DK145465B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalsporansyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalsporansyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK145465B
DK145465B DK472373AA DK472373A DK145465B DK 145465 B DK145465 B DK 145465B DK 472373A A DK472373A A DK 472373AA DK 472373 A DK472373 A DK 472373A DK 145465 B DK145465 B DK 145465B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
sodium
solution
cephem
ylthiomethyl
Prior art date
Application number
DK472373AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK145465C (da
Inventor
T Naito
J Okumura
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US00285764A external-priority patent/US3813376A/en
Priority claimed from US00286630A external-priority patent/US3813390A/en
Priority claimed from US00286792A external-priority patent/US3823141A/en
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Priority to DK291580A priority Critical patent/DK144527C/da
Publication of DK145465B publication Critical patent/DK145465B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145465C publication Critical patent/DK145465C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
^j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 145^65 B
DIREKTORATET FOR PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. ^723/73 (51) totCI.3 C 07 0 B01 /36 (22) Indleveringsdag 28. aug. 1973 (24) Løbedag 28. aug. 1973 (41) Aim. tilgængelig 1 . mar. 1 974 (44) Fremlagt 22. nov. 1982 :: · (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 31. aug. 1972, 285764, US 6. eep. 1972, 286630, US
6. sep. 1972, 286792, US
(71) Ansøger BRISTOL-MYERS COMPANY, New York, US.
' i (72) Opfinder Takayuki Naito, JP: Jun Okumura, JP.
(74) Fuldmægtig Th. Ostenfeld Patentbureau A/s.
(54) Anale gi fremgangs måde til fren*= stilling af cephalosporansyre= derivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporansyrederivater med den almene formel ch2nh2 /={ M / Sn i ,
011 XA /)- (S)m-CH2-C-HH-CH-OH 0% N-H
O _U c - N c - CHp - s -0 N)—· OH
i .0* ^ \=/
S
^ COOH
Γ*"· ^ * — hvori X betegner H eller OH, og m betegner 0 eller 1, under forudsætning af at, 2 145465 når X betegner OH, betegner m 0, hvilke forbindelser primært eksisterer pi zwitterionform, samt disse forbindelsers ikke-toxiske, farmaceutisk anvendelige salte, herunder dimethansulfonatnatriumsaltene og de let hydrolyserbare estere.
Disse forbindelser har vist sig nyttige som antibakterielle midler, som profylaktisk næringstilskud til dyrefoder, som midler til behandling af mastitis hos kvæg og som terapeutiske midler for fjerkræ, pattedyr og mennesker, ved behandling af infektionssygdomme fremkaldt af mange Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Der kendes utallige cephalosporansyrederivater, men såvidt vides ingen med en struktur, der kunne gøre de nyttige antibakterielle virkninger af forbindelserne (I) nærliggende. Nogle eksempler på sådanne andre cephalosporansyrederivater skal kort omtales i det følgende.
Erstatning af en cephalosporins 3-acetoxygruppe med forskellige heterocykliske thioler har været omhandlet i: a) sydafrikansk patentskrift nr. 70/2290 (se også hollandsk patentskrift nr. 70/05519 (Farmdoc 80,188R)), hvori sidekæderne f.eks. var 7-a-aminophenyl-acetamido, og typiske heterocykliske thioler var 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol samt l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thio, og b) USA-patentskrift nr. 3.516.997, hvori sidekæderne i 7-stillingen havde strukturer, såsom R^-(alk)m-CO-NH- og R^-S-(alk)m-CO-NH-, hvori var én blandt mange aromatiske heterocykliske grupper, og hvori de talrige heterocykliske thioler i 3-stillingen f.eks. omfattede l-methyl-tetrazol-5-thiol samt 2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol, og c) USA-patentskrift nr. 3.563.983.
I beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1174/71 er omhandlet visse antibakterielt virksomme 7-[(aminomethylphenylthio)-acetamido]cephalosporansyrederivater, som strukturelt især afviger fra forbindelserne (I) ved, at de i 3- stillingen er substitueret med en gruppe -C^A, hvor A betegner acetoxy eller pyridinium.
Cephaloridin og Cephalothin er velkendte antibakterielle midler, jfr. USA-patentskrift nr. 3.218.318, 3.449.338 og 3.498.979. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser synes i forhold hertil at have en generelt højere aktivitet over for visse Gram-negative bakterier, jfr. nærmere nedenfor.
De ikke-toxiske, farmaceutisk anvendelige salte, hvortil der ovenfor henvises, omfatter ikke-toxiske carboxylsyresalte, herunder ikke-toxiske metal- 3 145465 liske salte, såsom natrium-, kalium-, calcium- og aluminiumsaltene, ammoniumsaltet og de substituerede ammoniumsalte, f.eks. salte af sidanne ikke-toxiske aminer som trialkylaminer, herunder triethylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl--β-phenethylamin, 1-ephenamin, N,N'-dibenzylethyleadiamin, dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-dehydroabietylethylendiamin, N-(lavere)-alkylpiperidin, f.eks. N-ethyl-piperidin, samt andre aminer, der har været anvendt til dannelse af salte med benzylpenicillin, samt de ikke-toxiske syreadditionssalte (dvs. aminsaltene) omfattende de mineralsure additionssalte, såsom hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, sulfatet, sulfamatet samt phosphatet og de organiske syreadditionssalte, såsom maleatet, acetatet, citratet, oxalatet, succinatet, benzoatet, tartratet, fumaratet, malatet, mandelatet, ascorbatet og lignende. Særligt foretrukne salte er natriumsaltene af dimethansulfonatet af forbindelserne med formlen (I). Disse salte er vandopløselige samt nyttige til fremstilling af injicerbare formuleringer. ’ ‘
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en : forbindelse med formlen H2N - CH -CH CHp ' „ 1 1 ' A Λ C - N C - CHp - SV/ V OH Λ f // \ ^ d \ /
I II
COOH
.'i·'..
eller et salt eller en let hydrolyserbar ester heraf, med et acylerende derivat af en syre med formlen ch2nhb : ^
X -Cj-",. - c% - COOH
III
4 14 S 4 6 5 hvori B betegner en aminobeskyttende gruppe, og m og X har de ovenfor anførte betydninger, til fremstilling af en forbindelse med formlen
CHgNHB
/=( S /s\
x-/ ^—(S) 1-CHg-C-NH-CH- CH CHp N__N
'-' C- N C-CH2-S-^. V-oh w
IV I
COOH
hvori B, X og m har samme betydninger som ovenfor anført, eller et salt eller en let hydrolyserbar ester heraf, samt at man herefter fjerner den aminobeskyttende gruppe B og om ønsket omdanner en opnået forbindelse med formlen (I) til et ikke-toxisk, farmaceutisk anvendeligt salt eller en let hydrolyserbar ester heraf eller et opnået salt eller en opnået ester til den frie syre.
De omhandlede amfotere forbindelser fremstilles således ved kobling mellem en særlig 3-thioleret-7-aminocephalosporansyre betegnet II, dvs. 7-amino-3--(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)«3“cephem-4-carboxylsyre, eller et salt eller en let hydrolyserbar ester heraf (omfattende estere analoge med de produkter, der er omhandlet i USA-patentskrift nr. 3.284.451 og britisk patentskrift nr. 1.229.453, samt enhver af de silylestere, der er beskrevet i USA--patentskrift nr. 3.249.622, til anvendelse med 7-aminopenicillansyre, hvilke forbindelsers anvendelse er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.073.530, samt i særdeleshed pivaloyloxymethyl-, acetoxymethyl-, methoxymethyl-, acetonyl-, phenacyl-, p-nitrobenzyl- og β,β,β-trichlorethylestere) og en syre med formlen (III) eller dens funktionelle ækvivalent som et acylerende middel for en primær amingruppe. Efter kobling fjernes den amino-blokerende gruppe B til dannelse af det ønskede produkt. Den amino-beskyttende gruppe B betegner en blokerende gruppe af den type, der anvendes enten ved peptidsynteser eller i enhver af de talrige synteser af ampicillin eller cephaloglycin eller cephalexin ud fra 2-phenylglycin. Særlig nyttige blokerende grupper er en proton, såsom i forbindelsen med formlen CH^NH2* HC1 /=( Ί X-4 λ-(8)»-0%-0-01 5 145465 eller en /2-diketon eller en ^-ketoester, såsom det er nævnt i en,- , gelsk patentskrift nr. 1.123.333 samt i USA patentskrift nr. 3.325.479 samt USA patentskrift nr. 3.316.247, f.eks. methylacetoacetat, eller et /J-ketoamid, såsom i japansk patentskrift nr. 71/24714 (Farmdoc 47,321S), i hvilket tilfælde syren, som indeholder den blokerede ami-nogruppe, fortrinsvis omdannes til et blandet anhydrid, såsom med ethyl-chloroformiat, før omsætning med en forbindelse med formlen II eller , et salt heraf til dannelse af det ønskede produkt I efter fraspaltning af den blokerende gruppe.
Efter koblingen fjernes den blokerende gruppe til dannelse af:.; de omhandlede produkter, idet f.eks. t-butoxycarbonylgruppen kan fjernes ved behandling med myresyre eller trifluoreddikesyre, medens carbo-'v benzyloxygruppen kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, 2-hydroxys -1-naphthcarbonylgruppen kan fjernes ved sur hydrolyse, trichlor-ethoxycarbonylgruppen kan fjernes ved behandling med zinkstøv i is- - ? eddike, og l-carboethoxy-l-propenyl-2-gruppen fortrinsvis kan fjernes med myresyre. Naturligvis kan andre funktionelt ækvivalente blekeren-!.. de grupper for aminogrupper anvendes. '.·.
..V >
Acyleren.de derivater af en syre med formlen III omfatter „ . - .s de tilsvarende syrehalogenider, syreanhydrider, herunder blandedé : anhydrider, og i særdeleshed de blandede anhydrider, som fremstilles; -ud fra stærkere syrer, såsom lavere alifatiske monoestere af carbon-syre, eller alkyl- samt arylsulfonsyrer og af mere hindrende syrér, såsom diphenyleddikesyre. Endvidere kan et surt azid eller en aktiv ester eller thioester (f.eks. med p-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenoli;; .
thiophenol, thioeddikesyre) anvendes, eller selve den frie syre -i kan kobles med forbindelsen II efter først at være omsat med N,N'-dimethylchloroformiminiumchlorid (konferer engelsk patentskrift nr. I.oo8.170 samt Novak and Weichet, Experientia XXI, 6, 360 (1965)) eller ved anvendelse af enzymer eller et N,Nf-carbonyldiimidazol eliter en N,N'-carbonylditriazol (konferer sydafrikansk patentbesl^rivelse nr. 63/2684) eller et carbodiimidreagens (især N,N*-dicyclohexylcarbodi-imid, N,N'-diisopropylcarbodiimid eller N-cyclohexyl-N'-(2-morpholino-ethyl)-carbodiimid; konferer Sheehan og Hess, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1067 (1955)), eller et alkylylaminreagens (konferer R. Buijle og H.G. Viehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)) eller et isoxasoliumsalt (konferer R.B. Woodward, R.A. Olofson og H. Mayer i J. 1 Amer. Chem. Soc., 83, 1010 (1961)) eller et keteniminreagens (konferer C.L. Stevens og M.E. Mond i J. Amer. Chem. Soc., 80, (4065)).
6 145465
En anden med syren ækvivalent forbindelse er det tilsvarende azo-lid, dvs. et amid af den tilsvarende syre, hvis amidnitrogen er en del af en kvasiaromatisk fem-leddet ring indeholdende mindst to nitrogenatomer, dvs. imidazol, pyrazol, triazolerne, benzimidazol, benzoe-triazol og deres substituerede derivater. Som et eksempel på den almene fremgangsmåde til fremstilling af azolid kan N,N'-carbonyldiimidazol omsættes med en carboxylsyre i ækvimolære mængder ved stuetemperatur i tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamid eller et lignende inert opløsningsmiddel til dannelse af carboxylsyreimidazolidet i praktisk taget kvantitativt udbytte under frigørelse af carbondioxid og 1 mol imidazol. Dicarboxylsyrer giver diimidazolider. Biproduktet, imidazol, udfælder og kan separeres, hvorpå imidazolidet kan isoleres, men dette er ikke nødvendigt. Fremgangsmåderne til udførelse af disse omsætninger til fremstilling af en cephalosporin samt fremgangsmåderne, der anvendes til isolering af den således fremstillede cephalosporin, er velkendte for fagfolk.
Ovenfor nævntes anvendelse af enzymer til at koble den frie syre med dennes blokerede aminogruppe med forbindelsen II. Indenfor rammerne af sådanne fremgangsmåder falder anvendelse af en ester, f.eks. methyl-esteren af den frie syre i forbindelse med enzymer, der tilvejebringes af forskellige mikroorganismer, f.eks. de, der er beskrevet af T. Takahashi et al., i J. Amer. Chem. Soc., 94(11), 4035-4037 (1972) og af T. Nåra et al., i J. Antibiotics (Japan) 24(5), 321-323 (1971).
.Efter afslutning af koblingen og fraspaltningen af den blokerende gruppe kan forbindelsen med formlen I om ønsket omdannes ved fremgangsmåder, der som sådanne er kendte, til ikke-toxiske, farmaceutisk anvendelige salte eller let hydrolyserbare estere heraf. Zwitterionpro-dukter med formlen + ch2nhq / J o x -fy (3)η-ον°-»Η-,—( >,
\=/ 0H
coo" hvori X og m har den ovenfor anførte betydning, kan således omdannes til dimethansulfonatnatriumsalte med formlen 145465 7 CH2N(CH2S03Na)2 >1 X -ί~\- (8).-0%-"-»Η—I-Ν —Ν \—/ ^-K^v^LcHg-s y-9Η " > CQQN&
Omdannelse af cephalosporansyrerne på zwitterionform til dimetharisul-fonatderivaterne kan udføres ved fremgangsmåder, der som sådanne er ' kendte. En foretrukken fremgangsmåde omfatter, at zwitterionen omsættes med natriumformaldehydhydrogensulfit (eller en kilde hertil, såsom f.eks. natriumhydrogensulfit samt formalin) og vand under tilstedeværelse af en stærk natriumbase, f.eks. natrium-2-ethylhexanoat. Ovennævnte blanding opvarmes til over stuetemperatur, f.eks. over 40°C, og fortrinsvis til intervallet mellem 40 og 45°C, i et kort tidsrum, indtil der frembringes en opløsning af det ønskede produkt. Produktet udvindes som et faststof ved udfældning, f.eks. ved tilsætning af et vandopløseligt i det væsentlige vandfrit opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol, såsom ethanol eller isopropanol.
Udgangsmaterialerne med formlen: . κ\
H0N-CH^—CH CH2 N— N COOH
eller salte eller let hydrolyserbare estere heraf kan fremstilles ved, at man omsætter 7-aminocephalosporansyre eller et salt heraf med en thiol med formlen:
N-N
HS^ -'-"OH
eller et salt heraf, fortrinsvis et natrium- eller kaliumsalt, og om ønsket på i og for sig kendt måde omdanner den således fremstillede 7-amino-3-(6-hydroxypyridazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre til et salt eller en let hydrolyserbar ester heraf.
8 145466
Erstatningen af en estergruppe, f.eks. 3-acetoxygruppen i 7-aminoi-cephalosporansyre, med en thiolgruppe er en velkendt reaktion, som kan gennemføres i vandig opløsning under tilstedeværelse af en mild base, såsom natriumhydrogencarbonat. Ombytningen udføres fortrinsvis ved en temperatur i intervallet fra ca. 50 til ca. 100°C.
Den værdifulde antibakterielle aktivitet af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er belyst i tabel I, hvor forbindelsen, hvori X = H, og m = 0, kaldet BB-S150 er sammenlignet med cephaloridin og ceph alo thin.
9 145465
TABEL I
J-------- I II ΓΤ I II -»I- - —— · - -
Organisme Fortynding Minimal inhibitorisk koncentration __fpg/ml)____;- BB-S150 Cephaloridin Cephalothin
Streptococcus o pneumoniae A 9585 10 0,013 0,004 0,06
Streptococcus ^ 1 pyogenes A-9604 10 0,014 0,004 0,07 : τ
Staphylococcus # aureus A-9537 10 0,04 0,016 0,11 ;ι· * S. aureus o ‘ '' (Pen. +)D A-9606 10"J 0,12 0,22 0,24 i ;·, , S. aureus ~ (Meth-R)C A15097 10--3 1,3 1,8 1,1 S. aureus ~ (Meth-R) A-9748 10-° 1,5 1,3 1
Salmonella , enteritidis A-9531 10 0,16 0,53 0,24
Escherichia coli A15119 0,48 1,3 10 ' t " E. coli A-9675 2,2 3,2 56
Klebsiella pneumoniae A-9977 0,24 1 1 K. pneumoniae A15130 1 2,5 13
Proteus mirabilis A-9900 0,38 1,1 1
Morganella ' .
morganii A15153 4,5 >125 >125
Serratia marcescens A20019 63 >125 >125
Pseudomonas , aeruginosa A-9843A >125 >125 >125
Geometrisk middel af 4-6 tests. Værdierne opnåedes ved substratfortyndingstests under anvendelse af næringssubstrat. For streptococci var mediet beriget med 45% antibiotisk prøvesubstrat og 5% humanis serum.
Pen. + = Penicillinase-producerende.
Meth-R = Methicillin-resistent.
10 145465
Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, hvori X = OH, og m = 0, er påvist at have fremragende in vitro og in vivo aktivitet over for en lang række Gram-positive og Gram-negative bakterier, herunder sådanne, der er resistente over for Cephalothin og Cephaloridin.
Ved behandling af bakterielle infektioner hos mennesker administreres de omhandlede forbindelser parenteralt i overensstemmelse med normale fremgangsmåder for administrering af antibiotika i en mængde fra ca. 5 til 200 mg/kg/dag, og fortrinsvis ca. 5 til 20 mg/kg/dag i opdelte doser, f.eks. tre til fire gange om dagen. Forbindelserne administreres i doseringsenheder, der f.eks. indeholder 125, 250 eller 500 mg aktiv komponent med egnede fysiologisk anvendelige bæremedier eller excipienter. Doseringsenhederne forefindes i form af flydende præparater, såsom opløsninger eller suspensioner.
Fremstilling af udgangsmaterialer N°2 _ NH2 /Γ~Λ Pd/C /ΓΛ NaN02,KCu(CN) CH^o-r y— cHgCooH _^ ch^o/7 y-cK2cooH *_ 1 £ CN CH2NH2-HC1
CHgCOOH Pt02'H2 ^ ^O^-CHgCOOH
I i 145465 11 2-cyano-4-methoxyphenyleddikesyre
En opløsning af 12,7 g (0,06 mol) 4-methoxy-2-nitrophenyleddike-syre (D.G. Harvey et al., J. Chem. Soc., 1938, 97) samt 2,4 g (0,06 mol) natriumhydroxid i 100 ml vand hydrogeneredes ved stuetemperatur under et hydrogentryk på 50 psi med 1 g 101 palladium-på-trækul som katalysator. Den teoretiske hydrogenmængde absorberedes på 1 time. Katalysatoren fjernedes ved filtrering under anvendelse af et filter, som først var belagt med diatoméjord ("Celite"). Filtratet tilsattes dråbevis en opløsning af 4,2 g (0,06 mol) natriumnitrit i 30 ml vand ved 0°C, og derpå tilsattes dråbevis ved samme temperatur under omrøring 20 ml koncentreret saltsyre (ca. 0,25 mol). Omrøringen fort-sattes i 10 minutter. Der tilsattes en opløsning af 4,1 g (0,03 mol) ‘ kaliumcarbonat i 10 ml vand. Reaktionsblandingen sattes til en opløsning af 10 g kaliumcyanid og 7 g cuprocyanid i 33 ml vand under kraftig omrøring ved 0°C, hvorpå blandingen omrørtes i 10 minutter ved 0°C, i 1 time ved 10-15°C, og sluttelig i 2 timer ved 50°C, hvorpå t . den fortyndedes med 300 ml vand og filtreredes. Filtratet syrnedes med koncentreret saltsyre, ekstraheredes med ethylacetat (5 x 100 ml), og genekstraheredes med 5% natriumhydrogencarbonatopløsning (5 x 100, ml). De forenede vandige ekstrakter affarvedes med en ringe mængde aktivt carbon, afkøledes, syrnedes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat (3 x 100 ml). Ekstrakterne udvaskedes med vand (3 x 30 ml), mættet natriumchloridopløsning (3 x 30 ml) og tørredes med vandfri natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet til-: vejebragte 8,7 g (761) 2-cyano-4-methoxyphenyleddikesyre, som omkrystalliseredes fra benzen-ligroin. Smeltepunkt 130-132°C.
IR: V 2240 cm"1 NMR: S ^°_d6 3,69 (2 H, s, CHo-CO), 3,77 (3 H, s, OCH3), 6,9- ΓΓω -7,4 (3 H, m, phenyl-H).
Analyse beregnet for C10HgN03: C: 62,82, H: 4,75, N: 7,33
Fundet: C: 62,92, H: 4,74, N: 7,20. -il 2-aminomethyl-4-methoxyphenyleddikesyre,hydrochlorid : ,-i
En opløsning af 8,2 g (0,043 mol) 2-cyano-4-methoxyphenyleddike-syre i 100 ml ethanol og 50 ml 6N saltsyre hydrogeneredes med platinoxid i 2 dage ved stuetemperatur under 50 psi hydrogentryk. Katalysa-, toren fjernedes ved filtrering. Filtratet inddampedes til tørhed. Re-v manensen udvaskedes med acetone (3 x 20 ml) til dannelse af S,5 g 2--aminomethyl-4-methoxyphenyleddikesyre,hydrochlorid.
12 U5465 NMR: S -S°-d6 3j61 C2 H, Sj CH2-CO), 3,70 (3 H, s, OCH3), 3,9 (2 H, q, 6,0 Hz, Ci^-N), 6,5-7,3 (3 H, m, phenyl-H), 8,5 (3H, br, nh3+).
2-aminoBethyl-4-hydroxyphenyleddikesyre
En blanding af 3 g (0,013 mol) 2-aminomethyl-4-methoxyphenyled-dikesyre,hydrochlorid samt 40 ml 48¾ brombrinte tilbagesvaledes i 5 timer. Reaktionsblandingen behandledes med aktivt carbon og neutraliseredes (pH-værdi 6-7) med 6N natriumhydroxid til dannelse af et bundfald af Z-aminomethyl-4-hydroxyphenyleddikesyre, som opsamledes ved filtrering, udvaskedes med vand samt acetone og tørredes i vakuum. Udbytte 1,9 g (81,5¾). Smeltepunkt > 300°C.
2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphenyleddikesyre
En opløsning af 2,1 g (0,012 mol) 2-aminomethyl-4-hydroxyphenyl-eddikesyre samt 1,4 g (0,035 mol) natriumhydroxid i 50 ml vand tilsattes en opløsning af 2,0 g (0,014 mol) t-butoxycarbonylazid i 25 ml THF., og blandingen omrørtes i 22 timer ved stuetemperatur, hvorpå den udvaskedes med ether syrnet med fortyndet saltsyre og ekstraheredes med ether (2 x 150 ml). De forenede ekstrakter udvaskedes med vand (2 x 50 ml) samt en mættet natriumchloridopløsning (3 x 50 ml), hvorpå ekstrakterne tørredes. Opløsningsmidlet fjernedes, og den olieag-tige remanens tritureredes med chloroform-carbontetrachlorid (1:1, 50 ml) til dannelse af 1,7 g (52¾) 2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4--hydroxyphenyleddikesyre som et hvidt faststof smeltende ved 145-147°C.
IR: 3340> 1700> 1680> 1260 era"1·
IUcLX
NMR: S D™°"d6 1,37 (9 H, s, t-Bu-H), 3,42 (2 H, s, CH9C0), 3,97 pill (2 H, d, 6 Hz, CH2-N), 6,3-7,1 (3 H, m, phenyl-H), 9,00 (1 H, br, NH), 12,0 (1 H, br, NH).
Analyse beregnet for C^H^gNO^: C: 59,77, H: 6,81, N: 4,98 Fundet: C: 58,84, H: 6,89, N: 4,79.
Kalium-o-A~carbomethoxypropen-2-ylaminomethyl7-p-hydroxyphenylacetat I en 2000 ml rundbundet kolbe udstyret med en køler samt en topmonteret omrører anbringes 0,28 mol o-aminomethyl-p-hydroxyphenyled-dikesyre, 15,28 g (0,28 mol) kaliumhydroxid, 64,96 g (0,56 mol) methyl-acetoacetat samt 1500 ml absolut methanol. Derpå tilbagesvales blandingen i 3 timer. Opløsningen inddampes herpå til ringe 13 U5465 volumen (100-150 ml), filtreres og fortyndes med 400-700 ml vandfri ether. Ved skrabning udkrystalliserer produktet. Faststoffet frafil-treres og tørres i en vakuumekssikkator over P2O5. Udbyttet af produk-' tet, som smelter ved 140-148°, er ca. 80 g.
Natrium-o-(l-ethoxycarbonyl-l-propen-2-ylaminomethyl)-p-hydroxyphenyl-acetat_;__'
En ethanolisk opløsning af natriumethoxid fremstillet ud fra 0,6 " g (0,026 atom) metallisk natrium og 50 ml absolut ethanol tilsættes ' 0,026 mol o-aminomethyl-p-hydroxyphenyleddikesyre samt 3,38 g (0,026 mol) ethylacetoacetat, hvorpå blandingen tilbagesvales i 6 timer. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliserés fra ethanol til dannelse af ca. 6 g natrium-o-(1-ethoxycarbonyl-l-propen--2-ylaminomethyl)-p-hydroxyphenylacetat som farveløse nåle.
t-butoxycarbonylazid
En afkølet opløsning af 100 g (0,76 mol) t-butylcarbazat i 87 g iseddikesyre og 120 ml vand tilsættes dråbevis en opløsning af 60 g (0,85 mol) natriumnitrit i 50 ml vand i løbet af et tidsrum på 40 minutter, idet temperaturen holdes ved 10-15°C. Efter tilsætningen vaY1 ' afsluttet, fortsattes omrøringen i yderligére 30 minutter ved samme temperatur. Blandingen tilsattes 100 ml vand, og en olie, som udfældede, ekstraheredes med fem 100 ml portioner methylenchlorid. De forenede organiske ekstrakter udvaskedes med 100 ml 101 natriumhydrogen-carbonatopløsning og herefter 100 ml vand, hvorpå ekstrakterne tørredes over vandfri natriumsulfat. Methylenchloridet fjernedes under sænket tryk på et vandbad, som opretholdtes ved 40-45°C. Azidresten destilleredes ved 45°C/20 mm Hg og opsamledes. Resten vejede 92,7 g (84¾). -r 3-chlor-6-hydroxypyridazin
En blanding af 22,47 g (0,15 mol) 3,6-dichlorpyridazin og 50 ml eddikesyre tilbagesvaledes i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og fortyndedes med 50 ml vand, hvorpå den inddampedes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes fra vand til dannelse af 15,8 g (801) 3-chlor-6-hydroxypyridazin som farveløse prismer, der smeltede ved 133-137°C. (litteratur 138-140°). Se N. Takabayashi, Yakugaku Zasshi, 75, 778 (1955).
14 145465 3-hydroxy-6-mercaptopyridazin
En blanding af 2,6. g (0,02 mol) 3-chlor-6-hydroxypyridazin og 5,0 g (0,07 mol) nyfremstillet kaliumhydrogensulfid i 30 ml ethanol opvarmedes til 130-140°C i et lukket rør i 6 timer. Reaktionsblandin-gen afkøledes og fortyndedes med 200 ml vand. Næsten alt organisk opløsningmiddel fjernedes ved destillation under reduceret tryk. Den tilbageblevne vandige opløsning syrnedes med fortyndet saltsyre til pH-værdien 3 og ekstraheredes med ethylacetat (6 x 50 ml). De forenede ekstrakter inddampedes til tørhed, og remanensen genudfældedes ud fra 30 ml ethanol-ligroin (1:1) til dannelse af 2,2 g (871) amorft 3-hydroxy-6-mercaptopyridazin. Smeltepunkt 158-159°C (litteratur 157-158°C). Se J. Druey et al., Helv. Chem. Acta, 37, 121 (1954).
5-hydroxy-6-mercaptopyridazin
En opløsning af 5,6 g (0,05 mol) 3,6-dihydroxypyridazin i 150 ml pyridin tilsattes portionsvis 2,70 g (0,012 mol) phosphorpentasulfid under kraftig omrøring og tilbagesvaling. Tilbagesvalingen fortsattes i 1 time, hvorpå reaktionsblandingen fortyndedes med 200 ml vand og ekstraheredes til fjernelse af pyridin. Den fremkomne olieagtige remanens suspenderedes i vand og ekstraheredes med ethylacetat. De organiske ekstrakter forenedes og inddampedes igen til dannelse af et olieagtigt materiale, som tritureredes med en ringe mængde vand til dannelse af 3-hydroxy-6-mercaptopyridazin som et gult faststof. Omkrystallisation fra vand tilvejebragte 0,62 g (12¾) af produktet, der identificeredes som det ovenfor fremstillede.
5.6- dihydroxypyridazin
En kogende opløsning af 315 g (3 mol) hydrazin,dihydrochlorid i 2 liter vand tilsattes portionsvis 295 g (3 mol) fint malet malein-anhydrid under omrøring. Efter at tilsætningen var afsluttet, fortsattes opvarmningen i 4 timer, hvorpå man lod reaktionsblandingen henstå natten over i et køleskab til dannelse af 285 g (85¾) 3,6--dihydroxypyridazin som tykke søjler. Smeltepunkt >290°C.
3.6- dichloropyridazin
En blanding af 150 g (1,33 mol) 3,6-dihydroxypyridazin og 250 g phosphoroxychlorid tilbagesvaledes i 3 timer under udelukkelse af fugt. Overskudet af phosphoroxychlorid fjernedes under reduceret tryk, og den mørke remanens udhældtes på 1 kg knust is. Det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering. Anden fraktion af produktet fremkom 15 145465 fra moderluden ved ekstraktion med fem 300 ml portioner chloroform efterfulgt af behandling med 1 g trækul og bortdampning af opløsnings^ midlet. Første og anden fraktion forenedes, opløstes i 500 ml chloroform og behandledes igen med 1 g trækul, hvorpå der inddampedes til dannelse af 165 g (83%) 3,6-dichlorpyridazin som fine nåle smeltende ved 60-61°C. (i et forseglet rør).
6-chlor-3-hydroxypyridazin
En suspension af 60 g (0,4 mol) 3,6-dichlorpyridazin i 200 ml 10% saltsyre tilbagesvaledes i 2 timer, indtil der fremkom en klar opløsning. Den klare opløsning behandledes med ca. 1,5 g aktivt carbon, hvorpå den filtreredes. Filtratet inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 6-chlor-3-hydroxypyridazin som farveløse nåle. Udbytte 49,5 g (98%). Smeltepunkt 137-139°C.
5-hydroxy-6-mercaptopyridazin
En blanding af 50 g (0,38 mol) 6-chlor-3-hydroxypyridazin, 60 g (0,83 mol) kaliumhydrogensulfid i 250 ml ethanol opvarmedes i en 500 ml autoklav ved 140°C i 14 timer under magnetomrøring. Trykket steg til 15-20 kg/cm . Blandingen inddampedes til tørhed, og remanensen opløstes i 300 ml vand. Den vandige opløsning syrnedes med fortyndet saltsyre til pH-værdien 3 og ekstraheredes med ti 200 ml: portioner ethylacetat. De forenede ekstrakter inddampedes til dannelse af'34,3 g (70%) amorft 3-hydroxy-6-mercaptopyridazin. Smeltepunkt 151-152°C.
Kalium-o-/l-carbomethoxypropen-2-ylaminomethyl7,-phenylthioace,tat I en 2000 ml rundbundet kolbe udstyret med en køler og en top-monteret omrører anbringes 0,28 mol o-aminomethylphenylthioeddikesyre, 15,28 g (0,28 mol) kaliumhydroxid, 64,96 g (0,56 mol) methylacetoacé-tat og 1500 ml absolut methanol. Derpå tilbagesvales blandingen i 3 timer. Opløsningen inddampes derpå til ringe volumen (100-150 ml), filtreres og fortyndes med 400-700 ral vandfri ether. Ved skrabning udkrystalliserer produktet. Faststoffet opsamles ved filtrering og tørres i en vakuumekssikkator over ?2^5·
Natrium-o-(l-ethoxycarbonyl-l-propen-2-ylaminomethyl)-phenylthioacetat En ethanolisk opløsning af natriumethoxid, som fremstilles lid fra 0,6 g (0,026 gramatom) metallisk natrium og 50 ml absolut ethånol tilsættes 0,026 mol o-aminomethylphenylthioeddikesyre samt 3,38 g (0,026 mol) ethylacetoacetat, hvorpå blandingen tilbagesvales i 6 timer.
16 145465
Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol til dannelse af natrium-o-(l-ethoxycarbonyl-l-propen-2-yl-aminomethyl)-phenylthioacetat som farveløse nåle.
y=ssv NBS / \ j NaN
CR^r 70* 3 Q- ^ Q- °w ch2n3 ch2nh2 o N0 ,—t 2,4-dnp _ II yg \4^2°0^ —-> Q-a—O-a
CH NH-BOC CHoNH-B0C
2 d
Methyl-o-brommethylphenylacetat
En blanding af methyl-o-methylphenylacetat (82,0 g, 0,50 mol), N--bromosuccinimid (89,Q g, 0,50 mol), benzoylperoxid (1,0 g) samt car-bontetrachlorid (800 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer, medens der bestråledes med en 750 watt lyskilde. Succinimidet fjernedes ved filtrering, opløsningsmidlet fjernedes fra filtratet, og remanensen destilleredes i vakuum til dannelse af 90,1 g (74¾) produkt, kogepunkt 95-105° (0,4 mm); n.m.r. (CCl^): singlets ved *T 2,85 (4H), 5,50 (2H), 6,31 (2H) og 6,38 (3H).
o-azidomethylphenyleddikesyre
En blanding af methyl-o-brommethylphenylacetat (90,1 g, 0,371 mol), natriumazid (26,0 g, 0,40 mol) og 10¾ vandig acetone (750 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og remanensen behandledes med ether (300 ml) samt vand (100 ml). Det rå methyl-o-azidomethylphenylacetat (74,8 g), der frem- 17 165465 kom efter tørring og inddampning af etheropløsningen, opløstes i 150 ml methanol. Denne opløsning afkøledes i is og behandledes med 150 ml 3N methanolisk natriumhydroxid. Blandingen henstod ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå den inddampedes til tørhed, og remanensen opløstes i vand. Den vandige opløsning syrnedes, produktet opsamledes ved filtrering, tørredes og omkrystalliseredes fra ethylacetat-n-hexan til dannelse af 49,5 g (701) af syren med smeltepunkt 116-118°; n.m.r. (CDC13): skarpe singlets ved ΊΤ 2,75 (4H), 5,63 (2H) og 6,28 (2H).
S012100 og 1700 cm-1.
Analyse beregnet for CgHgN^C^: C: 56,53, H: 4,75, N: 21,98 Fundet: C: 56,37, H: 4,65, N: 21,74.
o-aminomethylphenyleddikesyre
En blanding af o-azidomethylphenyleddikesyre (9,6 g, 0,050 mol>, 10% palladium-på-trækul (2,5 g), methanol (150 ml) og IN saltsyre (50 ml) hydrogeneredes ved 30 p.s.i. i 3,5 time. Blandingen filtreredes, inddampedes under reduceret tryk til et volumen, der nærmede sig 30 ml, og ekstraheredes med ether. Fra etherekstrakten udvandtes 1-2 g urent udgangsmateriale. Den vandige opløsning indstilledes til pH--værdien 5,0 med fortyndet ammoniumhydroxid og afkøledes i is. Det hvide faststof, som udfældede, opsamledes ved filtrering, udvaskedes ! successivt med isvand, methanol samt ether og tørredes i vakuum over P205: Udbytte 5,4 g (651), smeltepunkt 179-181° (dekomponering). n.m.r. (CF3C02H): 2,54 (s, 4H) 5,48 (q, 2H) og 6,00 (s, 2H).
o-t-butoxycarbonylaminomethylphenyleddikesyre
Triethylamin (14,4 g, 0,143 mol) sattes til en isafkølet opløsning af o-aminomethylphenyleddikesyre (10,3 g, 0,0624 mol) i 100 ml vand efterfulgt af tilsætning af en opløsning af t-butoxycarbonylazid ' (11,4 g, 0,080 mol) i 75 ml THF. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer, hvorpå det meste af THF fjernedes under reduceret tryk. Den vandige opløsning udvaskedes med ether, dækkedes med 125 ml ethylacetat og indstilledes på pH-værdien 3,5 med fortyndet saltsyre under isafkøling. Ethylacetatopløsningen tørredes, inddampe-des, og den faste remanens omkrystalliseredes fra ethylacetat-n-héxari (1:1) til dannelse af 14,4 g (87%) hvide nåle med smeltepunktet 114- '' -116°.
Analyse beregnet for C^H^gNO^: C: 63,39, H: 7,22, N: 5,28 Fundet: C: 63,44, H: 7,21, N: 5,42.
18 U5465 2,4-dinitrophenyl-o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetat N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (1,0 g, 0,0050 mol) sattes til en isafkølet opløsning af o-t-butoxycarbonylaminomethylphenyleddikesyre (1,33 g, 0,0050 mol) samt 2,4-dinitrophenol (0,92 g, 0,0050 mol) i 12 ml vandfri tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen holdtes ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå det udfældede N,N'-dicyclohexylurinstof fjernedes ved filtrering. Opløsningsmidlet fjernedes fra filtratet til dannelse af den aktiverede ester som en viskos gul olie.
o-aminomethylphenyleddikesyre tilvejebringes også ved en Beckmann--omlejring af 2-indanonoxim efterfulgt af hydrolyse af den fremkomne lactam i overensstemmelse med følgende skema: PCI- r^V^NH l· HC1 lnoh chgv CJC o varme-\ u
under0°C. 2. NH^OH/ ^CHgCOOH
J. Org. Chem. 9, 380-391 (1944) og 28, 2797-2804 (1963).
Materialer Vægt, g Volumen, ml Mol 2-indanonoxim 1000 6,78
Phosphorpentachlorid 1482 7,13
Chloroform 56600 10¾ natriumhydroxidopløsning 680 "Darko KBn aktiveret trækul 1000
Fremgangsmåde 1. · Opløs 1000 g 2-indanonoxim i 31600 ml chloroform ved 20-25°C.
2. Afkøl opløsningen til -30°C. (Ved afkøling til -30°C af 2-indanon-oximopløsningen udkrystalliserer noget af oximet).
3. Tilsæt 1482 g phosphorpentachlorid i portioner til suspensionen under kraftig omrøring. Fasthold reaktionstemperaturen mellem -28 og -32°C ved at tilpasse tilsætningshastigheden for fast phosphorpentachlorid. (De bedste resultater fremkommer ved omsætning ved -30°C,
Man kan også med godt resultat arbejde ved -10 til -5°C eller måske endog ved højere temperaturer, men det forekommer, at der her dannes mere tjære og biprodukter, som derpå komplicerer lactamens isolering).
19 145465 4. Omrør reaktionsblandingen ved ca. -30°C i 10 minutter efter afslutning af tilsætningen og opvarm derpå til 25°C i 3/4 time. I løbet, af dette tidsrum går faststofferne i opløsning, hvorpå et nyt faststof udfælder.
5. Omrør reaktionsblandingen ved 25°C i yderligere 3 timer og tilsæt den derpå under grundig blanding til 31600 ml vand ved 0-5°C. (Omsætningen kan følges ved TLC (tyndtlagskromatografi). I systemet omfattende 8 dele benzen og 2 dele eddikesyre har lactam en Rf-værdi på 0,36, medens oximen har en Rf-værdi på 0,64. Pletterne fremkaldes med 0^051 kaliumpermanganattåge. Oximpletten forsvinder måske ikke fuldstændigt, men den skulle blive ret svag). Efterfølgende udvaskninger udførtes ved 20-25°C.
6. Adskil lagene og udvask chloroformfasen med 15800 ml vand.
7. Foren de vandige fraktioner og ekstraher dem med 15800 ml chloroform.
8. Foren chloroformfraktionerne. dæk med 15800 ml vand og titrer under god omrøring blandingen til en pH-værdi på ca. 7 med 10% natriumhydroxidopløsning. Dette kræver ca. 680 ml natriumhydroxidopløsning, og titreringen sker langsomt. (Denne basiske udvaskning er vigtig til fjernelse af tjæreproducerende biprodukter. Tiltreringen kan tage 1-2 timer).
9. Adskil lagene og udvask chloroformfasen med 15800 ml vand.
10. Foren de vandige fraktioner, udvask med 9200 ml chloroform og foren chloroformfraktionerne.
11. Behandl chloroformopløsningen med 1000 g aktiveret trækul ("Darko KB") ved ca. 25° i 15-30 minutter.
12. Filtrer opslæmningen gennem diatoméjord ("Dicalite"), udvask filterkagen med chloroform og inddamp filtratet ved reduceret tryk, til der efterlades o-aminomethylphenyleddikesyrelactam som et tørt faststof.
13. Udbyttet af rå lactam andrager næsten 100%. Produktet er et gult, krystallinsk faststof. (Hvis tjærefremstillende materiale ikke er blevet fjernet ved udvaskningerne, vil dette produkt blive forholdsvis mørkt. Det kan omkrystalliseres fra varmt vand efter først at have indstillet den vandige opslæmnings pH-værdi på 7,0, eller det kan omkrystalliseres fra toluen-heptan).
20 145465
Materialer Vægt, g Volumen, ml Mol Rå o-aminomethylphenyleddikesyre- lactam ud fra 1000 g 2-indanonoxim ^1000 ^6,78
Koncentreret saltsyre 8000 "Darko KB" aktiveret trækul 100
Methylenchlorid 6000
Methylisobutylketon (MIBK) Efter behov 6N ammoniumhydroxid Efter behov
Fremgangsmåde 1. Sæt 8000 ml koncentreret saltsyre til ca. 1000 g rå lactam fremkommet ved oximomlejring.
2. Omrør blandingen og opvarm forsigtigt til tilbagesvaling i 3 timer. (Ved opvarmning dannes ved denne omsætning en stor mængde skum, efterhånden som HC1 fragår. Dette skum kan fylde hele apparatet. Skummet kan mindskes ved tilsætning af siliconeholdigt antiskummiddel.
Efter at det indledende skummende trin er overstået, kan reaktionsblandingen tilbagesvales uden vanskeligheder).
3. Afkøl den mørke opslæmning til ca. 40-50°C og tilsæt 100 g aktiveret trækul ("Darko KB") og fortsæt omrøringen.
4. Behandl med carbon i 15-20 minutter, filtrer opslæmningen gennem en "Dicalite" filterkage og udvask filterkagen med ca. 4000 ml varmt vand.
5. Ekstraher det klare, gule filtrat med 6000 ml methylenchlorid {I volumen) og fraskil methylenchloridet. Gem CH^C^-laget til kontrol for mulig udvinding af uomsat lactam.
6. Inddamp vandfasen ved reduceret tryk til dannelse af fast o-amino-methylphenyleddikesyre jhydrochlorid.
7. Tilsæt MIBK til de våde faststoffer og fortsæt destillationen under reduceret tryk med MIBK-tilsætning, indtil alt vandet er blevet fjernet fra faststofferne.
8. Fortsæt destillationen under reduceret tryk, indtil al MIBK er blevet fjernet fra faststofferne. (MIBK-destillationen fjerner ikke alene vandet ved dannelse af en azeotrop, men fjerner også overskudet af HC1).
9. Genopløs faststofferne i 3900 ml vand og tilsæt 650 ml MIBK.
10. Medens der omrøres ved 20-25°C, indstil da pH-værdien af opløsningen på 5,0 med 6N ammoniumhydroxid, o-aminomethylphenyleddikesyrens zwitterion begynder at udkrystallisere ca. ved pH-værdien 3,5.
11. Omrør zwitterionopslæmningen og afkøl den til 0-5°C i 1 time.
21 U54$5 12. Filtrer opslæmningen, udvask omhyggeligt filterkagen med ca. 1000 ml iskoldt vand og herefter 2000 ml MIBK og til sidst 5000 ml iskold acetone. De forenede filtrater og vaskevæsker bør kontrolleres for lactamindhold.
13. Sug filterkagen tør, og tør den derpå i en luftcirkulationsovn ved 45°C. Udbyttet andrager 670-730 g. 60-65% «baseret på oximen.
14. Omsætningerne og oparbejdningen kan følges ved TLC under anvendelse af opløsningsmiddelsystemet 5 dele actone, 1,5 del benzen, 1,0 del eddikesyre, 1,5 del vand; der fremkaldes med kaliumpermanganat. Lactams Rf-værdi = 0,88, aminosyrens Rf-værdi =0,69.
o-aminomethylphenyleddikesyre tilvejebringes også ved en Schmidt--omlejring af 2-indanon efterfulgt af hydrolyse af den fremkomne lactam i overensstemmelse med følgende skema:
.CH-NH
,i· ril·
kjL/° 2-r5?C Valme ^WoOH
Organic Syntheses 41, 53 (1961).
2-indanon fremstilledes ud fra inden i overensstemmelse med ep fremgangsmåde beskrevet i Organic Syntheses (ibid.). Når der anvendes en teknisk kvalitet af inden, vil udbyttet af 2-indanon falde til ca.
45% (se note 2 i Organic Syntheses). Det således fremstillede 2-indanon anvendtes så snart som muligt på grund af bemærkningen i note 7 i Organis Syntheses, hvoraf det fremgår, at 2-indanon er ustabil i luft ved stuetemperatur.
Hydrolyse af if-laetamen udførtes med godt resultat under anvendelse af saltsyre til dannelse af aminosyren i et udbytte på 79%. Der ; anvendtes også bariumhydroxid til hydrolysen, men udbyttet androg kun 32%.
o-aminomethylphenyleddikesyre-S-lactam
En afkølet suspension af 12,3 g (0,093 mol) nyfremstillet,2-inda-jL non samt 13,0 g (0,2 mol) natriumazid i 500 ml chloroform tilsattes. forsigtigt dråbevis 50 ml koncentreret saltsyre med en sådan hastighed, at temperaturen under omrøringen holdtes under 40°C. Efter at tilsætningen var afsluttet og varmeudviklingen standset, omrørtes bian- 22 145465 dingen ved stuetemperatur i yderligere 2 timer, og derpå tilsattes 400 g knust is. Chloroformlaget fraskiltes, og det vandige lag eks-traheredes med tre 300 ml portioner chloroform. Chloroformlaget forenedes med chloroformekstrakterne, tørredes med vandfri natriumsulfat og inddampedes under reduceret tryk til dannelse af et krystallinsk bundfald, der opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra 250 ml n-hexan-benzen (1:1) til dannelse af 12,0 g (88¾) af det ønskede produkt. Farveløse prismer med smeltepunkt 152-153°C.
IR (KBr): ^ m fem-1) 3200, 3050, 1660, 1500, 745.
lllaX
NMR (CDCLj): i(ppm fra TMS) 3,50 (2H, t, 1,5 Hz), 4,40 (2H, br- -s, omdannet til en triplet (J = 1,5 Hz) ved tilsætning af I>20), 7,06 (4H, s), 7,45 (IH, br-s, forsvandt ved tilsætning af D20).
Analyse beregnet for CgHgNO: C: 73,45, H: 6,16, N: 9,52 Fundet: C: 73,73, H: 6,08, N: 9,23.
o-aminomethylphenyleddikesyre-6 -lactam 10 ml svovlsyre sattes under omrøring til en suspension af 1,32 g (0,01 mol) nyfremstillet 2-indanon i 50 ml chloroform, og blandingen tilsattes portionsvis 1,3 g (0,02 mol) natriumazid ved stuetemperatur under omrøring. Efter \ times omrøring udhældtes reaktionsblandingen i 200 ml isvand, og der ekstraheredes med to 100 ml portioner chloroform. En stor mængde uopløseligt materiale, som fremkom ved ekstraktionen, frafiltreredes. Chloroformekstrakterne forenedes, tørredes over vandfri natriumsulfat, behandledes med aktivt carbon og filtreredes. Inddampning af filtratet efterfulgt af omkrystallisation af remanensen fra 100 ml alkohol-n-hexan (1:1) tilvejebragte <f-lac-tamen, som smeltede ved 150-152°C. Udbytte 0,48 g (32¾).
o-aminomethylphenyleddikesyre
En blanding af 7,37 g (0,05 mol) o-aminomethylphenyleddikesyre-- S -lactam og 50 ml koncentreret saltsyre tilbagesvaledes i 3 timer, hvorpå reaktionsblandingen behandledes med 1,0 g aktivt carbon og filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed under reduceret tryk til dannelse af 8,5 g krystallinsk remanens. Omkrystallisation fra 400 ml vandig acetone (acetone:vand = 10:1) tilvejebragte 8,0 g (79¾) af den ønskede aminosyres hydrochlorid som farveløse plader med et smeltepunkt 164-166°C.
IR (KBr): maY(crn_1) 1695, 1610, 1585, 1230, 1180.
JIIcIa NMR (DMSO-dg): S (ppm fra TMS) 3,69 (2H, s), 3,94 (2H, s), 4,10- 23 145465 -4,7 (3H, bred), 7,0-7,5 (4H, m), 7,6-8,7 (1H, bred).
Analyse beregnet for CgH^NC^.HCl: · C: 53,60, ' H: 6,00, N: 6,95, Cl: 17,58 Fundet: C: 53,74, H: 5,98, N: 6,79, Cl: 17,94.
o-aminomethylphenyleddikesyre
En blanding af 340 mg (2,3 mmol) o-aminomethylphenyleddikesyre-- 6 -lactam og 730 mg (2,3 mmol) bariumhydroxidoctahydrat i 20 ml vand opvarmedes i et forseglet rør ved 150°C i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og der tilsattes 300 mg (2,5 mmol) am-moniumcarbonat til udfældning af bariumcarbonat, som frafiltreredes og udvaskedes godt med 50 ml vand. Det vandige filtrat forenedes med vaskevæskerne og inddampedes til tørhed.- Remanensen omkrystalliseredes fra 5 ml 50¾ vandig alkohol til dannelse af Γ63 mg (30¾) farveløse plader, som var identiske med den frie aminosyre, som fremkom fra hydrochloridet ved neutralisation med ammoniumhydroxid. Smeltepunkt 180-182°C.
IK (KBr): ·) (cm-1) 3100-2200, 1660-1500, 1400, 1380, 770, 755,
IIlcLX
720.
NMR (CF3C00H): S (ppm fra TMS) 3,96 (2H, br-s), 4,45 (2H, br-s), 6,3-8,0 (3H, br), 7,38 (4H, s).
Analyse beregnet for CgH-^NC^: C: 65,44, H: 6,71, N: 8,48 Fundet: C: 65,24, H: 6,47, N: 8,31.
o-aminomethylphenyleddikesyrelactam I en 2 liter trehalset rundbundet kolbe udstyret med køler, tørrerør, topmonteret omrører, termometer og en 100 ml skilletragt anbringes 24,6 g (0,186 mol) 2-indanon samt 26 g (0,4 mol) natriumazid i 1 liter chloroform. Suspensionen omrøres, og der tilsættes dråbevis hertil 100 ml koncentreret svovlsyre med en sådan hastighed, at temperaturen kan opretholdes mellem 33 og 37°C. (Note 1). Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i yderligere 2 timer, hvorpå den udhældes i 800 g knust is. Chloro-formlaget fraskilles, og den vandige fase ekstraheres tre gange med 300 ml chloroform pr. gang. Den vandige fase behandles med natriumnitrit (Note 2). Chloroformekstrakterne forenes, tørres over magnesiumsulfat (vandfri) og inddampes til tørhed. Faststoffet genopløses i 150 ml varmt vand og behandles med 2,0 g trækul ("Darko KB"), medens opløsningen er varm. Opløsningen filtreres, og trækullet udvaskes tre gange med 25 ml varmt vand pr. gang. Opløsningen afkøles, og 24 1A5465 faststoffet opsamles ved filtrering. Faststoffet udvaskes med 10-20 ml iskoldt vand og tørres i en vakuumekssikkator over P2O5· Produktet smelter ved 144-145°C, og udbyttet andrager 18,3 g (udbytte 69¾).
Noter 1. Giv agt: Under svovlsyretilsætningen dannes azoimid. Azoimid koger ved 38-39°C, hvorfor temperaturen må holdes under 40°C. Hele eksperimentet bør udføres i et velventileret stinkskab.
2. Tilbageblevet azoimid i den vandige fase nedbrydes ved langsom tilsætning af natriumnitrit, indtil der fås en positiv prøve med iod-papir og/eller ferrichloridopløsning.
o-aminomethylphenyleddikesyre,hydrochlorid I en 500 ml rundbundet kolbe udstyret med en køler samt en mag-netomrører anbringes 10,1 g (0,075 mol) o-aminomethylphenyleddikesyre-lactam samt 100 ml koncentreret saltsyre. Blandingen tilbagesvales derpå i 3 timer. Medens den er varm, behandles reaktionsblandingen med 2,0 g trækul ("Darko KB") i 5 minutter, hvorpå der filtreres. Filtratet inddampes til tørhed ved 50-60°/15 mm og sluttelig ved høj-vakuum over P2O5 (note 1). Faststoffet omkrystalliseres fra en forud fremstillet blanding af acetone:vand, 15:1 (note 2). Hydrochloridet tørres i en vakuumekssikkator over P2O5· Udbyttet af det rene produkt, som smelter ved 188-190°, andrager 11,4 g (78¾).
Analyse beregnet for CgH-^NC^Cl: C: 53,73, H: 5,97, N: 6,96, Cl: 17,66 Fundet: C: 53,56, H: 6,02, N: 6,89, Cl: 17,76.
Noter 1. . Absolut tørt materiale er nødvendigt til opnåelse af en god omkrystallisation.
2. Forholdet mellem acetone og vand kan variere afhængig af det rå hydrochlorids tørhed.
25 145465
Fremstilling af o-aminomethylphenyleddikesyre ud fra inden HC00H-H202 NaN?-H2S04 1 2 æH HC1 p*HC1.
- -» CJC^4 2 i 2-indanon
En omrørt blanding af 370 ml 80$ myresyre og 70 ml 30$ hydrogen-peroxid tilsættes dråbevis 58 g (0,5 mol) inden ved 35-40°C i løbet af 1 time. Der anvendtes yderligere 40 ml myresyre til at skylle det sidste inden fra skilletragten ned i reaktionskolben. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 15 timer. Blandingen inddampedes til fjernelse af myresyre under reduceret tryk (20-30 mm) samt ved en temperatur under 40°C. Remanensen opløstes i 1000 ml 10$ svovlsyre, og denne opløsning tilbagesvales i 20 minutter, hvorpå den dampdestil-leredes. Destillationen udførtes med en hastighed andragende ca. 2 liter pr. time, indtil der var blevet opsamlet 7 liter destillat. Destillatet ekstraheredes med seks 400 ml portioner chloroform. De forenede ekstrakter tørres over vandfri natriumsulfat og filtreredes. Filtratet inddampes til tørhed til dannelse af 50,2 g (76$) 2 som lysegule nåle smeltende ved 56-57°C.
o-aminomethylphenyleddikesyre- £-lactam (3)
En afkølet suspension af 46 g (0,35 mol) nyfremstillet 2-indanon (2) samt 27 g (0,42 mol) natriumazid i 75 ml chloroform tilsattes dråbevis 75 ml koncentreret svovlsyre med en sådan hastighed, at temperaturen under omrøringen holdtes mellem 30 og 40°C. Efter ai? tilsætningen var afsluttet og varmeudviklingen standset, fortsattes om- ? røringen i yderligere 3 timer. Reaktionsblandingen udhældtes på ca.
1 kg knust is. Chloroformlaget fraskilles, og den vandige fase eks- 145465 26 traheredes med tre 200 ml portioner chloroform. Chloroformlaget forenedes med chloroformekstrakterne, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes til tørhed til dannelse af 44,5 g ¢87¾) 3 som lysegule prismer smeltende ved 146-149°C.
Q-amin0methylphenyleddikesyre,hydrochlorid (4)
En blanding af 43,4 g ¢0,30 mol) o-aminomethylphenyleddikesyre-- <5-lactam ¢3) i 140 ml 6N saltsyre tilbagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen behandledes med 1 g trækul og inddampedes til tørhed.
Den tilbageblevne olie tritureredes med 500 ml acetone til dannelse af 45 g (75¾) 4 som farveløse plader smeltende ved 163-164°C.
Fremstilling af o-aminomethylphenyleddikesyre ud fra o-nitrotoluen N02 1) (COOEt)^ ^X_N02 1) Hg(Pd/C) ^ ^/LcH3 2) H2°2 ^ t^J-CH2C00H 2) HN02 _ ' - 5) KCu(CN) 1 6 2 f^]Ta' - tyPd/C eller PtO-0 —r-> ^JLch2cooh . Z i o-nitrophenyleddikesyre (6)
En blanding af 135 ml (ca. 1 mol) ethyloxalat og 118 ml (ca. 1 mol) o-nitrotoluen (5) sattes dråbevis under afkøling til en omrørt opløsning af 23 g (1 gramatom) natrium i 300 ml absolut ethanol, og blandingen omrørtes i 1\ time ved stuetemperatur, hvorpå den tilbagesvaledes i li time. Blandingen afkøledes til 60°, og der tilsattes ca. 500 ml vand. Blandingen dampdestilleredes til fjernelse af uomsat nitrotoluen. Remanensen behandledes med 5 g aktivt carbon og filtreredes. Det klare filtrat indstilledes på pH-værdi mellem 8 og 9 med fortyndet natriumhydroxid. En opløsning af 6¾ hydrogenperoxid tilsattes ved 30-40°C, indtil en lille prøve af reaktionsblandingen efter at 27 145465 være blevet gjort alkalisk med natriumhydroxid ikke lasngere gav den karakteristiske mørke farve af basisk pyrudruesyre. Reaktionsblandingen behandledes med en ringe mængde aktivt carbon og filtreredes. Filtratet syrnedes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med fire 200 ml portioner ethylacetat. De forenede ekstrakter udvaskedes med vand (3 x 100 ml) samt en mættet natriumchloridopløsning, hvorpå der tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes, og remanensen omkrystalliseredes fra ethanol-vand (200 ml - 600 ml) til dannelse af 81,3 g (45%) o-nitrophenyleddikesyre (6) smeltende ved 140-141°C. "i) cq1710 cm-1. ^ NQ 1525, 1360 cm-1.
2 o-cyanophenyleddikesyre (7)
En opløsning af 43,4 g (0,24 mol) o-nitrophenyleddikesyre (6) samt 9,6 g (0,24 mol) natriumhydroxid i 200 ml vand hydrogeneredes ved stuetemperatur under et hydrogentryk på 50 psi med 1 g 10% pal-ladium-på-trækul. Den teoretiske hydrogenmængde absorberedes i løbet af 4 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering. Filtratet tilsattes en opløsning af 16,6 g (0,24 mol) natriumnitrit i 50 ml vand under afkøling til 0°C. Blandingen sattes dråbevis til 80 ml koncentreret saltsyre ved 0-3°C under omrøring. Efter at tilsætningen var afsluttet, tilsattes en afkølet opløsning af 16,6 g (0,12 mol) kalium-carbonat i 100 ml vand til reaktionsblandingen under omrøring. Dia-zoniumsaltopløsningen sattes under kraftig omrøring ved 0-5°C til en opløsning af kaliumcuprocyanid, som var fremstillet ud fra 40 g (0,62 mol) kaliumcyanid og 28 g (0,31 mol) cuprocyanid i 130 ml vand. Blandingen omrørtes i 30 minutter ved 0°C, 1 time ved 15-20°C, 1 time ved 50°C og henstod til sidst natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndedes med 1 liter vand og filtreredes. Filtratet syrnedes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med tre 300 ml portioner ethylacetat. De forenede ekstrakter genekstraheredes med fire 200 ml portioner natriumhydrogencarbonatopløsning. De forenede alkaliske ekstrakter behandledes med en ringe mængde trækul, syrnedes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med tre 300 ml portioner ethylacetat. De forenede ekstrakter udvaskedes med 200 ml vand og 200 ml mættet natriumchloridopløsning, hvorpå der tørredes med vandfri natriumsulfat og inddampedes til dannelse af 36 g råprodukt 7. Om-krystallisation fra benzen gav 29,6 g (77%) brune nåle smeltende ved 121-122°C. 9 C=N2220 cm-1. VCeQ1690 cm"1.
28 14 5 A 6 5 o-aminomethylphenyleddikesyre,hydrochlorid (4) (i) En blanding a.f 1,6 g (0,01 mol) o-cyanophenyleddikesyre (7), 2,5 ml ethanol og 15 ml 6N saltsyre hydrogeneredes med 1 g 10¾ palla-dium-på-carbon ved normalt tryk og stuetemperatur. Den teoretiske mængde hydrogen absorberedes på 18 timer. Katalysatoren fjernedes, og filtratet inddampedes til dannelse af 1,6 g (80¾) farveløse plader (4) smeltende ved 161-163°C. Produktet var identisk med den oprindelige prøve, der fremkom ved Schmidt-omlejring af 2-indanon efterfulgt af hydrolyse.
(ii) En blanding af 3,2 g (0,02 mol) af 7, 0,5 g 10¾ palladium--på-trækul, 50 ml ethanol samt 25 ml 6N saltsyre hydrogeneredes ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 50 psi. Den teoretiske hydrogenmængde absorberedes på 3 timer. Blandingen filtreredes til fjernelse af katalysatoren, hvorpå filtratet koncentreredes, og remanensen tri-tureredes med 100 ml acetone til dannelse af 3,0 g (75¾) 4 smeltende ved 162-163°C.
(iii) En opløsning af 3,22 g (0,02 mol) 7 i 50 ml ethanol og 25 ml 6N saltsyre hydrogeneredes ved stuetemperatur under et hydrogentryk på 50 psi under anvendelse af 0,15 g platinoxid som katalysator.
Den teoretiske hydrogenmængde absorberedes på 4 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes til dannelse af en viskos olie, som tritureredes med 150 ml acetone til dannelse af 2,1 g (53¾) farveløse plader smeltende ved 161-163°C.
(iv) Platinoxid (0,1 g) sattes til en opløsning af 1,6 g (0,01 mol) 7 i 20 ml ethanol og 20 ml 6N saltsyre, hvorpå opløsningen hydrogeneredes ved normalt tryk. Den teoretiske mængde gasformig hydrogen absorberedes på 18 timer. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen tritureredes med 50 ml acetone til dannelse af 1,0 g (50¾) 4 smeltende ved 161-163°C.
o-aminomethylphenyleddikesyre
En opløsning af 76,0 g (0,378 mol) o-aminomethylphenyleddikesyre, hydrochlorid i 450 ml vand behandledes med 6N ammoniumhydroxid, indtil pH-værdien 5 opnåedes. Opløsningen afkøledes natten over ved 5-7°. Det krystallinske faststof opsamledes ved filtrering til dannelse af 56,3 g (92¾) rent produkt med smeltepunkt 188-190°.
Analyse beregnet for CgH^jN02: C: 64,45, H: 6,66, N: 8,48 Fundet: C: 64,98, H: 6,86, N: 8,53.
29 145465
Kalium-o-(l-carbomethoxypropen-2-ylaminomethyl)-phenylacetat I en 2000 ml rundbundet kolbe udstyret med en køler samt en topmonteret omrører fyldes 45,92 g (0,28 mol) o-aminomethylphenyleddike-syre, 15,28 g (0,28 mol) kaliumhydroxid, 64,96 g (0,56 mol) methyl-acetoacetat samt 1500 ml absolut methanol. Derpå tilbagesvales blandingen i 3 timer. Opløsningen inddampes derpå til ringe volumen (100--150 ml), filtreres og fortyndes med 400-700 ml vandfri ether. Ved skrabning udkrystalliserer produktet. Faststoffet frafiltreres og tørres i en vakuumekssikkator over P20£. (Det faste materiale var yderst hygroskopisk. Det bør filtreres så hurtigt som muligt og bør ikke lufttørres). Udbyttet af produktet, som smelter ved 140-148°, andrager 84,1 g (99%).
Analyse beregnet for C^H-j^NO^K: C: 54,20, H: 5,49, N: 4,52, KF: 2,90 Fundet: C: 53,72, H: 5,44, N: 4,56, KF: 2,92.
Natrium-o-(l-ethoxycarbonyl-l-propen-2-ylaminomethyl)-phenylacetat En ethanolisk opløsning af natriumethoxid, som fremstilledes ud fra 0,6 g (0,026 gramatom) metallisk natrium og 50 ml absolut ethanol ' tilsattes 4,27 g (0,026 mol) o-aminomethylphenyleddikesyre samt 3,38 g (0,026 mol) ethylacetoacetat, hvorpå blandingen tilbagesvaledes i 6 timer. Blandingen inddampedes til tørhed, og remanensen omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af 6,36 g (82%) natrium-o-(1-ethoxy-carbonyl-l-propen-2-ylaminomethyl)-phenylacetat som farveløse nåle smeltende ved 230-232°C.
IR: ^ jjjjj 3320, 1645, 1605, 1470 , 1395, 1275, 1180 cm"1.
Analyse beregnet for C15HlgN04Na: C: 60,20, H: 6,06, N: 4,68 Fundet: C: 59,95, H; 5,86, N: 4,67.
o-(t-butoxycarbonylaminomethyl)-phenyleddikesyre
En opløsning af 70 g (0,35 mol) o-aminomethylphenyleddikesyre, hydrochlorid samt 116 g (1,15 mol) triethylamin (TEA) i 400 ml vand tilsattes dråbevis en opløsning af 64 g (0,45 mol) t-butoxycarbonyl-azid i 300 ml tetrahydrofuran (THF) under omrøring ved 0°C. Efter at tilsætningen var afsluttet, lod man temperaturen stige til stuetemperatur, og omrøringen fortsattes i 20 timer. Tetrahydrofuranen frade-stilleredes under 40°C, og den vandige opløsning udvaskedes med 200 ml ether, dækkedes med 200 ml ethylacetat og syrnedes med fortyndet
L
saltsyre til pH-værdien 3 under afkøling til 0°C. Det organiske lag fraskiltes, og den vandige fase ekstraheredes med fire 200 ml portio 30 1 4 5 4 6 5 ner ethylacetat. Den samlede ethylacetatopløsning udvaskedes med 200 ml vand, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Koncentratet behandledes med 500 ml n-hexan til dannelse af 87,9 g (95¾) o-(t-butoxycarbonylaminomethyl)-phenyleddikesyre som farveløse nåle smeltende ved 114-116°C.
2,4-dinitrophenyl-o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetat
Dicyclohexylcarbodiimid (17,72 g, 0,086 mol) (DCC) sattes på én gang til en blanding af o-(t-butoxycarbonylaminomethyl)-phenyleddike-syre (22,73 g, 0,086 mol) samt 2,4-dinitrophenol (15,82 g, 0,086 mol) (2,4-DNP) i 250 ml THF. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Det udfældede dicyclohexylurinstof frafiltreredes og udvaskedes med 100 ml THF. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og inddampedes under reduceret tryk under 50° til dannelse af en viskos gul olie, som tritureredes med n-hexan (150 ml) til dannelse af 2,4--dinitrophenyl-o-t-butoxycarbonylaminomethylphenyiacetat som gule nåle. Udbytte 34,9 g (94¾). Smeltepunkt 76-77°C.
IR: ^ max 3340’ 1785’ 1685j 1610j 1540> 1530’ 1500’ 1340 cm"1* Analyse beregnet for C2oH21N3°2: C: 55>68, H: 4,91, N: 9,74 Fundet: C: 55,70, H: 5,05, N: 9,93.
7-amino-3-(6-hydroxypyridazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre
En blanding af 0,60 g (0,0047 mol) 3-hydroxy-6-mercaptopyridazin, 1,27 g (0,0047 mol) 7-aminocephalosporansyre, 0,78 g (0,0094 mol) na-triumhydrogencarbonat i 25 ml 0,1M phosphatpuffer (pH-værdi 6,4) opvarmedes ved 60°C i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes til fjernelse af spor af uopløseligt materiale, og filtratet indstilledes på pH-værdien 5 med eddikesyre til dannelse af brune bundfald, som opsam-lédes ved filtrering, udvaskedes med vand og herefter med acetone, hvorpå der tørredes i vakuum til dannelse af 7-amino-3-(6-hydroxypyri-dazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. 1,03 g (71¾). Smeltepunkt 290-300°C (dekomponering).
IR: ^ S 1805, 1680, 1650, 1580, 1415 cm'1.
UV: Λ JiaxNa0H 249 nm 1940°)· NMR: 8 ppm"K2C°3 3’22 <-1H’ d> 19 Hz)> 3’37 C1H, d, 14 Hz), 3,65 (IH, d, 4Hz), 5,30 (IH, d, 4 Hz), 6,75 (IH, d, 10 Hz), 7,30 (IH, d, 10 Hz).
Analyse beregnet for C12H12N4°4S2’2H20: C: 41,25, H: 3,75, N: 16,04, S: 18,36 Fundet: C: 41,45, H: 3,70, N: 15,83, S: 18,03.
31 145465
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Alle temperaturer er anført i °C. 7-Aminocephalo-sporansyre er forkortet til 7-ACA.
t; 4- *
Eksempel 1 - A.
7-(2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(6-hydroxy- pyridazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_
En opløsning af 1,7 g (6 mmol) 2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4--hydroxyphenyleddikesyre samt 1,2 g (6,6 mmol) 2,4-dinitrophenol i. ,, 40 ml THF tilsattes på én gang 1,35 g (6,6 mmol) dicyclohexylcarbodi-imid, og blandingen omrørtes i lj time ved stuetemperatur. Det udfæl- 1 dede urinstof fjernedes ved filtrering. Filtratet tilsattes på én gang en opløsning af 2,0 g (5,9 mmol) 7-amino-3-(6-hydroxypyridazin--3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre samt 1,7 ml (ca. 12 amol) triethylamin i 30 ml vand. Blandingen omrørtes i 20 timer ved stue- ] temperatur, udvaskedes med ethylacetat (3 x 150 ml) og syrnedes med 6N saltsyre til dannelse af et bundfald, som opsamledes ved filtrering, udvaskedes med vand (50 ml) og tørredes. Bundfaldet opløstes i 1 liter methanol ved 50°C og filtreredes til fjernelse af en ringe mængde uopløseligt materiale. Filtratet behandledes med aktivt carbon Og inddampedes til tørhed. Remanensen tritureredes med ether (50 ml) til dan- " nelse af 920 mg (25¾) 7-(2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphé-: nylacetamido)-3-(6-hydroxypyridazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbox- 1 ylsyre smeltende ved 190-200°C (dekomponering).
IR: ^ max 1770’ 1700> 1670, 1580’ 1250 cm_1*
Analyse beregnet for C2gH2gN50gS2.t^O: C: 50,23, H: 5,03, N: 11,27
Fundet: C: 50,63, H: 4,69, N: 10,94.1 B.
7-(2-aminomethyl-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(6-hydroxypyridazin-3- -ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre _____
Trifluoreddikesyre (2 ml) samt 7-(2-t-butoxycarbonylaminomethyI- : -4-hydroxyphenylacetamido)-3-(6-hydroxypyridazin-3-ylthiomethyl)-3--cephem-4-carboxylsyre (850 mg, 1,4 mmol) sammenblandedes under afkøling til 0-5°C og omrørtes i 1 time. Blandingen fortyndedes med 150 ml ether til dannelse af trifluoracetatet af den ønskede cephalosporin, 7-(2-aminomethyl-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(6-hydroxypyridazin--3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, hvilket acetat opsamledes 32 145465 ved filtrering og suspenderedes i 30 ml vand. Suspensionen indstilledes på pH-værdien 6 med fortyndet ammoniumhydroxid og fortyndedes med 1 liter acetonitril under omrøring. Faststoffet opsamledes, udvaskedes med acetonitril (3 x 100 ml) og tørredes i vakuum til dannelse af 546 mg (77¾) af den ønskede 7-(2-aminomethyl-4-hydroxyphenylacetamido)--3-(6-hydroxypyridazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre smeltende ved 210°C (dekomponering).
IR: ^ max 1770> 1660’ 1580’ 1390 cm-1·
Analyse beregnet for ^21^21^5^6^2 *31^0: C: 43,82, H: 4,73, N: 12,56 Fundet· C: 43,85, H: 4,28, N: 13,12.
Eksempel 2 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6- -ylthiomethyl)-5-cephem-4-carboxylsyre_
En omrørt suspension af 2,1 mmol natrium-o-(1-ethoxycarbonyl-l--propen-2-ylaminomethyl)-p-hydroxyphenylacetat i 5 ml tørret acetonitril indeholdende 1 dråbe N,N'-dimethylbenzylamin tilsættes 0,25 g (2,3 mmol) ethylchloroformiat under omrøring ved -15°C, og omrøringen fortsættes i 20 minutter ved -10 til -15°C. Blandingen tilsættes på én gang en opløsning af 0,71 g (2,1 mmol) 7-amino-3-(3-hydroxypyrida-zin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre samt 0,21 g (2,1 mmol) triethylamin i 3 ml acetonitril og 3 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time ved 0°C. Reaktionsblandingen behandles med en ringe mængde trækul og filtreres. Filtratet tilsættes 0,5 ml myresyre under omrystning, og blandingen filtreres til fjernelse af en ringe mængde uomsat 7-amino-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. Filtratet tilsættes 100 ml acetonitril, og man lader blandingen henstå i 1 time ved stuetemperatur. Bundfaldet opsamles ved filtrering, udvaskes med 10 ml vand og tørres i vakuum til dannelse af ca. 0,5 g 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6--ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
Eksempel 3 7-o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido-3-(3-hydroxypyridazin-6- -ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_ I en 1 liter trehalset, rundbundet kolbe udstyret med et tørrerør, en topmonteret omrører og et termometer anbringes 0,08 mol fint pulveriseret kalium-o-(l-carbomethoxypropen-2-ylaminomethyl)-p-hydroxy-phenylacetat i 350 ml tør tetrahydrofuran (THF) samt 4 dråber N,N-di-methylbenzylamin. Suspensionen omrøres kraftigt og afkøles til -40° 33 1*8*86 med et bad af acetone og tøris. Suspensionen tilsættes 13,6 g (0,06 mol) isobutylchlorformiat på én gang, medens temperaturen holdes under -35°. Efter 2\ minut fjernes kuldebadet af acetone og tøris, og en opløsning af 0,036 mol 7-amino-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carboxylsyre samt 5,04 g (0,050 mol) N-methylmorpho-lin i 250 ml vand tilsættes. Reaktionsblandingen omrøres, indtil den når stuetemperatur (1-2 timer). THF fjernes under reduceret tryk. Den vandige opløsning dækkes med 100 ml ethylacetat og syrnes til pH-vær-dien 1,7-2,0 med koncentreret HC1. Blandingen behandles med 3,5 g trækul ("Darco KB") og filtreres. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med 2 x 100 ml portioner ethylacetat. Den vandige fase filtreres derpå gennem filterpapir, og pH-værdien indstilles på 4,0.
Efter skrabning lader man opløsningen henstå natten over ved 5-7° til udkrystallisation. Produktet opsamles ved filtrering, udvaskes med en ringe mængde vand og tørres i en vakuumekssikkator over P205· Udbyttet af 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyrida-zin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre andrager ca. 30%.
Eksempel 4
En suspension af 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3--(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyI)- 3-cephem-4-carboxylsyres zwitter-ionform, fremstillet analogt med eksempel 3, (0,361 g) i 3 ml methanol afkøles i is og behandles med få dråber koncentreret saltsyre, indtil der fås en klar opløsning. 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3--(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethy]>3-cephem-4-carboxylsyre,hydrochlorid udfælder som et lysebrunt farvet faststof ved tilsætning af ether og opsamles ved filtrering, hvorpå det tørres i vakuum over Ρ20^.
Eksempel 5
En omrørt suspension af zwitterionformen af 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3- (-S-hydroxypyridazin-b-ylthiomethyl'J^S-eephem--4-carboxylsyre, fremstillet analogt med eksempel 3, (0,361 g) tilsættes IN vandig natriumhydroxid ved stuetemperatur, indtil der fås en klar opløsning (pH-værdi 10,8). Denne opløsning frysetørres øjeblikkeligt til dannelse af uren, fast natrium-7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacet-amido)- 3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
34 145465
Eksempel 6 9¾1¾ /=\ I /\
HO—/ Λ CH -C-NH-CH—CH CH «-N
NS // 2 1 1 1 / X
COOH
?2H5 .+ HOCHg-SCyJa -}— CH5(CH2)5CH-C00Na (30$ SEH i acetone) 1. Opvarm i vand 2. Behandl med carbon og filtrer 3. Sæt filtratet til vandfri alkohol
V
CH2N(CH2S03Na)2 f\ ° /s\
HO---(' 7—CH_-C-NH-CH CH CH0 n—N
ο^ό —»N OH
c COONa • -)—H20 EHA.
35 145465
Fremgangsmåde:
Anbring 2 mol (ca. 1010 g på vandfri basis) 7-(o-aminomethyl-p--hydroxyphenylacetamido-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem--4-carboxylsyre, fremstillet analogt med eksempel 3, 540 g natriumformal dehydhydrogensul fit (4,03 mol), 3000 ml vand og 2700 ml (4,87 mol) 30¾ SEH (natrium-2-ethylhexanoat) i acetone i en egnet beholder, og omrør, medens blandingen opvarmes til 40-45°C. Blandingen danner i løbet af ca. 10 minutter en gul opløsning.
Opløsningen tilsættes efter 15 minutters opvarmning 50 g affarvende trækul ("Darco KB"), og der omrøres i yderligere 15 minutter ved 40-45°C.
Filtrer gennem diatoméjord ("Dicalite") efter opvarmning af reaktionsblandingen til 40-45°C i ialt 30 minutter.
Udvask carbonfilterkagen med 2000 ml 50¾ ethanol-vand.
Foren filtraterne, indtil temperaturen på 25°C og sæt ved ved 25° C opløsningen til 112 liter 100¾ ethylalkohol under hurtig omrøring.
Der dannes et fint, hvidt, amorft bundfald af di-(natriummethansulfo-natet) af natrium-7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido-3-(3--hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Omrør suspensionen i ca. 10 minutter og filtrer herpå, hvorefter filterkagen udvaskes med 15 liter 100¾ ethylalkohol.
Tør filterkagen ved 50-55°C i en ovn med luftcirkulation i ca. 2 timer og derpå i vakuum ved 4-6 mm i 24 timer.
Udbyttet andrager ca. 1200-1400 g amorft, hvidt, fast di-(natrium-methansulfonat) af natrium-7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido--3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Produk- , tet indeholder normalt adskillige procent vand samt muligvis ethanol-spor.
Dette produkt betegnes også natrium-7-/b-N,N-bis-(natriumsulfo-methyl)-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamidq7-3-(3-hydroxypyridazin--6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Eksempel 7
Der fremstilledes følgende opslæmning: 2,19 g natrium-formaldehydhydrogensulfit (2 ækvivalenter).
3,5 g 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(3-hydroxy- . pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyrezwitterion, fremstillet analogt med eksempel 3, (100-200 mesh).
25 ml vand (voluminet kan varieres).
14 ml 30¾ SEH-isopropanol.
36 145465 I løbet af ca. \ times hurtig omrøring ved 24°C fås en næsten klar opløsning. Blandingens temperatur stiger hurtigt til 40-43°C. Temperaturen holdes her i ca. 2 minutter, hvorpå der hurtigt afkøles til 20-23°C.
Opløsningen filtreres til fjernelse af uopløse materiale (den samlede tid på opløst form bør ikke overskride 2 timer).
Opløsningen med pH-værdien 7,3 sættes i løbet af et tidsrum på 5 minutter til 600 ml absolut ethanol under meget kraftig omrøring (andre alkoholer, såsom vandfri isopropanol kan anvendes. Der dannes et amorft bundfald af di-(natriummethansulfonatet) af natrium-7-(o--aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Blandingen omrøres i 5 minutter. Bundfaldet opsamles ved filtrering, udvaskes med 60 ml ethanol (eller isopropanol) og vakuumtørres ved 50°C i 24 timer. Udbyttet andrager ca. 4,3 g.
Produktet kan ved en pH-værdi på ca. 7 opløses i vand i en mængde på mindst 200 mg/ml. En sådan opløsning er stabil i mindst 2 timer ved stuetemperatur. Mere fortyndede opløsninger er stabile i endnu længere tidsrum. Produktet har samme antibakterielle spektrum som udgangszwitterionen og er fuldt biologisk aktivt, hvadenten det er hydrolyseret tilbage til zwitterionformen eller ej.
Eksempel 8
Natrium-7-/b-N,N-bis-(natriumsulfomethyl )-aminomethyl-p-hydroxyphenyl-acetamido7-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Fremstilling under anvendelse af hydroxymethansulfonat._
En blanding af 2,05 mmol 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacet-amido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyres zwitterion, fremstillet analogt med eksempel 3, 1,56 g (10 mmol) natriunihydroxymethan-sulfonatmonohydrat, 6 ml (mmol) 1M SEH-opløsning i ethylacetat, 10 ml isopropanol og 10 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 3| time. Den fremkomne opløsning behandles med 1 g aktivt carbon og hældes under omrøring ud i 300 ml absolut ethanol, hvorpå blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter til dannelse af det krystallinske produkt, som opsamles ved filtrering, udvaskes med tre 50 ml portioner absolut ethanol og tørres over P2O5 ved 45-52°/l mm i 20 timer til dannelse af ca. 1,5 g natrium-7-/o-N,N-bis-(natriumsulfomethyl )-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamidoj- 3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, der er let opløseligt i vand (> 1 g/ml).
v '· v*';S' 37 1Α5Λ65
Eksempel 9
Natrium-7-^b-N,N-bis-( natriumsulfomethyl )-aminomethyl-p-hydroxyphenyl- , acetamido_7-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carboxylat. Fremstilling under anvendelse af formalin og natriumhydrogensulfit.
(a) En opløsning af 1 ml (10 mmol) 30¾ formalin og 1 g natriumhydrogensulfit i 10 ml vand tilsættes successivt 2 mmol af 7-£o-amino-methyl-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)--3-cephem-4-carboxylsyres zwitterion, fremstillet analogt med eksenpel 3, 6 ml 1 M SEH-opløsning samt 10 ml isopropanol. Blandingen omrøres i 2\ time ved stuetemperatur og udhældes i 300 ml ethanol. Det fremkomne natrim-7-[ο-Ν,Ν-bis-(natriuffi-sulfomethyl)-aminomethyl-p-hydroxyphenylacetamidoJ-3-(3-hydroxypyrida-zin-6-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat opsamles ved filtrering, udvaskes med tre 50 ml portioner ethanol og tørres i vakuum. Udbytte ca.
1,5 g.
(b) En blanding af 2 mmol 7-(o-aminomethyl-p-hydroxyphenylacet-amido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyres zwitterion, 6 ml 1M SEH i ethylacetat, 10 ml isopropanol samt 10 ml vand tilsættes 1 ml (10 mmol) 30¾ formalin. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur til dannelse af en klar opløsning med en ringe mængde olieagtigt bundfald. Herefter tilsættes 1 g natriumhydrogensulfit, hvorpå opløsningen omrøres i yderligere 2 timer, i løbet af hvilket tidsrum det olieagtige bundfald går i opløsning. Reaktionsblandingen udhældes i 300 ml ethanol under kraftig omrøring til dan-nelse af ca. 1,8 g natrium-7-/o-N,N-bis-(.natriumsul fomethyl )-aminomethyl--p-hydroxyphenylacetamido7-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, der opsamles ved filtrering, udvaskes med tre 50 ml portioner ethanol og tørres i vakuum.
Eksempel 1.Q - A. -r 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_
En opløsning af 2,19 g (4,7 mmol) 2,4-dinitrophenylesteren af den BOC-beskyttede aminosyre i 50 ml THF tilsattes ved 0°C en opløsning af 1,02 g (3 mmol) 7-amino-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre samt 0,85 ml triethylamin i 50 ml THF samt 20 ml vand. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 17 timer, hvorpå den behandledes med aktivt carbon og filtreredes. Filtratet inddampedes i vakuum til fjernelse af THF, og koncentratet udvaskedes med fem 100 ml portioner ether. Den vandige opløsning dæk-kedes med 100 ml ethylacetat og syrnedes til pH-værdien 2 med fortyn- 38 145485 det saltsyre under kraftig omrøring ved 0°C. Det vandige lag ekstra-heredes med tre 100 ml portioner ethylacetat. Det organiske lag for-.enedes med ethylacetatekstrakterne, tørredes over vandfri natriumsulfat og behandledes med aktivt carbon. Filtratet inddampedes under reduceret tryk ved 30°C til dannelse af et olieagtigt produkt, som tritureredes med 100 ml ether til dannelse af 7-(o-t-butoxycarbonyl-aminomethylphenylthioacet amido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)--3-cephem-4-carboxylsyre som et lysegult faststof. Opsamling af bundfaldet ved filtrering efterfulgtes af udvaskning med 100 ml ether, og der tilvejebragtes 0,71 g (38¾) af den ønskede 7-(o-t-butoxycarbonyl-aminomethylphenylthioac etamido)-3-(3-hydroxypyr idazin-6-ylthiomethyl)--3-cephem-4-carboxylsyre.
B.
7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthio- methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_ 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (0,50 g, 0,8 mmol) sattes på én gang til 3 ml trifluoreddikesyre under omrøring ved 0°C. Omrøringen fortsattes i 1 time ved 0-5°C. Ved tilsætning af 100 ml ether fremkom et hvidt bundfald. Dette opsamledes ved filtrering og suspenderedes i 4 ml vand ved stuetemperatur. Suspensionen indstilledes på pH-værdien 5 med fortyndet ammoniumhydroxid samt omrøring. Opsamling af bundfaldet ved filtrering tilvejebragte 7-(o-aminomethyl-phenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem--4-carboxylsyre som et brunt pulver, der udvaskedes med vand samt herefter acetonitril og tørredes i vakuum over phosphorpentoxid. Produktet vejede 220 mg (52¾) og havde et smeltepunkt på 200-210°C (de-komponering).
IR: ^ max 1770’ 1670’ 1580’ 1210 cm_:L· UV: A NaHC03 250 nm (£ 20800), 270 nm (£ 14900).
lu 3.X
Analyse beregnet for C21^21N5°5S3·21^0: C: 44,67, H: 4,64, N: 12,40, S: 17,04 Fundet: C: 44,43, H: 3,85, N: 10,84, S: 17,89.
39 145466
Eksempel 11 - A.
7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_
En opløsning af 1,85 g (4 mmol) 2,4-dinitrophenyl-(o-t-butoxy-carbonylaminomethylphenylthio)-acetat (fremstillet som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.657.232) i 50 ml THF tilsattes en opløsning af 1,02 g (3 mmol) 7-amino-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3--cephem-4-carboxylsyre, 0,85 ml (ca. 6 mmol) triethylamin i en blanding af 30 ml tetrahydrofuran (THF), 30 ml acetonitril, samt 50 ml vand under afkøling ved 0°C. Man lod blandingen langsomt indstille sig på stuetemperatur, og der omrørtes i 12 timer. Reaktionsblandingen behandledes med en ringe mængde aktivt carbon og filtreredes. Filtratet inddampedes til fjernelse af det organiske opløsningsmiddel under vakuum ved en temperatur under 35°C. Den fremkomne vandige opløsning udvaskedes godt med ether (30 ml x 4), dækkedes med 50 ml ethylacetat, syrnedes med fortyndet saltsyre til pH-værdien 3 under omrøring ved 0-5°C. Bundfaldet, som fremkom mellem de to lag, opsamledes ved filtrering. Produktet vejede 0,6 g. Dette produkt udgjorde den ønskede 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylthioacetamido)-3--(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. En yderligere mængde af produktet opnåedes fra filtratet, der udgjordes . af de to lag. Det vandige lag ekstraheredes tre gange med 100 ml ethylacetat pr. gang. Den orga.niske fase forenedes med de organiske ekstrakter, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen udvaskedes godt med 100 ml ether og tørredes i vakuum over phosphorpentoxid. Produktet vejede 0,42 g. Det samlede udbytte af 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylthioacetamido)-3- ' -(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre androg 1,02 g (551). Smeltepunkt 150-160°C (dekomponering). - ' IR: V ?1770, 1690, 1590, 1535, 1175 cm"1, max UV: λ iLNaHC°3 250 nm (£ 21700), 270 nm (sh) (£ 15500). max
Analyse beregnet for C26H29N5°7S3,^H20: C: 49,67, H: 4,97, N: 11,13, S: 15,30 Fundet: C: 49,95, H: 4,60, N: 10,70, S: 15,52.
40 U5465 B.
7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthio- methyl-3-cephem-4-carboxylsyre_
En blanding af 0,98 g Cl>58 mmol) af den BOC-beskyttede cephalosporin 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylthioacetamido)-3-(3--hydroxypyridazin-6-ylchiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre samt 4 ml trifluoreddikesyre omrørtes ved 0°C i 1 time. Tilsætning af 100 ml ether gav et hvidt bundfald, som opsamledes ved filtrering og udvaske-des med 100 ml ether. En suspension af bundfaldet i 10 ml vand indstilledes på pH-værdien 5 med fortyndet ammoniak til dannelse af den ønskede cephalosporin 7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hy-droxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, der opsamledes ved filtrering, udvaskedes med 50 ml acetonitril og tørredes i vakuum. Udbytte 0,46 g (56¾). Produktet var identisk (IR) med produktet fra eksempel 10 ovenfor.
Eksempel 12 7-(-o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthio- methyl-5-cephem-4-carboxylsyre_
En omrørt suspension af 2,1 mmol natrium-o-(1-ethoxycarbonyl-l--propen-2-ylaminomethyl)-phenylthioacetat i 5 ml tørret acetonitril indeholdende 1 dråbe Ν,Ν-dimethylbenzylamin tilsættes 0,25 g (2,3 mmol) ethylchloroformiat under omrøring ved -15°C, og omrøringen fortsættes i 20 minutter ved -15°C. Blandingen tilsættes på én gang en opløsning af 0,71 g (2,1 mmol) 7-amino-3-(3-hydroxypyridazin-6-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre samt 0,21 g (2,1 mmol) triethyl-amin i 3 ml acetonitril og 3 ml vand, hvorpå blandingen omrøres i 1 time ved 0°C. Reaktionsblandingen behandledes med en ringe mængde trækul og filtreres. Filtratet tilsættes 0,5 ml myresyre under omrystning, og blandingen filtreres til fjernelse af en ringe mængde uomsat 7-amino-3-(3-hydroxypyrimidin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carb-oxylsyre. Filtratet tilsættes 100 ml acetonitril, og blandingen lader man henstå i 1 time ved stuetemperatur. Bundfaldet opsamles ved filtrering, udvaskes med 10 ml vand og tørres i vakuum til dannelse af 0,4 g 7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
41 145465
Eksempel 13 7-o-aminomethylphenylthioacetamido-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthio- methyl) -5-cephem-4-carboxylsyre__ I en 1 liter trehalset rundbundet kolbe udstyret med et tørrerør, en topmonteret omrører og et termometer anbringes 0,08 mol godt pulveriseret kalium-o-(l-carbomethoxypropen-2-ylaminomethyl)-phenyl1 thioacetat i 350 ml tør tetrahydrofuran (THF) samt 4 dråber N,N-di-methylbenzylamin. Suspensionen omrøres kraftigt og afkøles til -40° med et bad af acetone og tøris. Suspensionen tilsættes på én gang 13,6 g (0,06 mol) isobutylchlorformiat, medens temperaturen holdes under -35°. Efter 1\ minut fjernes kuldebadet af acetone og tøris, og der tilsættes en opløsning af 0,036 mol 7-amino-3-(3-hydroxypyri-dazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyisyre samt 5,04 g (0,050 mol) N-methylmorpholin i 250 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres, indtil den når stuetemperatur (1-2 timer). THF fjernes under reduceret tryk.
Den vandige opløsning dækkes med 100 ml ethylacetat og syrnes til pH-værdien 1,7-2,0 med koncentreret HC1. Blandingen behandles med 3,5 g trækul ("Darco KB") og filtreres. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med to gange 100 ml portioner ethylacetat. Den vandige fase filtreredes derpå gennem filterpapir, og pH-værdien indstilledes på 4,0. Efter skrabning henstår opløsningen natten over ved 5-7° til udkrystallisation. Produktet opsamles ved filtrering, udvaskes med en ringe mængde vand og tørres i en vakuumekssikkator over P2O5. Udbyttet af 7-o-aminomethylphenylthioacetamido-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre er ca. 301.
Eksempel .14
En suspension af zwitterionformen af 7-(o-aminomethylphenylthio-acetamido)~3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbox-ylsyre, fremstillet analogt med eksempel 13, (0,361 g) i 3 ml methanol afkøles i is og behandles med nogle få dråber kone. saltsyre, indtil der fås en klar opløsning. 7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3--hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre,hydrochlorid udfælder som et lysebrunt farvet faststof ved tilsætning af ether og opsamles ved filtrering, hvorpå det tørres i vakuum over ^2^5'
Eksempel 15
En omrørt suspension af zwitterionformen af 7-(o-aminomethyl-phenylthioacetamido)- 3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)- 3--cephem-4-carboxylsyre, fremstillet analogt med eksempel 13, (0,361 g) tilsættes IN vandig natriumhydroxid ved 42 145465 stuetemperatur, indtil der fås en klar opløsning med pH-værdien 10,8. Denne opløsning frysetørres øjeblikkeligt til dannelse af uren, fast natrium-7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin--6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Fremstilling af dimethansulfonat Eksempel 1§ CHgNHg /=\ °\ x\
/ \-s-ch2-c-nh-oh—ot CHg „—N
V-/ / — NXc/-CH2-s/ V-OH
• I
COOH
C2H5 + HOCHgSO^Na -|- CH3(CH2)-5.CH-COONa (30$ SEH i acetone)
Opvarm i vand 2. Behandl med carbon og filtrer 3. Sæt filtratet til vandfri alkohol Ψ (HgN (CHgSOj .Na) g // i II /s\
Faststof ( yS_CH2C'NH-CH CH CH0 n—N
\=/ Il i 2 / V->0H
\/ 2 \=/ COONa 1
HgO EHA.
43 145465
Fremgangsmåde:
Anbring 2,0 mol (ca. 1020 g på vandfri basis) 7-(o-aminomethyl-phenylthioacetamido-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem--4-carboxylsyre, fremstillet analogt med eksempel 13, 540 g natrium-formaldehydhydrogensulfit (4,03 mol), 3000 ml vand samt 2700 ml (4,87 mol) 30% SEH (natrium-2-ethylhexanoat) i acetone i en egnet beholder, og opvarm under omrøring blandingen til 40-45°C. Blandingen danner i løbet af ca. 10 minutter en gul opløsning.
Efter 15 minutters opvarmning tilsæt da 50 g affarvende trækul ("Darco KB") til opløsningen og omrør i yderligere 15 minutter ved 40-45°C.
Filtrer gennem diatoméjord ("Dicalite") efter opvarmning af reaktionsblandingen ved 40-45°C i ialt 30 minutter.
Udvask carbonfilterkagen med 2000 ml 50% ethanol-vand.
Foren filtraterne, indstil på 25°C og sæt ved 25°C opløsningen til 112 liter 100% ethylalkohol under hurtig omrøring. Der dannes et fint, hvidt, amorft bundfald af di-(natriumaethansulfonatet) af na-trium-7-(o’-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6--ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Omrør suspensionen i ca. 10 minutter og filtrer herpå og udvask filterkagen med 15 liter 100% ethylalkohol.
Tør filterkagen ved 50-55°C i en ovn med luftcirkulation i ca.
2 timer og derpå under vakuum ved 4-6 mm i 24 timer.
Udbyttet andrager ca. 1200-1400 g amorft, hvidt, fast di-(natri-ummethansulfonat) af natrium-7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3--(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Produktet indeholder normalt adskillige procent vand samt muligvis ethanol-spor.
Dette produkt betegnes også 7-/!0-N,N-bis-(natriumsulfoine,tkyl)·--aminomethylphenylthioacetamido7-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)--3-cephem-4-carboxylat.
Eksempel 17
Der fremstilles følgende opslæmning: 2,19 g natriumformaldehydhydrogensulfit (2 ækvivalenter).
3,5 g 7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin--6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyrezwitterion, fremstillet analogt med eksempel 13, (100-200 mesh).
25 ml vand (voluminet kan varieres).
14 ml 30% SEH-isopropanol.
Der fås i løbet af ca. \ times hurtig omrøring ved 24°C næsten en klar opløsning. Blandingens temperatur hæves hurtigt til 40-43°C.
145465
Temperaturen, holdes her i ca. 2 minutter, hvorpå der hurtigt nedkøles til 20-23°C.
;Opløsningen filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale (den samlede tid på opløst form bør ikke overskride 2 timer).
Opløsningen med pH-værdien 7,3 sættes i løbet af et tidsrum på 5 minutter til 600 ml absolut ethanol under meget hurtig omrøring (andre alkoholer, såsom vandfri isopropanol kan anvendes). Der dannes et amorft bundfald af di-(natriummethansulfonatet) af natrium-7--(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carboxylat. Blandingen omrøres i 5 minutter. Bundfaldet opsamles ved filtrering, udvaskes med 60 ml ethanol (eller isopropanol) og vakuumtørres ved 50°C i 24 timer. Udbyttet andrager ca. 4 g.
Produktet kan ved pH-værdien ca. 7 opløses i vand i en mængde på mindst 200 mg/ml. En sådan opløsning er stabil i mindst 2 timer ved stuetemperatur. Mere fortyndede opløsninger er stabile i endnu længere tidsrum. Produktet har samme antibakterielle spektrum som udgangs-zwitterionen og er fuldt biologisk aktivt, hvadenten det er hydrolyseret tilbage til zwitterionformen eller ej.
Eksempel 18
Natrium-7-/o-N,N-bis- (.natriumsulfomethyl)-aminomethylphenylthioacet-amido_7-3- (3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat. Fremstilling under anvendelse af hydroxymethansulfonat._
En blanding af 2,05 mmol 7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)--3-^ (3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyres zwit-terion, fremstillet analogt med eksempel 13, 1,56 g (10 mmol) natriumhydroxymethan-sulfonatmonohydrat, 6 ml (6 nmol) 1M SEH-opløsning i ethylacetat, 10 ml isopropanol samt 10 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 3| time. Den fremkomne opløsning behandles med 1 g aktivt carbon og udhældes under omrøring i 300 ml absolut ethanol, hvorpå blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter til dannelse af det krystallinske produkt, som opsamles ved filtrering, udvaskes med tre 50 ml portioner absolut ethanol og tørres over ^2^5 ve^ 45-52°/l mm i 20 timer til dannelse af natrium-7--/b-N,N-bis- (natriumsulfomethyl ) -aminomethylphenylthioacetamidoj-3-(3--hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, der er let opløseligt i vand (>1 g/ml).
45 145485
Eksempel 19
Natrium-7-/o-N,N-bis-(natriumsul famethyl )-aminomethylphenylthioacet-amido7-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat. Fremstilling under anvendelse af formalin og natriumhydrogensulfit.
(a) En opløsning af 1 ml (10 mmol) 30¾ formalin og 1 g natriumhydrogensulfit i 10 ml vand tilsættes successivt 2 mmol 7-(o-amino-methylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3--cephem-4-carboxylsyres zwitterion, fremstillet analogt med eksempel 13, 6 ml 1M Sffl-opløsning samt 10 ml isopropanol. Blandingen omrøres i 2\ time ved stuetemperatur og udhældes i 300 ml ethanol. Det fremkomne natrium-7- ίο-Ν,Ν-hi sulfomethyl)-aminomethylphenylthioacetamido7-3-(3-hydroxypyridazin--6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat opsamles ved filtrering, udvaskes med tre 50 ml portioner ethanol og tørres i vakuum.
(b) En blanding af 2 mmol 7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)--3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyres zwitterion, 6 ml 1M SEH i ethylacetat, 10 ml isopropanol samt 10 ml vand tilsættes 1 ml (10 mmol) 30¾ formalin. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur til dannelse af en klar opløsning med en ringe mængde olieagtigt bundfald. Herefter tilsættes 1 g natriumhydrogensulfit, hvorpå opløsningen omrøres i yderligere 2 timer, i løbet af hvilket tidsrum det olieagtige bundfald opløses. Reaktionsblandingen udhældes i 300 ml ethanol under kraftig omrøring til dannelse af faåt
X
natrium-7-/o-N,N-bis-( natriurasulfomethyl)-aminomethylphenylthioacet-amidq7-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, der opsamles ved filtrering, udvaskes med tre 50 ml portioner ethanol og tørres i vakuum.
Eksempel 20 - a.
7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyrida- : z in-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylsyre______
En omrørt opløsning af 1,9 g (3,75 mmol) 2,4-dinitrophenyl-o-t--butoxycarbonylaminomethylphenylacetat i 15 ml THF tilsættes på én gang en afkølet opløsning af 1,14 g (3,3 mmol) 7-amino-3-(3-hydroxy- _ pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxjlsyre samt 0,62 g (6,6 mmol) triethylamin i 15 ml acetonitril og 5 ral vånd under afkøling ved 0°C. Man lader langsomt reaktionsblandingen nå stuetemperatur,, og der røres natten over. Blandingen inddampes til fjernelse af organisk; opløsningsmiddel under reduceret tryk ved en temperatur under 30°C, og den tilbageblevne vandige opløsning udvaskes med ether (10 ml x 3).
Den vandige fase dækkes med 20 ml ethylacetat og syrnes til pH-værdien 46 145465 2,5 med fortyndet saltsyre under omrøring, hvorpå det organiske lag fraskilles. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat (100 ml x 3). Uopløseligt materiale, som fremkom under ekstraktionen, opsamledes ved filtrering og udvaskedes med en ringe mængde vand til dannelse af 7--(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin--6~ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som et lysegult pulver (0,30 g) (A). De forenede organiske ekstrakter behandledes med en ringe mængde aktivt carbon og filtreredes. Filtratet tørredes over vandig natriumsulfat, og opløsningsmidlet bortdampedes til dannelse af et olieagtigt materiale, der udvaskedes godt med 50 ml ether til dannelse af 0,59 g 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(3--hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som et lysegult pulver (B). Begge fraktioner (A) og (B) havde samme IR-spektre. Samlet udbytte 0,89 g (86¾). Smeltepunkt 160-170°C (dekomponering).
IR: ^ max 1780> 1710> 1690, 1680, 1530 cm_1· W: ^ maxNaHC°3 250 nm 1840°)· NMR: 0pp3° 1,35 (9 H, S), 3,55 (2H, s), 4,02 (2 H, s), 3,3-4,7 (5 H, ikke godt adskilt), 4,95 (IH, d, 4 Hz), 5,50x (1 H, d-d, 9, 4 Hz), 6,64 (IH, d, 10 Hz), 7,04 (4 H, s), 7,18 (1 H, d, 10 Hz), 8,90xx (1 H, d, 9 Hz), 12,60xx (1 H, br-s).
(x dublet (J=4 Hz) ved tilsætning af D2O. xx Forsvandt ved tilsætning af D20).
Analyse beregnet for C26H29N507S2’2H20: C: 52,34, H: 5,07, N: 11,74, S: 10,75 Fundet: C: 52,03, H: 4,98, N: 11,37, S: 10,09.
B.
7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)- -3-cephem-4-carboxylsyre_ 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)~3-cephem-4-carboxylsyre (500 mg, 0,87 mmal) sattes til 3 ml trifluoreddikesyre under omrøring ved 0°C, hvorpå blandingen omrørtes i yderligere 1 time under 0°C. Der tilsattes 100 ml ether til reaktionsblandingen, og det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering. Bundfaldet suspenderedes i 10 ml vand, og pH-vær-dien af denne suspension indstilledes på 5 ved tilsætning af fortyndet ammoniumhydroxid under omrøring. Det ønskede produkt 7-(o-aminomethyl-phenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4- 47 145465 -carboxylsyre opsamledes ved filtrering, udvaskedes med først 5 ml vand og derpå 5 ml acetonitril og tørredes i vakuum over phosphor-pentoxid. Produktet vejede 286 mg (67%). Smeltepunkt 222-230°C (dekomponer ing) .
IR: ^ max 1770, 1665> 1640> 1580’ 1395* 1005 cm_1· UV: A i!vNaHC°3 250 nm (£ 18400), 270 nm (sh) (£ 14600).
luaX
NMR: S p^"K2C°3 3’70 (2 H> s)> 4»15 (2H* 3,0-4,3 (4H, ikke godt adskilt), 4,90 (IH, d, 4 Hz), 5,45 (1 H, d, 4 Hz), 6,63 (1 H, d, 9 Hz), 7,15 (4 H, s), 7,20 (1 H, d, Hz).
Analyse beregnet for ^21^21^5^^2^ ^**2® * C: 49,02, H: 4,71, N: 13,61, S: 12,46.
Fundet: C: 48,66, H: 4,52, N: 13,04, S: 12,43.
Eksempel 21 - A. - 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyrida- zin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_
En opløsning af 1,0 g (3,7 mmol) o-t-butoxycarbanylaminomethylphenyleddikesyre samt 0,69 g (3,7 mmol) 2,6-dinitrophenol i 8 ml tør ethylacetat tilsattes på én gang 0,78 g Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Dicyclohexylurinstof, som udskiltes, frafiltreredes, og filtratet inddampedes under reduceret tryk til dannelse af den aktiverede ester som en gul olie. Den aktive ester opløstes i 30 ml THF og afkøledes til 0°C. Opløsningen tilsattes på én gang en blanding af 7-amino-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthio~ methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (1,02 g, 3 mmol), 0,85 ml triethyl-amin, 30 ml THF og 10 ml vand. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer og behandledes med aktivt carbon. Filtratet fortyndedes med 50 ml vand og udvaskedes to gange med 100 ml ether.
Den vandige opløsning dækkedes med 100 ml ethylacetat og syrnedes til pH-værdien 2 med fortyndet saltsyre under kraftig omrøring ved 5-10°C. Det vandige lag ekstraheredes to gange med 100 ml ethylacetat.
Det organiske lag forenedes med ethylacetatekstrakterne, tørredes over vandfri natriumsulfat, behandledes med aktivt carbon og filtreredes. Bortdampning af opløsningsmidlet tilvejebragte 7-(o-t-butoxy-carbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som et lysegult olieagtigt faststof, der tritureredes med 100 ml ether. Det BOC-heskyttede produkt opsamledes ved filtrering, udvaskedes med 30 ml ether og tørredes i vakuum.
48 145465
Produktet vejede 0,95 g (54¾).
B.
7- (o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)--5-cephem-4-carboxylsyre_
En kold blanding af 0,95 g (1,6 mmol) af den BOC-beskyttede cephalosporin, 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(3--hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, samt 6 ml trifluoreddikesyre omrørtes i 1 time ved 0-5°C. Der tilsattes til reaktionsblandingen 100 ml ether, og det fremkomne hvide bundfald opsamledes ved filtrering og udvaskedes med 100 ml ether. Suspensionen af bundfaldet i 10 ml vand indstilledes på pH-værdien 5 med fortyndet ammoniumhydroxid. Det ønskede produkt, 7-(o-aminomethylphenylacet-amido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, frafiltreredes, udvaskedes med 50 ml acetonitril og tørredes i vakuum over phosphorpentoxid. Udbytte 0,50 g (611).
Eksempel 22 - A.
7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin--6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_
En afkølet (-3 til 0°C) og omrørt opløsning af 93 g 2,4-dinitro-phenyl-o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacetat i 600 ml tetrahydro-furan tilsattes på en gang en afkølet opløsning af 62 g (0,18 mol) 7-amino-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre samt 46 g (0,46 mol) triethylamin i 250 ml vand. Reaktionsblandingen omrørtes natten over, og man lod temperature stige til stuetemperatur. Blandingen behandledes med 10 g trækul og filtreredes. Filtratet inddampedes til ca. 300 ml under reduceret tryk ved en temperatur under 40°C. Koncentratet udvaskedes med fem 200 ml portioner ether og behandledes igen med ca. 20 g trækul. Filtratet dækkedes med 1 liter ether og syrnedes med fortyndet saltsyre til pH-værdien 3,5 under kraftig omrøring til dannelse af rå 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenyl-acetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre, der opsamledes ved filtrering, udvaskedes med 2 liter ether, 2 liter vand og 0,5 liter ether efter tur. Produktet vejede 90 g.
Råproduktet opdeltes i to dele. Første del (50 g) anvendtes til næste trin uden yderligere rensning.
Anden del (40 g) opløstes i 1 liter methanol til fjernelse af mørkfarvet uopløseligt materiale (3,9 g), og filtratet inddampedes til ca. 50 ml. Koncentratet tilsattes 300 ml acetonitril til dannelse 49 145465 af 17,4 g lysegult bundfald, der opsamledes ved filtrering og udvaskedes med 100 ml acetonitril. Inddampning af moderluden tilvejebragte yderligere 12,5 g produkt.
B.
7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)--5-cephem-4-carboxylsyre_ . __ (a) 50 g af den rå 7-(o-t-butoxycarbonylaminomethylphenylacet-amido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre , opløstes i 100 ml trifluoreddikesyre under afkøling. Opløsningen om-rørtes i 1\ time ved 0-5°C. Tilsætning af 1 liter ether til opløsningen tilvejebragte trifluoracetatet af den ønskede cephalosporin, hvilket produkt opsamledes ved filtrering og udvaskedes med 300 ml ether. Trifluoracetatet opløstes i 100 ml vand, og opløsningen indstilledes på pH-værdien 4 med 10% ammoniumhydroxid til dannelse af det farvede produkt (26,6 g), hvilket udvaskedes med 300 ml vand og herefter 300 ml acetonitril, hvorpå produktet tørredes i vakuum. Råproduktet opløstes i 50 ml formamid ved stuetemperatur, og opløsningen tilsattes dråbevis 150 ml vand til dannelse af en ringe mængde farvet bundfald, som frafiltreredes. Filtratet tilsattes 1,5 liter acetonitril til dannelse af 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6--ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som et lysegult pulver. Produktet vejede 9,8 g.
(b) Samme fremgangsmåde som ovenfor beskrevet anvendtes med to fraktioner (17,4 g og 12,5 g) af genudfældet 7-(o-t-butoxycarbonyl-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3--cephem-4-carboxylsyre og tilvejebragte 12,3 g af det ønskede produkt, 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)--3-cephem-4-carboxylsyre.
De to produkter fra (a) og (b), der ovenfor er beskrevet, havde næsten samme IR-spektre og MIC-værdier. Produkterne forenedes og analyseredes. Smeltepunkt 208°C (dekomponering).
Analyse beregnet for C21H21N505S2.2£H20: C: 47,36, H: 4,92, N: 13,15, S: 12,04 Fundet: C: 47,30, H: 4,37, N: 13,67, S: 12,38 - 47,56 4,50 13,71.
50 145465
Eksempel 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyrimidin-6-ylthiomethyl)- -3-cephem-4-carboxylsyre_
En omrørt suspension af 0,63 g ¢2,1 mmol) natrium-o-(1-ethoxy-carbonyl-l-propen-2-ylaminomethyl)-phenylacetat i 5 ml tørret aceto-nitril indeholdende 1 dråbe N,N'-dimethylbenzylamin tilsattes 0,25 g (2,3 mmol) ethylchlorformiat under omrøring ved -15°C, og omrøringen fortsattes i 20 minutter ved -10 til -15°C. Blandingen tilsattes på én gang en opløsning af 0,71 g (2,1 mmol) 7-amino-3-(3-hydroxypyri-dazin-6-ylthiomethyl)-3-cephera-4-carboxylsyre samt 0,21 g (2,1 mmol) triethylamin i 3 ml acetonitril samt 3 ml vand, hvorpå blandingen om-rørtes i 1 time ved 0°C. Reaktionsblandingen behandledes med en ringe mængde trækul og filtreredes. Filtratet tilsattes 0,5 ml myresyre under omrystning, og blandingen filtreredes til fjernelse af en ringe mængde uomsat 7-amino-3-(3-hydroxypyrimidin-6-ylthiomethyl)-3-cephem--4-carboxylsyre. Filtratet tilsattes 100 ml acetonitril, og man lod blandingen henstå i 1 time ved stuetemperatur. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, udvaskedes med 10 ml vand og tørredes i vakuum til dannelse af 0,49 g (481) 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiornethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. Smeltepunkt 200--210°C (dekomponering).
Eksempel 24 7-o-aminomethylphenylacetamido-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)- -3-cephem-4-carboxylsyre_ I en 1 liter trehalset rundbundet kolbe udstyret med et tørrerør, en topmonteret omrører og et termometer anbringes 24,0 g (0,08 mol) godt pulveriseret kalium-o-(l-carbomethoxypropen-2-ylaminomethyl)--phenylacetat i 350 ml tør tetrahydrofuran (THF) samt 4 dråber N,N-dimethylbenzylamin. Suspensionen omrøres kraftigt, og der afkøles til -35 til -40° med et kuldebad af acetone og tøris. Suspensionen tilsættes 13,6 g (0,06 mol) isobutylchloroformiat på én gang, medens temperaturen holdes under -35°. Efter 2\ minut fjernes kuldebadet af acetone og tøris, og der tilsættes en opløsning af 0,036 mol 7-amino--3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre samt 5,04 g (0,050 mol) N-methylmorpholin i 250 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres, indtil den når stuetemperatur (1-2 timer). THF fjernes under reduceret tryk. Den vandige opløsning dækkes med 100 ml ethyl-acetat og syrnes til pH-værdien 1,7-2,0 med koncentreret HC1. Blandingen behandles med 3,5 g trækul ("Darco KB") og filtreres. Lagene ad- 51 145465 skilles, og den vandige fase ekstraheres med 2 x 100 ml portioner af ethylacetat. Den vandige fase filtreres derpå gennem filterpapir, og pH-værdien indstilles på 4,0. Efter skrabning henstår opløsningen natten over ved 5-7° til udkrystallisation. Produktet opsamles ved filtrering, udvaskes med en ringe mængde vand og tørres i en vakuumekssik-kator over Udbyttet af 7-o-aminomethylphenylacetamido-3-(3-hy- droxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre er ca. 30%.
Eksempel 25
En suspension af zwitterionformen af 7-(o-aminomethylphenylacet-amido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (0,361 g), fremstillet analogt med eksempel 24, i 3 ml methanol afkøles i is og behandles med nogle få dråber koncentreret saltsyre, indtil der fås en klar opløsning. 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3--(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre,hydro-chlorid udfælder som lysebrunt farvet faststof ved tilsætning af ether og samles ved filtrering, hvorpå det tørres i vakuum over P2®5*
Eksempel 26
En omrørt suspension af zwitterionformen af 7-(o-aminomethylphenylacetamido) - 3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4--carboxylsyre (0,361 g), fremstillet analogt med eksempel 24, tilsættes IN vandig natriumhydroxid ved stuetemperatur, indtil der fås en klar opløsning med pH-værdien 10,8. Denne opløsning frysetørres Øjeblikkeligt til dannelse af uren fast natrium-7-(o-aminomethylphenylacetamido) -3- (3-hydroxypyridazin-6-ylthiome thyl)- 3-ceph em- 4-carboxyl at .
52 145465
Fremstilling af dimethansulfonat Eksempel 27 CH2nh2 /=\ I ' /\ / X-^-C-NH-CH-CH γ2 „ V-/ o/— nx^c-oh2-s/V-oh
COOH
?2H5 + HOCHgSO^Na -|- ^(CH^CH-COONa (3C# SEH i acetone) 1. Opvarm i vand 2. Behandl med carbon og filtrer J>. Sæt filtratet til vandfri alkohol Ψ CH2N(CH2S03Na)2 0 ς Γ~\ II /®\
faststof // \)-CH -C-NH-CH CH 0Ho N—N
Jo — Jo-0%-sjJj—™ COONa ' —[_ H20 _j FHA .
53 145465
Fremgangsmåde:
Anbring 2,0 mol (ca. 980 g på vandfri basis) 7-(o-aminomethyl-phenylacetamido-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carb-pxyl^yre, 540 g natriumformaldehydhydrogensulfit (4,03 mol), 300Q (.
vand og 2700 ml (4,87 mol) 30% SEH (natrium-2-ethylhexanoat) i acetone' i en egnet beholder og opvarm under omrøring blandingen til 40-45°G. Blandingen danner i løbet af ca. 10 minutter en gul opløsning.
Sæt efter 15 minutters opvarmning 50 g affarvende trækul ("Darco KB") til opløsningen og omrør i yderligere 15 minutter ved 40-45°C.
Filtrer gennem diatoméjord ("Dicalite") efter opvarmning af reajc*’., tionsblandingen til 40-45°C i ialt 30 minutter.
Udvask filterkagen med 2000 ml 501 ethanol-vand. ,
Foren filtraterne, indstil temperaturen på 25°C og sæt ved 25°C opløsningen til 112 liter 100% ethylalkohol under hurtig omrøring. , Der dannes et fint, hvidt, amorft bundfald af di(natriummethanpulfona-tet) af natrium-7-(o-aminomethylphenylacetamido-3-(3-hydroxypyrida,zin--6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Omrør suspensionen i ca. 10 minutter og filtrer herpå og udvask ,., : filterkagen med 15 liter 100% ethylalkohol. ,/ Tør filterkagen ved 50-55°C i en ovn med luftcirkulation i ca. 2 timer og derpå under et vakuum ved 4-6 mm i 24 timer.
Udbyttet andrager ca. 1200-1400 g amorft, hvidt fast di-(natrium-methansulfonatet) af natrium-7-(o-aminomethylphenylacetamido-3-(3-hy-droxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Produktet inde-., holder normalt adskillige procent vand og muligvis spor af ethanol.
Dette produkt betegnes også natrium-7-^b-N,N-bis-(natriumsulfome-thyl)-aminomethylphenylacetamido7-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiOmethyl)“ -3-cephem-4-carboxylat. . *
Eksempel 28
Der fremstilles følgende opslæmning: 2,19 g natriumformaldehydhydrogensulfit (2 ækvivalenter).
3,5 g 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyrida£in-6- -ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyrezwitterion, fremstillet analogt med eksempel 24, (100-200 mesh).
25 ml vand (voluminet kan varieres).
14 ml 30% SEH-isopropanol.
Der fås i løbet af ca. J times hurtig omrøring ved 24°C næsten en klar opløsning. Temperaturen af blandingen hæves hurtigt til 40-43°C. Temperaturen holdes her i ca. 2 minutter, hvorpå der hurtigt afkøles til 20-23°C.
54 145465
Opløsningen filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale (den samlede tid på opløst form bør ikke overskride to timer).
Opløsningen med pH-værdi 7,3 sættes i løbet af et tidsrum på 5 minutter til 600 ml absolut ethanol under meget hurtig omrøring (andre alkoholer, såsom vandfri isopropanol, kan anvendes). Der dannes et amorft bundfald af di(natriummethansulfonat) af 7-(o-aminomethylphenyl-ac e t amido ) -< 3 - ( 3 -hydr oxy py r ida z in- 6 -y 1 th i orne t hyl) - 3 - c ephem- 4 - c ar b oxy 1 at. Blandingen omrøres i 5 minutter. Bundfaldet opsamles ved filtrering, udvaskes med 60 ml ethanol (eller isopropanol) og vakuumtørres ved 50°C i 24 timer. Udbyttet andrager ca. 4,3 g.
Produktet kan ved pH-værdien ca. 7 opløses i vand i en mængde på ca. 200 mg/ml. En sådan opløsning er stabil i mindst 2 timer ved stuetemperatur. Mere fortyndede opløsninger er stabile i endnu længere tidsrum. Produktet har samme antibakterielle spektrum som udgangszwit-teribnen og er fuldt biologisk aktivt, hvadenten det er hydrolyseret tilbage zwitterionen eller ej.
Eksempel 29 . Natrium-7-^b-N,N-bis-(natriumsulfomethyl )-aminomethylphenylacetamidoJ--3-(3-hydroxypyr idaz in-6-y1thiomethyl)-3-c ephem-4-carboxylat. Fremstilling under anvendelse af hydroxymethansulfonat._
En blanding 1 g (2,05 mmol) 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3--(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyres zwitter-ion, fremstillet analogt med eksempel 24, 1,56 g (10 mmol) natriumhydroxymethan-sulfonatmonohydrat, 6 ml (6 mmol) 1M SEH-opløsning i ethylacetat, 10 ml isopropanol og 10 ml vand omrørtes ved stuetemperatur i 3¾ time. Den fremkomne opløsning behandledes med 1 g aktivt carbon og udhældtes under omrøring i 300 ml absolut ethanol, hvorpå blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter til dannelse af det krystallinske produkt, som opsamledes ved filtrering, udvaskedes med tre 50 ml portioner absolut ethanol og tørredes over P2O5 ved 45-52°/l mm i 20 timer til dannelse af 1,64 g natrium-7-/p-N,N-bis-( natriumsulfomethyl)-aminomethylphenylacetamidq7--3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, der var let opløseligt i vand (>1 g/ml) . Smeltepunkt > 270°.
IR: V 1760, 1680-1620, 1580, 1400, 1200, 1040 cm"1.
IllciA
UV: 249 nm (£ 14.900), 272 nm (£ 10.900, sh), 320 nm (£
lUdA
2.100, sh).
55 145465 NMR: 3,30-4,0 (6H, m, S-CH2> 0-CH2-CO og 0-CH2~N eller 3-CH2-S), 4,04 (2H, s, N-CH2~0 eller 3-CH2-S), 4,30 (4H, s, N-CH2--S03Na), 4,89 (IH, d, 4 Hz, 6-H) , 5,40 UH, d, 4 Hz, 7-H), 6,78 (IH, d, 9,5 Hz, pyridazin-H), 7,1-7,4 (4H, phenyl-H), 7,32 (IH, d, 9,5 Hz, pyridazin-H).
Eksempel
Natrium-7-/o-N,N-b is-(natriumsulfomethyl )-aminomethylphenylacetamido]--3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Fremstilling under anvendelse af formalin og' natriumhydrogensulfit.
(a) En opløsning af 1 ml (10 mmol) 30¾ formalin og 1 g natriumhydrogensulfit i 10 ml vand tilsattes successivt 0,975 g (2 mmol) 7- -(o-aminomethylphenylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyres zwitterion fremstillet analogt med eksenpel 24 , 6 ml 1M SEH-opløsning og 10 ml isopropanol. Blandingen amrørtes i 2\ time ved stuetemperatur og udhældtes i 300 ml ethanol. Det fremkomne natrium-7-[o-N,N-bis-(natriun-sulfomethyl)-aminomethylphenylacetamido7-3-(3-hydroxypyridazin-6-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat opsamledes ved filtrering, udvaskedes med tre 50 ml portioner ethanol og tørredes i vakuum. Udbytte 1,60 g.
(b) En blanding af 0,975 g (2 mmol) 7-(o-aminomethylphenylacet-amido)-3- (3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyres zwitterion, 6 ml 1M SEH i ethylacetat, 10 ml isopropanol og 10 ml vand tilsættes 1 ml (10 mmol) 30¾ formalin. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur til dannelse af en klar opløsning med en ringe mængde olieagtigt bundfald. Efter tilsætning af 1 g natriumhydro-5 gensulfit omrøres opløsningen i yderligere 2 timer, hvorunder diet olieagtige bundfald opløses. Reaktionsblandingen udhældes i 300 ml ethanol under kraftig omrøring til dannelse af 1,84 g natrium-7-/o--N,N-bis-( natriumsulfomethyl)-aminomethylphenylacetamido7-3-(3-hydroxy-pyridazin-o-ylthiomethyl)“3-cephem-4-carboxylat, der opsamledes ved filtrering, udvaskedes med tre 50 ml portioner ethanol og tørredes i vakuum.

Claims (2)

  1. 56 145465
  2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyre-derivater med den almene formel ch2nh2 /=< 0 /S\ / \ 11 / X X-d /)— (S)m-CH2-C-NH-CH-CH CH2 N-N ^-' C -il C - CHp “ S —ft V- OH W ¾ \=/ COOH hvori X betegner H eller OH, og m betegner 0 eller 1, under den forudsætning, at når X betegner OH, betegner m 0, eller ikke-toxiske, farmaceutisk anvendelige salte og let hydrolyserbare estere heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen H2N— CH -CH 0¾ N_N c - N C - CHp - S —^ V-OH * \ * Λ—/ O C '-- I II COOH eller et salt eller en let hydrolyserbar ester heraf, med et acyle-rende derivat af en syre med formlen CH2NHB X - CHg - COOH III hvori B betegner en aminobeskyttende gruppe, og m og X har de ovenfor anførte betydninger, til fremstilling af en forbindelse med formlen
DK472373A 1972-08-31 1973-08-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater DK145465C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK291580A DK144527C (da) 1972-08-31 1980-07-04 Cephalosporansyrederivat til anvendelse som mellemprodukt vedfremstilling af andre cephalosporansyrederivater

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00285764A US3813376A (en) 1972-08-31 1972-08-31 7-(o-aminomethylphenyl-acetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US28576472 1972-08-31
US00286630A US3813390A (en) 1972-09-06 1972-09-06 7-(o-aminomethylphenylthioacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US28663072 1972-09-06
US28679272 1972-09-06
US00286792A US3823141A (en) 1972-09-06 1972-09-06 7-(o-aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK145465B true DK145465B (da) 1982-11-22
DK145465C DK145465C (da) 1983-04-18

Family

ID=27403558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK472373A DK145465C (da) 1972-08-31 1973-08-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS5930716B2 (da)
AU (1) AU476592B2 (da)
DE (1) DE2344095A1 (da)
DK (1) DK145465C (da)
ES (1) ES418328A1 (da)
FI (1) FI57420C (da)
FR (1) FR2279408A1 (da)
GB (1) GB1412721A (da)
NL (1) NL7312062A (da)
SE (1) SE415980B (da)

Also Published As

Publication number Publication date
DK145465C (da) 1983-04-18
JPS4992091A (da) 1974-09-03
SE415980B (sv) 1980-11-17
AU476592B2 (en) 1976-09-30
FR2279408A1 (fr) 1976-02-20
ES418328A1 (es) 1976-09-01
DE2344095A1 (de) 1974-04-18
GB1412721A (en) 1975-11-05
JPS5930716B2 (ja) 1984-07-28
FI57420B (fi) 1980-04-30
FR2279408B1 (da) 1978-07-28
NL7312062A (da) 1974-03-04
FI57420C (fi) 1980-08-11
AU5974273A (en) 1975-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK144763B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
DK145157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner
DK161832B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
DK155943B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acetoxyphenyl)acetamidocephalosporansyrer
CS199714B2 (en) Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids
FI93458C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-iminoasetamido/-3-(metoksimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-/ -(2,2-dimetyylipropionyylioksi)etyyli/esterin diastereomeerin I valmistamiseksi
DK147483B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater eller estere og salte deraf
US3907786A (en) 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts
US3814755A (en) 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
NO881530L (no) Acylderivater.
JPS5953277B2 (ja) 抗菌剤の製造方法
DK145465B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalsporansyrederivater
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
NO159857B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form.
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US3813391A (en) 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
DK145000B (da) Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukt ved fremstillingen af andre cephalosporansyrederivater
DK144527B (da) Cephalosporansyrederivat til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater
US3910900A (en) 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
DK143941B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater
FI93015C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi
DK144189B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater og salte deraf