portion vand sættes til reaktionsblandingen.
EKSEMPEL 8 ^2lz§2Ai22z9i2r]:ZiiZ^r2?Yl3-^lil-dimethylh.eptyl2-6_16-dimethyl-
En opløsning af 11,8 g 5-(1,1-dimethylheptyl)-resorcinol og 10,0 g 1-methoxy-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-cyclohexadien i 200 ml kommerciel kvalitet dichlormethan omrørtes og afkøledes til -10°C i et is/acetonebad. Til den koldt omrørte reaktionsblanding sattes i en portion 0,9 ml vand og dråbevis i løbet af 15 10 145100 minutter 13 ml stannichlorid. Under tilsætning af stannichlorid til reaktionsblandingen steg temperaturen fra -10 til 5°C. Temperaturen af reaktionsblandingen blev holdt ved 0-5°C, og der om-rørtes i 7 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med vand, 2N saltsyre og med 1N natriumhydroxid og igen med vand. Efter tørring af den vaskede reaktionsblanding fjernedes opløsningsmidlet derfra ved afdampning under reduceret tryk til opnåelse af et produkt som et fast stof. Det faste stof omkrystalliseredes fra 100 ml varm n-hexan, hvilket gav 15,5 g (83 pct. udbytte) d,l-6a,10a-cis-l-hy-droxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dfbenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 153-158°C. Gas-væske- kromatografi viste, at produktet indeholdt 13 pct. af d,l-trans-isomeren.
EKSEMPEL Q
d, l-6a,lOa-cis-l-Hydroxy-3-(17l-dimethylheptyl)-626-dimethyl-
Fremgangsmåden i eksempel 8 blev fulgt, dog afkøledes reaktionsblandingen til -30°C før tilsætningen af stannichlorid, der foregik dråbevis i løbet af 30 minutter. Efter tilsætningen omrørtes blandingen i 7 timer ved 0°C. Produktet var 16,8 g d,l-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi blev fundet at være identisk med produktet i eksempel 1.
- EKSEMPEL 10 ^Aii^^iQ^iSi^iilSYii^^Zl^-Clil-dimethYlhepty^^eiG^dimethyl-
Fremgangsmåden i eksempel 9 blev fulgt, dog var temperaturen før tilsætning af stannichlorid -20°C. Udbyttet var 17,5 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi fandtes at være identisk med produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 11 6z6az7z8z 10^1^0a-hexahydro-9H-dibenzo[b, d] pyran-9-on Fremgangsmåden i eksempel 9 blev fulgt igen, dog var temperaturen 11 145100 før tilsætning af stannichlorid -9°C, og denne tilsætning foregik dråbevis i løbet af 1 time. Produktet var 16,4 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der ved tyndtlagskromatografi blev vist at være identisk med produktet i eksemplet ovenfor.
EKSEMPEL 12 ^A^AlA^^AliSz^iS^Z^iSz^H-dibenzotb^dJpyran-^-on Fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget, dog var begyndelsestemperaturen 10°C, og stannichlorid blev tilsat dråbevis hurtigt.
Efter tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til kogning med tilbagesvaling og holdt ved denne temperatur, medens der om-rørtes i 7 timer. Produktet var 13,7 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy- 3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, hvilket var identisk med produktet i eksemplerne ovenfor.
EKSEMPEL 13 ^2lz§§2l2§z9i®zlz?Y^2^z3rililrdimethylhe2tyl2-6i6-dimethyl-
6i6ai72§i102l0azhexah.ydr2z2Sz2ii2S52l52^JEYr2Ez2z2E
Fremgangsmåden i eksempel 12 blev fulgt igen, dog var begyndelsestemperaturen 5°C, og reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur, medens der omrørtes i 7 timer. Produktet var 15,1 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, der var identisk med produktet i eksempel 1.
Følgende præparationer illustrerer den måde, hvorpå forbindelserne med formel I kan omdannes til den vigtige pharmakologisk mere aktive 6a,10a-trans-forbindelse.
PRÆPARATION 2 22lz§2ji2§zir§E2ziziiY§i!2?Zz3zl]:ilidimethylhe£tyl2-6i6-dimethYl- §2§§2Z2§2l22lQ§zi}252^Y^i!2z2iiz2i5®222lEi2-lEZr§Ez9z22 En opløsning af 1,0 g d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on i 40 ml dichlormethan af kommerciel kvalitet omrørtes ved
Claims (1)
- i 12 145100 24°C, medens 1,0 g aluminiumchlorid blev tilsat. Reaktionsblan-dingen omrørtes ved 24°C i 4 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med 1N saltsyre og med vand. Efter tørring af den organiske opløsning fjernedes opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav 994 mg af produktet som et fast stof. Dette omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af 761 mg d,l-6a,10a-trans-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 160-161°C. PRÆPARATION 5 ^ill§^il9§:i?§5®l3:l5Z^r2^l5in;;2entyl-6i6=dimethyl-6J,6ai7i8i10A10a- hexahy^o=9H-dibenzo£hAd_]2yran-9-on En opløsning af 400 mg d,l-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dihenzo[b,d]pyran-9-on i 200 ml dichlormethan af kommerciel kvalitet omrørtes ved 24°C, medens 600 mg aluminiumchlorid tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes ved 24°C i 2 timer. Efter vast af reaktionsblandingen med vand og tørring af den organiske opløsning fjernedes opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket gav produktet som et fast stof. Det faste stof omkrystalliseredes fra n-hexan til opnåelse af 220 mg d,l-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-di-methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Smp.: 146-150°C. P_a_t_e_n_t_k_r_a_v__: Fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede cis-l-hydro-xy-6,6-dimethyl-6, 6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d Jpyran- 9-oner med den almene formel: ^ A 0H 6^0aj^ nfji HjC—^yL^l—R 1 CH- 3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70280976A | 1976-07-06 | 1976-07-06 | |
| US70280676A | 1976-07-06 | 1976-07-06 | |
| US70280976 | 1976-07-06 | ||
| US70280676 | 1976-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK301377A DK301377A (da) | 1978-01-07 |
| DK145100B true DK145100B (da) | 1982-08-30 |
| DK145100C DK145100C (da) | 1983-01-31 |
Family
ID=27107024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK301377A DK145100C (da) | 1976-07-06 | 1977-07-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-oner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5943466B2 (da) |
| AR (1) | AR213440A1 (da) |
| AT (1) | AT351531B (da) |
| AU (1) | AU511627B2 (da) |
| BG (1) | BG28063A3 (da) |
| CH (1) | CH633786A5 (da) |
| CS (1) | CS193580B2 (da) |
| DD (1) | DD131469A5 (da) |
| DE (1) | DE2729817C2 (da) |
| DK (1) | DK145100C (da) |
| FR (1) | FR2357555A1 (da) |
| GB (1) | GB1582564A (da) |
| GR (1) | GR66415B (da) |
| HU (1) | HU176954B (da) |
| IE (1) | IE45244B1 (da) |
| IL (1) | IL52425A (da) |
| NL (1) | NL7707464A (da) |
| NZ (1) | NZ184528A (da) |
| PL (1) | PL108319B1 (da) |
| SE (1) | SE428018B (da) |
| SU (1) | SU772483A3 (da) |
| YU (1) | YU163477A (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4171315A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-16 | Eli Lilly And Company | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones |
| US4395560A (en) * | 1982-05-24 | 1983-07-26 | Eli Lilly And Company | Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones |
| CA2638940C (en) * | 2008-08-28 | 2009-09-15 | Dalton Chemical Laboratories Inc. | Improved synthesis of hexahydrodibenzopyranones |
-
1977
- 1977-06-29 GB GB27112/77A patent/GB1582564A/en not_active Expired
- 1977-06-30 NZ NZ184528A patent/NZ184528A/xx unknown
- 1977-06-30 IL IL52425A patent/IL52425A/xx unknown
- 1977-06-30 SE SE7707631A patent/SE428018B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-01 BG BG036780A patent/BG28063A3/xx unknown
- 1977-07-01 YU YU01634/77A patent/YU163477A/xx unknown
- 1977-07-01 DE DE2729817A patent/DE2729817C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 AU AU26682/77A patent/AU511627B2/en not_active Expired
- 1977-07-04 PL PL1977199361A patent/PL108319B1/pl unknown
- 1977-07-04 CH CH819177A patent/CH633786A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 SU SU772499310A patent/SU772483A3/ru active
- 1977-07-04 AR AR268308A patent/AR213440A1/es active
- 1977-07-04 JP JP52081486A patent/JPS5943466B2/ja not_active Expired
- 1977-07-05 GR GR53877A patent/GR66415B/el unknown
- 1977-07-05 FR FR7720642A patent/FR2357555A1/fr active Granted
- 1977-07-05 NL NL7707464A patent/NL7707464A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-05 DD DD7700199897A patent/DD131469A5/xx unknown
- 1977-07-05 HU HU77EI753A patent/HU176954B/hu unknown
- 1977-07-05 DK DK301377A patent/DK145100C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 IE IE1386/77A patent/IE45244B1/en unknown
- 1977-07-06 CS CS774516A patent/CS193580B2/cs unknown
- 1977-07-06 AT AT483477A patent/AT351531B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT351531B (de) | 1979-07-25 |
| DK145100C (da) | 1983-01-31 |
| DE2729817A1 (de) | 1978-01-12 |
| AR213440A1 (es) | 1979-01-31 |
| IL52425A0 (en) | 1977-08-31 |
| GR66415B (da) | 1981-03-20 |
| YU163477A (en) | 1982-06-30 |
| SE428018B (sv) | 1983-05-30 |
| CS193580B2 (en) | 1979-10-31 |
| NL7707464A (nl) | 1978-01-10 |
| IE45244B1 (en) | 1982-07-14 |
| DK301377A (da) | 1978-01-07 |
| NZ184528A (en) | 1978-09-20 |
| FR2357555B1 (da) | 1980-02-01 |
| JPS537678A (en) | 1978-01-24 |
| IL52425A (en) | 1980-09-16 |
| DD131469A5 (de) | 1978-06-28 |
| PL199361A1 (pl) | 1978-04-10 |
| SE7707631L (sv) | 1978-01-07 |
| BG28063A3 (en) | 1980-02-25 |
| ATA483477A (de) | 1979-01-15 |
| CH633786A5 (en) | 1982-12-31 |
| IE45244L (en) | 1978-01-06 |
| AU511627B2 (en) | 1980-08-28 |
| DE2729817C2 (de) | 1982-05-27 |
| JPS5943466B2 (ja) | 1984-10-22 |
| HU176954B (hu) | 1981-06-28 |
| GB1582564A (en) | 1981-01-14 |
| SU772483A3 (ru) | 1980-10-15 |
| AU2668277A (en) | 1979-01-04 |
| PL108319B1 (en) | 1980-04-30 |
| FR2357555A1 (fr) | 1978-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1088082A (en) | Process for converting cis-hexahydrodibenzo (b, d)pyran-9-ones to trans-hexahydrodibenzo (b,d)pyran-9- ones | |
| EP0004753B1 (en) | Preparation of tetrahydrobenzoxocins and cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| FI88717B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara cyklopenta/d/pyrimidinderivat | |
| JPS5925792B2 (ja) | ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の立体特異的製造法とその中間体 | |
| IE44977B1 (en) | Chromans | |
| AU626549B2 (en) | Chroman derivatives | |
| US4054583A (en) | Process for converting 2,7-dihydroxy-5-isopropylidene-9-substituted-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocin to trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo(b,d)pyran-9-one | |
| DK145100B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethy1-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo (b,d-)pyran-9-oner | |
| JPS5927349B2 (ja) | ２，６−メタノ−２ｈ−１−ベンゾオキソシン類 | |
| HU199806B (en) | Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives | |
| US4131614A (en) | Process for preparing cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| HU180917B (hu) | Eljárás 5, 6, 6a, 7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H)-on-származékok előállítására | |
| US4148809A (en) | Process for preparing dl-cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones | |
| CA2572797A1 (en) | A process for preparing 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbituric acid | |
| DK144885B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede cis-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)-pyran-9-oner | |
| Lu et al. | A FACILE SYNTHESIS OF 9-NOR-9-HYDROXYHEXA-HYDROCANNABINOL VIA INTRAMOLECULAR REVERSE ELECTRON DEMAND DIELS-ALDER CYCLIZATION | |
| KR820000076B1 (ko) | dl-시스-1-하이드록시-3-치환-6.6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온의 제조방법 | |
| WO1984002133A1 (fr) | Derives de pyrrolocoumarine, leur fabrication et leur utilisation | |
| US3621041A (en) | Chromans | |
| HU177202B (en) | Process for producing optically active trans-hexahydro-dibenzo/pyranone derivatives | |
| US8258322B2 (en) | Synthesis of hexahydrodibenzopyranones | |
| Gupta et al. | Azabenzocycloheptenones. Part XII. Application of the Lansbury synthesis to the preparation of tetrahydro-1-benzazepin-3-ones | |
| Shoemaker | Pyrrolizidine Studies: Reductive Cyclization of Nitroparaffin Adducts of α-Substituted Acrylic Esters | |
| JPH0211584A (ja) | クロマン誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |