DK145418B - Fremgangsmaade til fremstilling af et optisk aktivt derivat afen 2-(2-p-halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et optisk aktivt derivat afen 2-(2-p-halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK145418B DK145418B DK276377A DK276377A DK145418B DK 145418 B DK145418 B DK 145418B DK 276377 A DK276377 A DK 276377A DK 276377 A DK276377 A DK 276377A DK 145418 B DK145418 B DK 145418B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- propionitrile
- benzoxazolyl
- propionic acid
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YLOVYLOYLHRGAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YLOVYLOYLHRGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- YOCRMABISPGUSN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C(N)=C1 YOCRMABISPGUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- -1 amino compound Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000947136 Jarava media Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
fjf (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (id 145^18 B
DIREKTORATET FOR PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2763/77 (51) IntCI* C 07 D 263/56 (22) Indleveringsdag 22. jun. 1977 (24) Løbedag 22. Jun. 1977 (41) Aim. tilgængelig 24. dec. 1977 l· (44) Fremlagt 15. nov. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 23. (Jun. 1976, 26096/76, GB
(71) Ansøger RAVIZZA S.P.A., Muggio« (Milano), IT.
(72) Opfinder PranceBco Mauri, IT.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af et optisk aktivt derivat af en 2-(2-p~halogenphenyl-5-t>enzoxazo= lyl)-propions yre.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af (+)-2-(2-p-halogenphenyl-5-benzoxazolyl-propionsyrer med den almene formel : - :
\_/ N-k -CH-OOOH
LO CH, T— *
Q
2 U5418 hvori X betegner fluor eller chlor. Ved fremstilling af de omhandlede forbindelser går man ud fra 2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-pro-pionitril. De her omhandlede forbindelser har antiinflammato-risk eller analgetisk virkning.
Racemiske forbindelser med formlen ~rw-n * (H)
\ / -li —CH-COOH
ch3 hvori X er fluor eller chlor er allerede kendt (J. Medie. Chem.
1975r Vol 18, No. 1 pages 53-58).
Disse forbindelser er også gode antiinflammatoriske midler, og de er langt bedre end phenylbutazon og har lavere toxicitet. Da forbindelserne med formel (II) indeholder et asymmetrisk carbonatom (anført ved stjernen i formlen), må de eksistere som to optisk aktive isomere, nemlig højredrejende og venstredrejende. Alle forsøg på at isolere disse to isomere fra racematproduktet i rimelige udbytter og tilstrakkeligt rene isomere er hidtil ikke lykkedes .
De bedste resultater er opnået ved fremstilling af salte af forbindelserne (II) med 1-ephedrin og fraktioneret krystallisering af disse salte fra ethylacetat. Denne fremgangsmåde, som er meget besværlig, fordi den kræver fire krystallisationstrin, gør det muligt at fremstille en fluoreret forbindelse med en maksimal optisk renhed på 80 % og en chloreret forbindelse med en maksimal optisk renhed på 50 %.
Desuden er produktudbyttet ved de nævnte renhedsgrader ikke mere end 15-20 %. Det er imidlertid helt umuligt at anvende opløsningsprocessen for racematprodukterne (II) i en industriel skala eller at opnå de rene isomere ved denne metode i væsentlige mængder.
Andre forsøg udført for at adskille 2-(2-p-halogenphenyl-5-benzo-xazolyl)-propionitriler, der er de kemiske udgangsmaterialer for 145418 3 syrerne med formel (II), er også mislykkedes.
Det har nu overraskende vist sig, at der findes en simpel og økonomisk fremgangsmåde, der kan udføres i industriel skala, til fremstilling af (+)2-(2-p“halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-pro-pionsyre med formlen (I) i en kemisk og optisk ren tilstand.
Denne fremgangsmåde , der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, består af følgende trin: a) Opløsning af 2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril med formlen
0oN__r^r\-CH - CN
I (III) HO_^3 til to optiske enheder. Denne opløsning opnås ved at omsætte racematet af forbindelsen (III) med 1-ephedrin og adskille de to enantiomere, der således opnås, ved fraktioneret krystallisation fra 99% ethanol, chloroform eller ethylacetat. Mængden af 1-ephedrin, der anvendes, varierer fra den støkiometriske mængde til 50% af den støkiometriske mængde, dog uden at påvirke udbyttet væsentligt. (-}-2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propio-nitril fraskilles i høj renhed ved hydrolyse med et udbytte på ca. 70%, medens (+)isomeren kvantitativt racemiseres og tilbageføres.
b) Reduktion af (-)-2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril til den tilsvarende aminoforbindelse
H0N__ CH - CN
2 ΓI (IV) HO-L 1 CH3
Denne reduktion opnås ved hydrogenering af nitroforbindelsen, suspenderet i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af 10% palladium-på-carbon ved en temperatur på 50 "C og ved atmosfæretryk.
, T45418 4 c) Omsætning af (-)-2-(4-hydroxy-5-aminophenyl)-propionitril med et p-halogenbenzoylhalogenid efter ligningen
f/ \ Η9Ν_<^\_ CH - CH
*-(' XV coy + C-) 2 II
\=/ E°\J ch3 >
___ - CH - CN
(-) X-// \\—I + H90 + HY
CH3 hvori X har den tidligere anførte betydning og Y er chlor eller brom.
Reaktionen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel under kontrolleret opvarmning, dvs. ved en temperatur på 100-200 °C.
d) Hydrolyse af (-)-2-(2-p-halogenphenyl-5-benzoxalyl)-pro-pionitril med stærk mineralsyre.
Dette trin giver: -> ‘O-CQ-t™ i høj renhed.
Muligheden for at udføre førnævnte fremgangsmåde er fuldstændig overraskende, idet der intet er i den kendte teknik, der peger på den specifikke opløsningsproces, som man har fundet for forbindelse (III).
Det er også fuldstændig uventet, at optisk aktive produkter kan underkastes tre kemiske processer, der kræver drastiske betingelser, såsom opvarmning til høje temperaturer og opvarmning i koncentrerede syrer, uden at blive racemiseret, og faktisk bibeholde deres 145418 5 optiske renhed uden ændringer.
For at opnå den højredrejende forbindelse, der er interessant, har det vist sig nødvendigt at fraskille den venstredrejende isomer i opløsningstrinnet (a), racemisere den højredrejende isomer, for tilbageføring og i de påfølgende trin kun at arbejde med den venstredrejende isomer. Hvis den højredrejende isomer frasepareres i begyndelsen og de påfølgende operationer udføres på denne, gi- iL ver det endelige trin venstredrejende 2-(2-p-halogenphenyl-5-benz-oxazolyl)-propionsyre. Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser, hvori X er fluor, er den samme som for chlor-derivater. Der er kun en mindre forskel i fremgangsmåden, hvilket . klart fremgår af eksemplerne.
Forbindelser med formel I opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en stærk antiinflammatorisk virkning i farmakologiske forsøg.
Ved en sammenligning med tilsvarende racemiske forbindelser har det overraskende vist sig , at forbindelser med formel I, der kun har en akut toxicitet lidt højere end de racemiske forbindelser, har en antiinflammatorisk virkning, der er væsentlig højere end virkningen af de racemiske forbindelser. Nærmere bestemt viser alle de værdier, der er opnået fra de eksperimentelle forsøg (ED^q), at i alle tilfælde virker de optisk aktive forr bindeiser ved et eksperimentelt ødem, Induceret af carragen, med en effektivitet, der er mere end dobbelt så stor som den, der udvises af de racemiske forbindelser. Dette fremgår klart af følgende tabel, hvori: 12420 R = racemisk 2-(2-p-F-phenyl-5-benzoxazol)-propionsyre 12420 B = (+)-2-(2-p-F-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre 12419 R = racemisk 2-(2-p-Cl-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre 12419 B = (+)-2-(2-p-Cl-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre.
6 1Α5Λ18 LD50 ED50
mg/kg mg/kg LD50/ED5Q
12420 R 740,5 24,42 30,32 12420 B 720,0 5,54 129,96 12419 R 778,25 15,65 49,72 12419 B 723,5 5,97 121,18
Disse værdier blev bestemt ved Litchfield-Wilcoxon-metoden på mus, idet der anvendtes orale doser, der blev forøget med 1,25 mg ved LD5q' og også ved forsøget med eksperimentelt ødem, induceret af carragen i foden hos en rotte (Sprague-Dawley - Charles River) ved ED5Qi I dette forsøg indgives den aktive forbindelse i tre eller fire doser 60 minutter før indpodning af 0,05 ml af en 1% carragen-opløsning under plantar aponeurosis. Fodens volumen måles efter 2, 4 og 6 timer beregnet fra carragen-indpodningen. ED5Q beregnedes ud fra målingen ved den fjerde time for doserne 25, 15,5, 6,25 og 3,3 mg/kg.
De her omhandlede optisk aktive forbindelser viser også extremt interessante værdier og især et terapeutisk index, når de sammenlignes med meget aktive antiinflammatoriske midler.
LD50 ED^0 TI
mg/kg mg/kg LD^0/ED^0 12420 B 720,0 5,54 129,96 12419 B 723,5 5,97 121,18 indomethacin 4s 3 l6>0
Dichlorfenac 235 10 23,5
De omhandlede forbindelser kan indgives oralt, parenteralt eller rectalt, fortyndet med normale kendte farmaceutiske ingredienser.
7 14541 δ
Nogle praktiske eksempler på fremstilling af de omhandlede forbindelser gives i det følgende sammen med fysiske og kemiske karakteristika for forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Forbindelser med lige stor kemisk og optisk renhed kan let opnås ved at variere fremstillingsprocessen inden for de grænser og kritiske betingelser, der er defineret i kravene.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af (+)-2-(2~p-F-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre.
a) Adskillelse af 2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril i optiske antipoder.
12,9 g (0,067 mol) af racemisk 2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-pro-pionitril opløses varmt under omrøring i 100 ml 99% ethanol^ 11 g (0,067 mol) 1-ephedrin opløst i 20 ml 99% ethanol sættes til blandingen, og der udkrystalliseredes ved 25 °C ved podning med nogle få tidligere fremstillede optisk aktive saltkrystaller. Produktet filtreres fra og vaskes på filter med 20 ml ethanol. Produktet omkrystalliseres fra 80 ml ethanol. 9 g af (-)ephedrin-(-)-2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril-saltet opnås.
Smp: = 151152'0 C
Op = -37,5° (c = 2% i methanol)
Beregnet udbytte 75%.
Det således opnåede salt opløses i 18 ml eddikesyre, og 52 ml vand tilsættes ved 60°C. Man lader produktet krystallisere, der filtreres og produktet vaskes på filteret med vand, tørres og omkrystalliseres fra 3 voluminer CCl4. 4 g optisk aktiv produkt opnås med et udbytte beregnet på saltet på 81%.
Smp. = 98 - 99 °C
= 24° (c = 2% i methanol)
Ethanolmodervæsken opnået ved filtrering af (-)ephedrin-(-)-2- 8 145418 (4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril-salt inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 25 ml iseddike. Tilsætning af 100 ml vand giver et bundfald, der frafiltreres, tørres og sættes til remanensen CCl^-inddampningen, genopløses i 70 ml benzen og behandles under omrøring med 0,092 ml af en 30% alkoholisk opløsning af natriummethylat. 35 ml vand sættes til blandingen, der gøres sur med HC1. 6,8 g af racemisk 2—(4— hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril udvindes fra den organiske fase og kan recirkuleres. Totalt udbytte = 84%.
b) Hydrogenering af (-)-2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propioni-tril. 80 g (0,415 mol) (-)-2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-pro-pionitril suspenderes i 300 ml vandfri ethanol, og suspensionen opvarmes til 50 °C, indtil en klar opløsning dannes. 5 g 10% palladium-på-carbon sættes til, hydrogen absorberes ved atmosfæretryk, og der holdes en temperatur på 50 °C ved at kontrollere hydrogentilstrømningen. Når absorptionen er tilendebragt, filtreres katalysatoren fra, opløsningen inddampes til tørhed, og produktet krystalliseres fra dichlorethan. Der opnås. 60 g (-)-2-(4-hydroxy-5-aminophenyl)-propionitril svarende til et udbytte på 90%.
Smp. = 103 °C.
=24,5° (c =2% i methanol) c) Cyclisering med p-F-benzoylchlorid.
3 g (0,0185 mol) (-)-2-(4-hydroxy-5-aminophenyl)-propioni-tril opløses i 20 ml vandfri pyridin, opløsningen afkøles til 0 °C, og der tilsættes 3,2 g (0,02 mol) p-F-benzoylchlorid under vakuum, og temperaturen hæves til 200 °C. Der afkøles efter 20 minutter til 120 °C, og 5 ml isopropanol tilsættes. Blandingen fryses og filtreres, og produktet krystalliseres fra isopropanol .
Der opnås 3 g (-)-2-(2-p-F-phenyl-benzoxazolyl)-propionitril med et udbytte på 70%.
9 145418
Smp: = 160°C · aD = -25° (c = 2% i chloroform).
d) Hydrolyse af nitrilen.
200 ml koncentreret saltsyre sættes til 50 g (-)-2-(2-p-F-phenyl-5p· benzoxazolylj-propionitril, og blandingen koges ved tilbagesvaling i to timer under omrøring. 50 ml benzen tilsættes, og blandingen, får lov at krystallisere. Bundfaldet suspenderes i vand og op-løses ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand til pH (¼ og der udfældes herefter langsomt med eddikesyre. Bundfaldet tørres og krystalliseres fra ethylacetat. Der opnås 18 g (+)-2-(2-p-F-phenyl-5-benzoxazolyl)«propionsyre med et udbytte på
De her omhandlede forbindelser, der er identificeret, har følgende karakteristika:
Grundstofanalyse C Η N ;
Fundet 67,25 4,23 4,89 beregnet 67,37 4,21 4,94 - UV spektrum (370-205 nm)(Fig. l)
Produktkoncentration: . 10 ^Ug/l ml opløsningsmiddel: ethanol 95% reference: ethanol 95% skala: 0-1 A - bånd: 1 mm optisk vejlængde 1 cm *, skanderingshastighed: 30 nm/min. papirhastighed: 20 nm/min.
- IR spektrum i Nujol (fig. 2) - NMR spektrum (fig. 3) - Gaschromatografi på methylester (fig. 4) 10 145418
Perkin-Elmer gaschromatografi, Mod. F-30 (F7D)
Kolonne: glaskolonne, 2 m lang, 2 nm i.d., fyldt med 8% OV-17 på Gaschrom Q(8100-120 mesh, BDH) kolonnetemperatur: 220°C (isotherm) injektortemperatur 350°C detektortemperatur (manifold): 350°C transportgas: nitrogen nitrogenflow: 30 ml/min. lufttryk: 1,7 atm. hydrogentryk: 1,2 atm. papirhastighed: 10 mm/min. sensitivitet: 100 x 4 prøve: 2 mol opløsning 0,05% i methanol - Tyndtlagschromatografi bærer: 254 g silicagel elueringsmiddel: benzen: ethylacetat, eddikesyre 50:50:5 detektor: UV 254 G light
Rf. 0,50
- SMP: 163-164°C
aD + 41° (c = 2% i DMF) EKSEMPEL 2
Fremgangsmåde i eksempel 1 blev gentaget. Kun ét trin (a) ændres, idet separationen af de optiske antipoder af 2-(4-hydroxy-5-.nitrophenyl)-propionitril udføres under anvendelse af 100 ml chloroform. Et produkt med samme kemiske og optiske renhed som i eksempel 1 opnås med et udbytte på 66% af det optisk aktive salt.
EKSEMPEL 3
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages. Kun trin (a) ændres, idet produktet adskilles under anvendelse af 200 ml ethylacetat. Et produkt med samme kemiske og optiske renhed som i eksempel 1 opnås med et udbytte på 70% af det optisk aktive salt.
145418 11 EKSEMPEL 4
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages. I trin (a) anvendes kun den halve støkiometriske mængde 1-ephedrin, d.v.s. 5,5 g. Et produkt med samme optiske og kemiske renhed som i eksempel 1 opnås med et udbytte på ca. 60$ af det optisk aktive salt.
EKSEMPEL 5
Fremgangsmåden i eksempel 3 gentages, dog anvendes kun den halve støkiometriske mængde af 1-ephedrin, d.v.s. 5,5 g. Et produkt med samme kemiske og optiske renhed opnås med et udbytte på ca. 60$ af det optisk aktive salt.
EKSEMPEL 6
Fremstilling af (+)-2-(2-p-Cl-'phenvl-5-benzoxazolvl)-propionsvre.
3 g (0,0185 mol) (-)-2-(4-hydroxy-5-aminophenyl)propionitril'opnået som beskrevet i eksempel lb omsættes méd 3,5 g (0,02 mol) p-Cl-benzoylchlorid i vandfri pyridin ved 100°C. Temperaturen hæves til 200°C efter 1 time, og holdes her i 20 minutter. Blandingen afkøles til 120 °C, og 5 ml ethanol tilsættes. Bundfaldet omkrystalliseres fra ethanol. Der opnås 3 g af produktet med smp. : 148 °C, = -24,5° (c = 2% i CHC13).
200 ml koncentreret HCl sættes til 30 g (0,107 mol) af forbindelsen (-)-2-p-Cl-phenyl-5-benzoxa2olyl)-propionitril opnået på tilsvarende måde som tidligere beskrevet for (-)-2-p-F-forbin-delsen, og blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. 50 ml benzen sættes herefter til, og blandingen får lov at udkrystallisere. Bundfaldet opløses i vand under anvendelse af koncentreret ammoniakvand, og der genudfældes med eddikesyre. Efter omkrystallisation fra ethylacetat opnås 22 g (+)-2-(p-Cl-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre med følgende karakteristika:
Claims (2)
145418 12 - Grundstof analyse C Η N fundet 63,93 3,94 4,91 beregnet 63,8 3,98 4,65 - IR spektrum (fig. 5) - NMR spektrum (fig. 6) - Smp: 193°C - ctD + 36° (c = 2% i DMF)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af (+)-2-(2-p-halogenphenyl- 5-benzoxazolyl)-propionsyrer med den almene formel: (+) xh(^3— c^—- cooh u) ca, p hvori X betegner fluor eller chlor, kendetegnet ved, at man (a) omsætter racematet 2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril med 50-1005¾ af den støkiometriske mængde 1-ephedrin, og enantiome-ren indeholdende den venstredrejende isomer "adskilles fra enantiomer blandingen ved krystallisering fra 99% ethanol, chloroform eller ethylacetat ved 25°C, hvor den venstredrejende isomer udvindes ved hydrolyse med vandig eddikesyre-opløsning ved 60°C, (b) reducerer (-)-2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril til den tilsvarende 5-amino-forbindelse med hydrogen i nærværelse af 10% palladium-på-carbon ved 50 °C og ved atmosfæretryk,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2609676 | 1976-06-23 | ||
| GB2609676A GB1495488A (en) | 1976-06-23 | 1976-06-23 | Optically active 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)propionic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK276377A DK276377A (da) | 1977-12-24 |
| DK145418B true DK145418B (da) | 1982-11-15 |
| DK145418C DK145418C (da) | 1983-04-11 |
Family
ID=10238311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK276377A DK145418C (da) | 1976-06-23 | 1977-06-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af et optisk aktivt derivat afen 2-(2-p-halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5331661A (da) |
| BE (1) | BE856044A (da) |
| CH (1) | CH605865A5 (da) |
| DE (1) | DE2728323A1 (da) |
| DK (1) | DK145418C (da) |
| FR (1) | FR2355839A1 (da) |
| GB (1) | GB1495488A (da) |
| IE (1) | IE45148B1 (da) |
| IT (1) | IT1080779B (da) |
| LU (1) | LU77593A1 (da) |
| NL (1) | NL189352C (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3888864A (en) | 1973-06-29 | 1975-06-10 | Hoffmann La Roche | Amino lower alkyl ether derivatives of opium alkaloids |
| IT1099589B (it) * | 1978-08-04 | 1985-09-18 | Ravizza Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico |
| IT1157295B (it) * | 1982-07-19 | 1987-02-11 | Ravizza Spa | Processo perfezionato per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico |
| IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
| IT1233836B (it) * | 1988-01-13 | 1992-04-21 | Euroresearch Srl | Sali idrosolubili dell'acido (+)2-(4 fluorofenil)-alfa-metil-5 benzoxazolo acetato. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL37633A (en) * | 1970-09-10 | 1975-08-31 | Merck & Co Inc | 2-(4-(2-benzoxazolyl)phenyl)alkanoic acid derivatives |
| GB1435721A (en) * | 1972-05-18 | 1976-05-12 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazole derivatives |
| GB1590587A (en) * | 1977-06-28 | 1981-06-03 | Lilly Industries Ltd | Benoxaprofen |
-
1976
- 1976-06-23 GB GB2609676A patent/GB1495488A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-06-20 IE IE125977A patent/IE45148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 DK DK276377A patent/DK145418C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 IT IT2494677A patent/IT1080779B/it active
- 1977-06-22 LU LU77593A patent/LU77593A1/xx unknown
- 1977-06-23 NL NL7706959A patent/NL189352C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 DE DE19772728323 patent/DE2728323A1/de active Granted
- 1977-06-23 FR FR7719236A patent/FR2355839A1/fr active Granted
- 1977-06-23 BE BE178724A patent/BE856044A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 CH CH773477A patent/CH605865A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 JP JP7392477A patent/JPS5331661A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1080779B (it) | 1985-05-16 |
| NL189352C (nl) | 1993-03-16 |
| NL7706959A (nl) | 1977-12-28 |
| IE45148B1 (en) | 1982-06-30 |
| DE2728323C2 (da) | 1989-10-05 |
| DK276377A (da) | 1977-12-24 |
| GB1495488A (en) | 1977-12-21 |
| NL189352B (nl) | 1992-10-16 |
| LU77593A1 (da) | 1977-09-29 |
| BE856044A (fr) | 1977-10-17 |
| IE45148L (en) | 1977-12-23 |
| DE2728323A1 (de) | 1978-01-19 |
| FR2355839A1 (fr) | 1978-01-20 |
| FR2355839B1 (da) | 1980-09-26 |
| CH605865A5 (da) | 1978-10-13 |
| JPS5331661A (en) | 1978-03-25 |
| DK145418C (da) | 1983-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100343243B1 (ko) | 항-염증성및/또는진통성활성을가지는니트릭에스테르들과그제조방법 | |
| DK145418B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et optisk aktivt derivat afen 2-(2-p-halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre | |
| DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO151862B (no) | Nye hoeyredreiende 5-acryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivater egnet for fremstilling av beroligende heksahydro-x-karbolinderivater | |
| CN110483406B (zh) | 一种合成含n-二氟甲基类化合物的方法 | |
| CN108218804A (zh) | 一种4-烷硫基-3-异噁唑酮衍生物及其合成方法 | |
| US3980666A (en) | Process for the resolution of D,L-penicillamine and salts formed during said process | |
| FI60561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetami-dderivat | |
| CN108503600B (zh) | 一种多取代喹喔啉衍生物及其制备方法 | |
| US2797226A (en) | Process of resolving dl-acyl tryptophan compounds and products obtained thereby | |
| HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
| JPH01301640A (ja) | α−置換酢酸の精製方法 | |
| US9611217B2 (en) | Synthetic processes of carprofen | |
| GB2204579A (en) | Optically active oxo-isoindolinyl derivatives | |
| JPH0539233A (ja) | 芳香族弗素化合物の製造法 | |
| SU558917A1 (ru) | Способ получени нитропроизводных 2,2-битиофенов | |
| JPH0651697B2 (ja) | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法 | |
| JP3552260B2 (ja) | １−アミノ−２−インダノール類の光学分割法 | |
| US2525319A (en) | Hydroxysulfonamidothiazoles and preparation of the same | |
| US3798212A (en) | Resolution of benzodiazepine derivatives | |
| JPS61158962A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JPS58172389A (ja) | １，２，５，６−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕−キノリン−４−オンの製造方法 | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH0395138A (ja) | ３―メチルヘプタン酸の光学分割法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |