DK145676B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoalkyldialkylxanthiner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoalkyldialkylxanthiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK145676B DK145676B DK321574AA DK321574A DK145676B DK 145676 B DK145676 B DK 145676B DK 321574A A DK321574A A DK 321574AA DK 321574 A DK321574 A DK 321574A DK 145676 B DK145676 B DK 145676B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- oxohexyl
- xanthine
- atoms
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 11
- MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- OXTJFLMERRCYFJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCCCC(=O)C OXTJFLMERRCYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YMIISQFLRUQIIW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CBr YMIISQFLRUQIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FVXNLWRKEVZHKO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CCl FVXNLWRKEVZHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGTGUEKJBFTQQW-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CCl MGTGUEKJBFTQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MROQSUMVRJJJLI-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-methyl-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CC MROQSUMVRJJJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYNBLDBVMROPEH-UHFFFAOYSA-N 7-hexyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCCCCC XYNBLDBVMROPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SOCYNBJTSAFFQI-UHFFFAOYSA-N 7-butyl-3-methyl-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCCC SOCYNBJTSAFFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008084 cerebral blood perfusion Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- HDAPVDGMACVEKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 HDAPVDGMACVEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNVVZCPNLVAKLC-UHFFFAOYSA-N 1-chloroheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCl SNVVZCPNLVAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNGNNURPARKSKM-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC DNGNNURPARKSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVUYHZOYPIJUBZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(5-oxohexyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 PVUYHZOYPIJUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCWBBXYWLYSKGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-1-propylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)=O)C=N2 SCWBBXYWLYSKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 2
- LSCHHQQMFOMDFQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)=O)C=N2 LSCHHQQMFOMDFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARZOGANVDPBFCO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-oxopentyl)-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC ARZOGANVDPBFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQRASISGTROKJS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(6-oxoheptyl)-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC WQRASISGTROKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTYRGIMUXABCRT-UHFFFAOYSA-N 7-decyl-3-methyl-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCCCCCCCCC RTYRGIMUXABCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEVSCOLPYKRVBZ-UHFFFAOYSA-N 7-decyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCCCCCCCCC ZEVSCOLPYKRVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GISWGHGEIIOKGX-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CC GISWGHGEIIOKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- HTIAHMISHDFTJR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound BrCCN1C(=O)N(C=2N=CN(C2C1=O)CCC)C HTIAHMISHDFTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOONCSGIOHWCEN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound BrCCCN1C(=O)N(C=2N=CN(C2C1=O)CCC)C KOONCSGIOHWCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTLQTHTBVGFPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-7-ethyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound BrCCCN1C(=O)N(C=2N=CN(C=2C1=O)CC)C FVTLQTHTBVGFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAFJCCWPICLXMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound BrCCCCN1C(=O)N(C=2N=CN(C=2C1=O)CCC)C KAFJCCWPICLXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOKWKQCBSPIRNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-oxohexyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)NC2=C1NC=N2 GOKWKQCBSPIRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDTUTHQHCQHPG-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound C(CCC)N1C(=O)N(C=2N=CN(C=2C1=O)CCCCC(C)=O)C CHDTUTHQHCQHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOHJECTWGCFMT-UHFFFAOYSA-N 1-decyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound C(CCCCCCCCC)N1C(=O)N(C=2N=CN(C=2C1=O)CCCCC(C)=O)C NZOHJECTWGCFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOTSOUGNZSULJR-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)=O)C=N2 YOTSOUGNZSULJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMPAUDSKWOYFGA-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-methyl-7-(6-oxoheptyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CCCCCC(C)=O)C=N2 AMPAUDSKWOYFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGZKURKPTVHNR-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-methyl-7-(7-oxooctyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CCCCCCC(C)=O)C=N2 YBGZKURKPTVHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOAEOYZGZGDTP-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-7-(4-oxopentyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1N(CCCC(C)=O)C=N2 UHOAEOYZGZGDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDOSFJVBQJGLQ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-7-(6-oxoheptyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1N(CCCCCC(C)=O)C=N2 OEDOSFJVBQJGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIVAGKVZHHMRJQ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-7-(7-oxooctyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1N(CCCCCCC(C)=O)C=N2 KIVAGKVZHHMRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGECJWLPWNUTPX-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(5-oxohexyl)-7H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C(CCCCN1C(=O)N(C=2N=CNC2C1=O)CC)C XGECJWLPWNUTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZWTLQBNHVZDX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-7-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC(C)C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)=O)C=N2 XHZWTLQBNHVZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVCPSEYOPVLWFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-oxopentyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 XVCPSEYOPVLWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRXMZCZPLEZEH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylpurine-2,6-dione;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)OC(C)C.CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC FDRXMZCZPLEZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROJDXSVHMRWNN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(6-oxoheptyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 YROJDXSVHMRWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGOAAXVUJWIHJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 UEGOAAXVUJWIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHSKYWGYRVWJLX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(2-methylpropyl)-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CC(C)C AHSKYWGYRVWJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFSODPOIKXZRF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(2-methylpropyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CC(C)C GEFSODPOIKXZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIHYGWDCOFTKT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-1-pentylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C(CCCCN1C=NC=2N(C(N(C(C1=2)=O)CCCCC)=O)C)C RZIHYGWDCOFTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPTLFUGFJAJFEU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-2,6-dioxo-7-propylpurin-1-yl)pentanal Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC HPTLFUGFJAJFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFUILHEIMOMEX-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hexyl-3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)hexanal Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCCC=O)C=N2 VXFUILHEIMOMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQONKQQWLBGJRF-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-2,6-dioxo-1-propylpurin-7-yl)hexanal Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCCC=O)C=N2 CQONKQQWLBGJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXUMLDPEIZORJM-UHFFFAOYSA-N 6-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,6-dioxopurin-7-yl]hexanal Chemical compound O=C1N(CC(C)C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCCC=O)C=N2 GXUMLDPEIZORJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXNZIFRGSVTGO-UHFFFAOYSA-N 7-(3-bromopropyl)-3-methyl-1-propylpurine-2,6-dione Chemical compound C(CC)N1C(=O)N(C=2N=CN(C=2C1=O)CCCBr)C WPXNZIFRGSVTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMUGICMOASIURD-UHFFFAOYSA-N 7-butyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCCC QMUGICMOASIURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAEKTFXZAVNNEC-UHFFFAOYSA-N 7-hexyl-3-methyl-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCCCCC SAEKTFXZAVNNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQLUIDKDICHSB-UHFFFAOYSA-N 8,8-dibutyl-3H-purine-2,6-dione Chemical compound C(CCC)C1(N=C2NC(NC(C2=N1)=O)=O)CCCC UCQLUIDKDICHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010060964 Arterial haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OJJLNPQMCDHXDR-UHFFFAOYSA-N ethyl butanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCC(=O)OCC OJJLNPQMCDHXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical class CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(19) DANMARK \^)
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145676 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3215/74 (51) lnt.CI.3 C 07 D 473/OA
(22) Indieveringsdag 14. jur.. 1974 (24) Løbedag 14. jun. 1974 (41) Aim. tilgængelig 17. dec. 1974 (44) Fremlagt 24. jan. 19¾ (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 16. jun. 1973, 2330742, LE
(71) Ansøger HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 6230 Frankfurt a.M. 80, LE.
(72) Opfinder Werner Mohler, LE: Manfred Jayme, LE: Jaromir Ko= marek, LE.
(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af oxoalkyldialkylxanthiner.
Fremstillingen af l-(oxoalkyl)-3,7-dimethyl-xanthiner og af 7-(cxo-alkyl)-1,3-dimethyl-xanthin er er kendt. Lisse oxoforbindelser udviser både god vandopløselighed og lipoidopløselighed og har en udpræget karudvidende virkning ved lav toksicitet.
Ler kendes også lægemidler, der som virksomt stof indeholder xanthin-OQ
derivater, som i 1-, 3- og 7-stilling har samme eller forskellige alkyl-grupper med 1 til 6 C-atomer, af hvilke mindst én har en hydrofilise-^ rende gruppe med fortrinsvis 1 til 4 C-atomer, fortrinsvis OH og C00H.
d* Antallet af de hydrofiliserende grupper pr. alkylgruppe skal derved ligge mellem 1 og antallet af C-atomer i den pågældende alkylgruppe, ^ idet forbindelser med en hydroxygruppe på et C-atom, der er nabostillet
Q
2 145676 til ringnitrogenatomet, er ustabile, og alkylgruppen, som bærer den hydrofiliserende gruppe, bør fortrinsvis indeholde 1 til 4 C-atorner. Specielt er det dog ikke kendt, at den hydrofiliserende gruppe kan være oxoalkyl, idet man kun kender forbindelser med oxygenholdige hydrofiliserende grupper med hver to eller tre C-atomer, hvor en hydrofiliserende gruppe står i β-stilling til det tilsvarende ringnitrogenatom, og samtlige de ikke-hydroxylerede alkylgrupper er methylgrupper. Af forbindelser med kun én hydrofiliserende gruppe kendes specielt også kun derivater af theobromin og af theophyllin.
Der kendes andre lægemidler, der som virksomt stof indeholder xanthin, som er substitueret med tre alkylgrupper i 1-, 3- og 7-stilling, hvor en, to eller tre af substituenteme er en mono-hydroxyalkylgruppe med 3 til 4C-atomer, medens de andre er alkylgrupper. En sådan forbindelse er f.eks. 7-(β-hydroxypropyl)-l,3-diethylxanthin. Denne forbindelse fremstilles ud fra de tilsvarende oxoalkylforbindelser.
Man kender endvidere lægemiddelblandinger, der som virksomt stof indeholder f.eks. xanthin, som i 1- eller 7-stilling har en oxoalkylgruppe med 6 til 20 C-atomer og i den anden stilling samt i 3-stillingen udviser en alkylgruppe med 1 til 2 C-atomer. Her kendes dog hverken specielle oxoalkylforbindelser eller er angivet positionerne for oxogrup-pen.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oxoalkyl-dialkylxanthiner med den almene formel
OR3 R1 JL N
'i 6 \ δ\ I2 3 4 ^ 9 / z2 13 hvori en af grupperne R eller R er en oxoalkylgruppe med 4 til 8 C-atomer, og de to andre grupper er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 12 C-atomer, af hvilke alkylgrupper mindst 3 145676 én indeholder flere end et C-atom, og hvor mindst én af grupperne 12 3 R , R eller R har mindst 5 C-atomer, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man ved forhøjet temperatur a) omsætter 1,3- eller 3,7-dialkylxanthiner i alkalisk medium med α,β-umættede methylketoner med den almene form CHg = C - C - CH, (II) 2 I II 3 R 0 hvori R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer, fortrinsvis methyl eller ethyl, eller b) omsætter alkalimetalsalte af 1,3- eller 3,7-dialkylxanthiner, fortrinsvis i vandig-organisk opløsning, med oxoalkylhalogenider med den almene formel OH, - C - A - Hal (ill) 3 II 0 eller kryptoderivater deraf, hvori A er en alkylengruppe, fortrinsvis uforgrenet, med 2 til 6 C-atomer, og Hal er et halogenatom, fortrinsvis brom eller chlor, eller c) omsætter alkalimetalsalte af l-oxoalkyl-3-alkylxanthiner eller 3-alkyl-7-oxoalkylxanthiner i, fortrinsvis vandig-organisk,opløsning med ligekædede eller forgrenede alkylhalogenider eller dialkylsulfa-ter eller d) omsætter 7-(u)-halogenalkyl)-1,3- eller l-(uu-halogenalkyl)-3,7-di-alkylxanthin med de almene formler ? X-Hal r2\ JL h 1 > (IV) 0 I 2
R
og 4 145676 O R3 i ^ O Ή R^ hvori X er en alkylengruppe, fortrinsvis ligekædet, med 2 til 5 C-atomer, og Hal har ovennævnte betydning, med alkalimetal-aceteddikesyre-ethylester, fortrinsvis natrium-aeeteddikesyreethylester, og underkaster reaktionsproduktet en ketonspaltning.
Ved gennemførelse efter udførelsesformen b) kan man i stedet for oxo-alkylhalogenider med f oml en III omsætte med krypt o derivat er deraf og derefter lade det således opnåede produkt reagere videre under dannelse af den frie ketogruppe. Ved "krypto derivat er " skal der forstås sådanne derivater, hvori oxogruppen er maskeret og frigøres igen under reak-tionsbetingelseme. Egnede krypto derivat er er f.eks. åbne eller cydliske acetaler, ketaler og/eller thioketaler, herunder dioxolaner, hvor cycliske ketaler især kan anvendes til fremstilling af ur-oxoalkyl-xanthiner, og dioxolanerne og thioketalerne både kan anvendes til fremstilling af (u-oxoalkylxanthiner og af andre oxoalkylxanthiner. Dannelsen af frie ketogrupper kan eksempelvis udføres ved syrebehandling i vandigt medium.
Udførelsesformen d) fører også til forbindelser, hvori der mellem ket ogruppen og nitrogenatomet er endnu mindst 3 C-atomer.
De omhandlede omsætninger gennemføres på i og for sig kendt måde, i almindelighed ved an temperatur på fra 50 til 150°C, fortrinsvis fra 60 til 120°C, og eventuelt ved forhøjet eller formindsket tryk, men sædvanligvis ved atmosfæretryk. De anvendte udgangsstoffer kan anvendes i støkiometriske mængder, eller de kan af produktionsårsager anvendes i ikke-støkiometriske mængder. Ved fremgangsmåderne b) og c) kan man anvende alkalimetalsaltene i færdig form. Med fordel vinder man dem imidlertid i reaktionsblandingen. Ved omsætningen af uforgre-net keton ifølge udførelsesformen a) kan man med særlig fordel arbejde i organiske aminer, såsom pyridin, da dette væsentligt forenkler den følgende oparbejdning. I øvrigt arbejder man ved udførelsesformen a) med fordel med stærke alkalier i vandig organisk opløsning. Ketonspaltningen ved udførelsesformen d) gennemføres på almindelig måde.
5 145678
Som opløsningsmidler kan anvendes med vand blandbare forbindelser, f.eks. methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller de forskellige butanoler, acetone, pyridin, flervalente alkoholer, såsom ethylenglycol og ethylenglycolmonometbyl- og -ethylether samt formamid og dimethylformamid.
En særlig gruppe af forbindelser med formlen I er den, hvor forbindelserne indeholder mindst én alkylgruppe med flere end 2 C-ato-mer. Fortrinsvis fremstiller man forbindelser med formlen I, hvori en af grupperne R eller R indeholder ketogruppen i (ω-l)-stilling.
Særlige, omhandlede forbindelser er f.eks. 1-propyl—3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 1-buty1-3-methy1-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 1-iso-buty 1-3-methy 1-7-( 5-oxohexyl )-xanthin, l-pentyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl )-xanthin, 1-hexy1-3-methy1-7-(5-oxohexyl)-xanthin, l-decyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 1-(5-oxohexyl)-3-methy1-7-propyl-xanthin, l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-butylxanthin, l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-isobutylxanthin, l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-hexylxanthin, 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-decylxanthin, l-(5-oxohexyl)-3-butyl-7-propyixanthin, l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin, l-ethyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin og tilsvarende oxoheptyl- og (2-methyl- 3-oxobutyl)-forbindeiser, såsom l-(2-methyl-3-oxobutyl)-3-methyl-7-propylxanthin, og homologe deraf, analoge 7-(2-methyl-3-oxobutyl)-forbindelser og analoge oxobutylforbindelser, for så vidt disse har en anden gruppe med mindst 5 C-atomer. De fysiske data fremgår af eksemplerne.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udmærker sig ved karudvidende virkning ved lille toksicitet. Adskillige er opløselige i lipoider. I forhold til oxoalkyl-dimethyl-xanthinerne (oxoalkyltheophyllin og oxoalkyltheobromin) har de yderligere farmakologisk interessante egenskaber, f.eks, en bedre fibrinolytisk virkning.
Dyreforsøg udførtes med forskellige oxoalkylxanthiner til bestemmelse af deres toksicitet over for mus, forøgelse af den cerebrale og muskulære blodperfusion i katte og fibrinolytiske virkning in vitro ved "hænge-størkningstest" (hanging-clot-test). Den broncholytiske virkning af forskellige forbindelser undersøgtes endvidere. Resultaterne sammenlignedes med resultaterne opnået med den fra dansk patentskrift nr. 126.255 kendte forbindelse l-(5-oxohexyl)-3,7-di-methylxanthin.
6 145676
De undersøgte forbindelser fremgår af tabel 1.
Tabel 1»
forbindelse nr. forbindelse Smp, °C
1 l-Propyl-3-methyl-7-oxohexylxanthin 76-78 2 l-Isobutyl-3-methyl-7-oxohexylxanthin 96-97 3 l-Hexyl-3-methyl-7-oxohexylxanthin 35-38 4 l-Oxobexyl-3-methyl-7-propylxanthin 69-70 5 l-Oxohexyl-3-methyl-7-n-butylxantbin 79-80 6 l-0xobexyl-3-methyl-7-decylxanthin 64-66 7 l-0xoh.exyl-3-meth.yl-7-ethylxantb.in 102-103 8 (sammenligningsstof) l-(5-0xohexyl)-3,7-dimethylxanthin 102-105 farmakologiske forsøg: 1. Cerebral og muskulær blodperfusion ved fluvografi.
Disse forsøg udførtes på katte ifølge metoden af K. Popendiker, 1. Boksay og V. Bollmann, Arzneimittel forschung, bind 21 (1971), side 1160.
2. Broncholytisk virkning på bedøvede marsvin.
Dette forsøg .udførtes ifølge metoden af H. Konzett og E. Eossler,
Arehiv Exp>. Path. Pharmak., bind 195 (1940), side 71.
3. Broncholytisk virkning på isoleret trancheal kæde.
Dette forsøg udførtes ifølge metoden af J.C. Castillo og E.J. de Beer, J. Pharm. Ther., bind 90 (1947), side 104.
4. fibrinolytisk virkning.
Denne virkning måltes ved "hænge-størknings"-metoden ifølge K.N. von Kaulla, Joum. Med. Chem., bind 8 (1965), side 164, under anvendelse af menneskeblod. Inkubationstiden var 24 eller 48 timer.
5. Toksicitet over for mus.
Toksiciteten bestemtes som LD^-området eller som LD^q ifølge Ditch- field og Wilcoxon, J..Pharmacol. Exp. Ther., 97 (1949), side 399, på mus.
7 145676
Forsøgsresultater.
De ved det ovennævnte forsøg 1 opnåede værdier er i tabel 2 angivet som Δλ og som halveringstiden, medens resultaterne af forsøgene 2 til 5 er anført i tabel 3. I tabel 2 er Δχ ændringen af blodperfusionen.
8 U 5676 ^ o m, lh ^
^ rH H CM f—i C\J
Oj rj CM CM ro CM rororo WWW HH LiOrorO rOOrO
+3 Η Ή ro
" M
ti
♦H
a •ri ri
H O O OOO OOOOOOOIO
+3 ifl n IHCOC— O Ή O LP, Η Ή CO H
pj 0 I»· *^l - - - III I - --- - - - Λ
O M O ro rOOrO Ή O IO\ O H ro CM
H fl ø -H ti iH H ø ti !> 0 H Pi Cd ’ti O H ra ÉB om mo n ^ co ooo oo cm o o c\j ro m co H O O HOO mCMHCMOOHm r« »t »*»«»*. *» *.·>*> »> ·» ·» ·»
M< O O OOO OOOOOOOH
0 ti +1 + + + ++ + ++ + + + s ti a •ri ’ti •ri
P
• ti 0
CM O E|D O ro H" O O 03 P roroO CMtTv ITvOCM CTt H- CO
H ØH HH- O C— Η 1Π H HHrO O O H in 03 O W 03
0) d ίι Η H
rQ Hø
Cd ti >
EH 0 H
Pcd ti
H O
O H
H 0 i! ti
H
H
0 0
£h 10, LO> O- LO, ro ro O O LO O O CO IH tT~ H-COlTv P
,0 CO H Oi roroO løs 10, Η- H" OO ΉΗΟ H- CO H
0 H - - - - - — - - - - - - - - - - - - I f-i k <1 H ro OH Ή CO ro WWW H CM CM 10, CO OOH 8
ØH H
O ++ ++ + + + + + + + 4- + + + + + + ti Λ1 0 • cd > a ri Oi 0 0 tø i> •H r^j 0\ Η in H CM H CM 10, H CM LØ H ro HCMin H LO, O O k O fjD H CM 1¾ o a &
H
• cd
ti -P
H 0 ,Q 0 k H CM o0 Ή LØ CO IH CO - O 0 P Όί ^ 9 1 _ _ 145876 Μ O ^ ro ro S g -P ^ ^ CQ g 03 CQ O m
t|D d H -H CM CM
do d H W) m w I I I I I
•H Ch O d -H i>5 O
dm ·η ‘H'dri m M t«0 -p ^ ^ d d cd ^ •Η Ή d ^T* _
> rj -p M LT\ O
M Cl -H CQ CM in X d ω > -η χ χ ra s o h m . , , ,92 h+> fj 0) h O I I I i |in9 +3 m o Ό H ^ h
>3 o) M
H W)
0 d H
d æ os i •h a d^ ra ri fn Sf! » 1 1 I 1 1 1 1 1 ri 0 ·Η O CD Q) >3 g'H ^
d O CO
rj CD CM H
rd C- c~-
•d- H
o o σ
H O CO
1 H
oh m
CQ I
HOfJ H ^ O
<H Η O X σι ro
Cd -P H ro
,χ P
_ cd cd m tiD CD d I _ d d -p O o in
•H d d H CM
d H 0 CD H O CO
ί ώ d I •H d O o d d X cm o H Ph^. ro
• Η Η H CM Η H CM
ro -Η III
d d d d d dd - I - -
Hdd CD 0 0 0 0 0 0 CM «"in cm (DØ > !> > > > > > ^ro»·' ,ο a JdJd.drd.drd.dcM iron cd ra eh cd ^
ft I d H
(Q OH O CM Of~ OO roro OO OCMH
o d d 'i- co cm H- ino co cn t-o m ^co
did 1) O i-1 H I I I I
o o m -p II II II II II I II
d S o
d · I
o ft +3 d ro ro Oro CM O inVO CM CTi O IH O ^ -^roO
. m -H co c- co t— men ihoo η·ό H- H-cn crico o
d ‘H χ I II II II 11 II I 11 I I I I
t<0 d I
Ha >3·η ro in cri rom o in O O ococoin hcm p +3 h ro in cm cm co H-c- oo in cm οί h ΗΉ tiCM ® O I HH.,,,1,,
d o ,d II lllllll I II I II
1¾¾¾. Cd o ra t(0 *H ^ v ' s
CQ\ |> CM CM CM H
O qD · ro O roO ro O rOO m O O ro O ro in O O O
(0) S Η Η Η Η H HH H HCM MH
d ό •H d 43 . CQ d Cd 0 pH o pi ft +3 . · do -Η -Η O O O > · O O 'C1 d rd 0 in O O · d O O > ft -H W) cm in in h ft in in ra 00 ra χ III I II Ό Hd- ,X\ 000 00 000 η
oW) O Loinocoin om -pcdII
EH α H CM CM HCO CM in CM I t(0 QJ3 > d d d 0 S H S d 1 I CQ g d d d d H · S®
ο-H ød H cm rO H- in CO IH COCd-H
liHOd S CQ Η H CM ro 10 145876
Diskussion af resultaterne.
Som det ses af tabellerne ovenfor, bevirker forbindelse nr. 2 en stor og længere varende cerebral blodperfusion. En dosis på 5 mg/kg har således en virkning, der er ca. fire gange større, og en halveringstid, der er mere end fem gange længere, end sammenligningsforbin-delsen. I en dosis på 2 mg/kg har forbindelse nr. 3 ca. dobbelt så stærk virkning som sammenligningsforbindelsen nr. 8 i en dosis på 5 mg/kg, og dens halveringstid er ca. tre gange længere. Por alle doser af forbindelsen nr. 4 opnås en væsentlig stærkere (mere end ti gange) og længere varende cerebral blodperfusion samt en stærkere muskulær blodperfusion end ved de tilsvarende doser af sammenligningsforbindelsen nr. 8.
Forbindelsen nr. 5 bevirker en større forøgelse af den cerebrale blodperfusion end sammenligningsforbindelsen, nemlig ved en dosis på 1 mg/kg en næsten seks gange større virkning og ved en dosis på 5 mg/kg en ca. tre gange højere virkning end sammenligningsforbin-delsen. Forbindelsen nr. 7 viser også en forbedring i relation til sammenligningsforbindelsen, idet den cerebrale blodperfusion ved en dosis på 1 mg/kg er ca. fem gange større og ved en dosis på 5 mg/kg er ca. ni gange større end af forbindelsen nr. 8. Halveringstiden er ca. 1,5*gang længere i en dosis på 1 mg/kg og mere end tre gange længere i en dosis på 5 mg/kg i sammenligning med halveringstiden for forbindelsen nr. 8.
Desuden ses det også af tabel 3, at forbindelserne 1, 4 og 7 har en forbedret fibrinolytisk virkning, der er dobbelt så stærk som af sammenligningsforbindelsen nr. 8. Den broncholytiske virkning mod acetylcholin er for forbindelserne 3 til 5 og 7 endvidere bedre end af forbindelsen 8, og forbindelserne nr. 3, 4 og 7 har også forbedret broncholytisk virkning mod histamin.
Disse resultater er særdeles overraskende på baggrund af teknikkens stade, især under hensyn til egenskaberne af den kendte sammenligningsforbindelse.
De omhandlede forbindelser er overraskende de kendte forbindelser overlegne i terapeutisk virkning. Sådanne fordelagtige virkninger som broncholytisk og fibrinolytisk virkning samt de forbedrede cerebrale og muskelære blodperfusionsvirkninger kunne ikke forventes på grundlag af teknikkens stade.
11 145676 Lægemidler fremstillet deraf kan gives oralt eller rektalt, f.eks. i fast eller opløst do serings form. Mange af de omhandlede xanthin-derivater er så godt opløselige i vand, at de også kan indgives parente-ralt.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede xanthinderivater kan i lægemidlet være kombineret med andre farmakodynamisk virksomme forbindelser, herunder vitaminer. Den galeniske forarbejdning til de sædvanlige anvendelsesformer, såsom opløsninger, emulsioner, tabletter, dragées, suppositorier, granulater eller depotformer udføres på kendt måde under anvendelse af dertil sædvanlige hjælpemidler, såsom bærestoffer, sprænge-, binde-, overtræks-, kvældnings-, glide- eller smøremidler, smagsstoffer, sødemidler, midler til frembringelse af en depoteffekt eller opløsningshjælpemidlsr. Egnede hjælpestoffer er f.eks. lactose, mannit, talkum, mælkeæggehvide, stivelse, gelatine, cellulose eller derivater deraf, såsom methylcellulose, hydroxyethylcellulose eller egnede kvældende eller ikke-kvældende copolymere. Ved hjælp af fortyndingsmidler, der kan anvendes i større eller mindre mængder, kan man påvirke præparatets nedbrydning og dermed også afgivelsen af virksom substans. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede xanthinderivater har desuden den virkning, at de forbedrer blodets flydeegenskaber, og således er virksomme substanser til behandling af arterielle gennemblødningsforstyrreiser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
437)2 g 3-methyl-7-propylxanthin, suspenderet i en blanding af 240 g methanol og 321 g vand, opløses ved forhøjet temperatur ved hjælp af 160 g 50$'s natriumhydroxidopløsning, derefter tilsættes ved kogepunktet 358 g l-bromhexanon-(5), og der koges i 4i time under tilbagesvaling. Efter afkøling fraskilles ikke-omsat 3-methyl-7-propylxan-thin, og alkoholen afdestilleres. Den vandige opløsning indstilles til pH-værdien 11 ved hjælp af natriumhydroxidopløsning, og der ekstrahe-res med methylenchlorid. Af remanensen fra methylenchloridopløsningen fås efter omkrystallisation fra 5,2 1 diisopropylether l-(5-oxohexyl·)- 3-methyl-7-propylxanthin med smeltepunkt 69-70°C i et udbytte på ca.
9o$ (beregnet på omsat 3-methyl-7“propylxanthin). Opløseligheden i vand ved 26°C er ca. 3,2$. Opløseligheden i ethanol og dimethylsulfoxid er større end 10$.
12 145676
Eksempel 2.
På analog måde som i eksempel 1 får man af 131 g 3-methyl-7-n-hexyl-xanthin, 100 g vand, 60 g methanol, 20 g natriumhydroxid og 89,5 g l-bromhexanon-(5) 126 g af en farveløs olie, og denne omkrystalliseres ved,· at man opløser i 60 ml methanol og udfælder fra methanolop-løsningen ved hjælp af 1500 ml diisopropylether. lan får l-(5-oxohexyl) -3 -methy 1-7 -n-hexylxanthin med smeltepunkt 50-52°G i et udbytte på 90$ (beregnet på omsat 3-methyl-7-n-hexylxanthin). Produktet er kun lidt opløseligt i vand. Opløseligheden i ethanol, dimethylsulfoxid og dimethylformamid er større end 10$.
.Eksempel 3.
Går man ud fra 92,1 g 3-metbyl-7-isobutylxanthin, 80 g vand, 48 g methanol, 16 g natriumhydroxid og 71>5 g l-bromhexanon-(5), får man efter metoden i eksempel 1 86 g af et råprodukt, der efter vakuumdestillation (l96-200°c/0,2 mm Hg) og omkrystallisation fra diisopropylether giver l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-isobutyl-xanthin med smeltepunkt 75_76°C i 90$'s udbytte. Opløseligheden i ethanol, dimethylsulfoxid og dimethylformamid er større end 10$.
Eksempel 4.
En suspension af 79,2 g 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin i en blanding af 120 g vand og 72 g methanol opløses ved ca. 60°C ved hjælp af 18 g natriumhydroxid, og der tilsættes 55,5 g n-propylbromid. Efter 24 timers kogning under tilbage svaling tilsættes reaktionsblandingen 1 ml koncentreret svovlsyre, og der afkøles. Det ikke omsatte 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin frafiltreres, og alkoholen afdestilléres under vakuum. Remanensen gøres alkalisk ved hjælp af 4 ml 50$' s natriumhydr-oxidopløsning, og der ekstraheres med 350 ml methylenchlorid. Af remanensen fra methylenchloridopløsningen fås efter omkrystallisation fra isopropanol l-n-propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin med smeltepunkt 76-78°C i 85$'s udbytte. Opløseligheden i ethanol, dimethylsulfoxid og dimethylformamid er større end 10$.
Eksempel 5.
På analog måde som i eksempel 1 får man ud fra 20,4 g 3-methyl-7-ethylxanthin, 24 g vand, 24 g methanol, 8 g 50$'s natriumhydroxidopløsning og 17,9 g l-bromhexanon-(5) et råprodukt, der efter omkrystallisation fra lidt methanol giver l-( 5-oxohexyl )-3-methyl-7-ethylxanthin 13 145675 med smeltepunkt 102-103°C i et næsten kvantitativt udbytte. Opløseligheden i vand ved 25°C er ea. 2$. Opløseligheden i ethanol og dimethyl-sulfoxid ligger mellem 1 og 10$, medens opløseligheden i propylengly-col er mellem 0,1 og 1$.
Eksempel 6.
På analog måde som i eksempel 1 får man ud fra 117 g 3-methyl-7-n-butyixanthin, 140 g vand, 85 g methanol, 20 g natriumhydroxid og 95 g l-bromhexanon-(5) 110 g af en gul olie, og denne olie underkastes først vakuumdestillation (219°C/0,5 mm Hg) og udkrystalliseres derefter ved hjælp af 700 ml diisopropylether. Det herved i 60$'s udbytte opnåede l_(5_oxohexyl)-3-methyl-7-n-butylxanthin smelter ved 79-8o°C.
Eksempel 7.
En blanding af 79,2 g 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 75 g vand, 75 g methanol, 18 g natriumhydroxid og 74,4 g n-hexylbromid oparbejdes efter 4 dages kogning under tilbagesvaling på analog måde som i eksempel 4, hvorved der fås 82,9 g af et råprodukt, som efter vakuumdestillation (230-232°c/0,3 mm Hg) giver l-n-hexyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin i 90$'s udbytte. Efter omkrystallisation fra 500 ml diisopropylether smelter substansen ved 35-38°C.
Eksempel 8.
En blanding af 106 g 3-methy 1-7-( 5-oxohexyl)-xanthin, 100 g vand, 100 g methanol, 24 g natriumhydroxid og 82 g isobutylbromid gøres efter 85 timers kogning sur med 5 ml koncentreret svovlsyre; der koges yderligere 1,5 timer under tilbagesvaling, og ikke omsat 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin (58,8 g) frafiltreres. Ved analog oparbejdning som i eksempel 4 fås 57,7 g af en farveløs remanens, som efter omkrystallisation fra 1200 ml diisopropylether giver l-isobutyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin med smeltepunkt 96-97°C i 95$'s udbytte (beregnet på omsat 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin).
Eksempel 9.
80,3 g 3-methyl-7-n-decylxanthin,140 g vand,90 g methanol, 10 g natriumhydroxid og 44,6 g l-bromhexanon-(5) koges i 4 timer under tilbagesvaling. Efter syrning med 2 ml koncentreret svovlsyre frafiltreres varmt det ikke omsatte 3-methyl-7-n~decylxanthin, og filtratet oparbejdes som i eksempel 1, hvorved der fås 66,1 g af et krystallinsk 14 1A 5 6 7 6 råprodukt, der omkrystalliseres fra 500 ml diisopropylether. Det i 85$ udbytte opnåede l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-decylxanthin smelter ved 64-66°C.
Eksempel 10.
37,5 g 3-methyl-7-hexylxanthin, 13 g methylvinylketon og 230 ml py-ridin opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet af-dampes under vakuum, remanensen rives med 400 ml methanol, og uomsat udgangsmateriale frafiltreres under sugning. Remanensen fra den methanoliske opløsning kromatograferes på silicagel med benzen/ace-tone (7 - 3)* Efter omkrystallisation af hovedfraktionens remanens fra 2-propanol fås i 42 s udbytte (beregnet på omsat 3-methyl-7-hexylxanthin) l-(3f-oxobutyl)-3-methyl-7-hexylxanthin med smp. 70 til 71°C.
Eksempel 11.
Til en kogende opløsning af 25 g 3-methyl-7-hexylxanthin, 10 ml 33 %'s natriumhydroxidopløsning, 80 ml vand og 80 ml ethanol dryppes en opløsning af 35 g frisk destilleret methylvinylketon i 50 ml ethanol. Efter 5 timers opvarmning under tilbagesvaling afdestilleres alkoholet under vakuum, og den vandige alkaliske opløsning ekstrahe-res med methylenchlorid. Remanensen fra methylenchloridopløsningen kromatograferes på silicagel med benzen/acetone (7:3). Efter omkrystallisation af hovedfraktionen fra 2-propanol fås l-(3’-oxobutyl)-3-metbyl-7-hexylxanthin med smp. 70 til 71° C i ca. 50 %'s udbytte.
Eksempel 12.
Til en kogende opløsning af 26,4 g (0,1 mol) 3-methyl-7~(5T-oxohexyl)-xanthin og 4,4 g (0,11 mol) natriumhydroxid i en blanding af 100 g vand og 25 g methanol dryppes i løbet af ca. 5 min. 16,9 g (0,11 mol) diethylsulfat. Man lader reaktionsblandingen koge roligt i 4 timer, syrner med 5 ml 2 N svovlsyre og opvarmer i yderligere en time. Methanolet afdampes under vakuum, til remanensen sættes ca. 100 ml vand, og man gør den stærkt.alkalisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Den klare opløsning ekstraheres fuldstændigt med methylenchlorid. Fra den vandige fase genvindes uomsat udgangsmateriale.
Efter afdampning af methylenchloridet får man i ca. 90 fo1 s udbytte (beregnet på omsat 3-methyl-7-(5’-oxohexyl)-xanthin) l-ethyl-3-meth-yl-7-(5’-oxohexyl)-xanthin, der efter omkrystallisation fra 2-propanol smelter ved 67 til 68°C.
15 145676
Eksempel 13.
Til en ca. 60°C varm opløsning af 60 g vand, 60 g methanol og 60,5 g 33 %'s natriumhydroxidopløsning sættes 110 g 3-methyl~7-propyl-xanthin, og efter opløsning tildrypper man 111,5 g 1-brom-hexanon-(^ethylehketal (kp. 117°C/l3mm Hg). Den først tofasede reaktionsblanding tilbagesvales i 9 timer og efter tilsætning af ca. 2 ml kone. svovlsyre (pH ca. 1,5) kogt i yderligere l| time. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres uomsat dialkylxanthin, filtratet neutraliseres, og alkoholet afdestilleres under vakuum. Man fortynder remanensen med vand, gør stærk alkalisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med methylenchlorid. Fra methylenchloridopløsningens remanens får man ved omkrystallisation fra diisopropylether 1—(5f — oxohexyl)-3-methyl-7~propylxanthin med smp. 69 til 70°C i ca. 85 %>'s udbytte (beregnet på omsat 3~methyl-7-propylxanthin).
Eksempel 14.
En opløsning af 1,9 g natrium i 120 ml absolut ethanol opvarmes efter tilsætning af 10,4 g aceteddikesyreethylester og 26 g l-propyl-3-methyl-7-(3’-brompropyl)-xanthin i 5 timer under tilbagesvaling. Det udkrystalliserede natriumbromid frafiltreres under sugning, og alkoholet afdampes under vakuum. Remanensen omrøres med 100 ml 5 %>'s natriumhydroxidopløsning i 16 timer; der tilsættes 10 ml halvkoncen-treret svovlsyre, og man koger under tilbagesvaling indtil afsluttet decarboxylering. Efter afkøling gøres alkalisk og ekstraheres med methylenchlorid. Fra methylenchloridopløsningens remanens får man ved omkrystallisation to gange fra 2-propanol l-propyl-3-methyl-7-(5’-oxohexyl)-xanthin med smp. 76 til 7^°0 i 45 %'s udbytte.
Eksempel 15.
På lignende måde som i det foregående eksempel omsætter man 1,2 g natrium opløst i 80 ml absolut alkohol, 6,5 g aceteddikesyreethylester og 17 g 1~(3*-brompropyl)-5-methyl-7-isobutyixanthin. Forsæbning og decarboxylering gennemføres analogt med 70 ml 5 %'s natriumhydroxidopløsning og 7,5 ml halvkoncentreret svovlsyre.
Den ved afdampning af methylenchloridet opnåede remanens opløses i lidt benzen, og der kromatograferes på silieagel med en blanding af benzen og acetone (7:3). Fra hovedfraktionens remanens fås ved om- 16 145676 krystallisation fra diisopropylether l-(5’-oxohexyl)-3-methyl-7-isobutylxanthin med smp. 75 til 76°C i 50 fo*s udbytte.
Eksempel 16.
24,8 g 3-n-butyl-7-(4’-oxopentyl)-xanthin sættes til en opløsning af 3,5 g natriumhydroxid i 80 ml methanol og vand (1:1). Efter 30 minutters omrøring ved 40°C tildryppes 12,2 g methyliodid. Efter 50 timers omrøring inddampes den klare opløsning til tørhed under fermindsket tryk, og remanensen fortyndes med ether og frigøres fra udgangsmaterialet ved tilsætning af 1 N natriumhydroxidopløsning.
Efter inddampning af den neutraliserede etheropløsning og destillation af blandingen ved en temperatur pa 130°C og et tryk på 0,02 _mm_Hgfås 17,8 g l-methyl-3-n-butyl-7-(4T-oxopentyl)-xanthin med smp. 65 til 66°C (udbytte 84,2 fo beregnet på omsat udgangsxanthin).
Eksempel 17.
60 g 3-n-butyl-7-(5’"Oxohexyl)-xanthin sættes til en opløsning af 8 g natriumhydroxid i 160 ml af en methanol/vand-blanding (1:1). 28 g methyliodid dryppes til den klare 40°C varme opløsning, og blandingen omrøres ved 48°C i 24 timer. Efter inddampning under formindsket tryk fortyndes remanensen med 300 ml diethylether, og uomsat 3-n-butyl-7-(5r-oxohexyl)-xanthin fjernes ved rystning med 1 N natriumhydroxid op løsning. Efter neutralisering, tørring, inddampning under formindsket tryk og destillation af blandingen ved 140°C og 0,02 mm Hg fås 48,5 g 1-methyl-3-n-butyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin fra ether-fasen som en viskos olie (n£j = 1,5320; udbytte 77,2 fo beregnet på omsat udgangsxanthin). Analyse: C16H24W4°3 = 320’396
C Η N
beregnet: 59,98 fo 7,55 % 17,49 f fundet: 60,05 % 7,74 % 17,36 %
Eksempel 18.
Omsætningen udføres på lignende måde som i eksempel 17 mellem 3-n-butyl-7-(6T-oxoheptyl)-xanthin og methyliodid, idet der dog anvendes en temperatur af blandingen på 50°C og omrøres i 46 timer. Inden destillationen ved en badtemperatur på 140°C og under 0,02 mm Hg renses produktet ved søjlekromatografi på silieagel 60 (Merck) med methylen- 17 145S76 chlorid/acetone (80:2) som eluent. Der fås l-methyl-3-n-butyl-7-(6’-oxoheptyl)-xanthin som en viskos olie (n^ = 1,5280; udbytte 80,1 fo beregnet på omsat 3-n-butyl-7-(6'-oxoheptyl)-xanthin).
Analyse C17H26\°3 = 334,423
C Η N
beregnet 6l,06 fo 7>84 fo 16,75 f> fundet 60,85 f> 7,87 f> 16,59 $
Eksempel 19.
Som ovenfor fremstilles l-methyl-3-n-butyl-7-(7’-oxooctyl)-xanthin ud fra 3-n-butyl-7-(7’-oxooctyl)-xanthin og methyliodid ved en temperatur af blandingen på 50°C og under omrøring i 46 timer. Produktet fås som farveløse krystaller, der smelter ved 52°C (udbytte 94.4 ^,beregnet på omsat 3-n-butyl-7-(7f-oxooctyl)-xanthin).
Eksempel 20.
På lignende måde som i eksempel 1 omsættes den til 3-methyl-7-pro- -pyl-xanthin ækvivalente mængde af 1,3-dibutyl-xanthin med 1-chlor-pentanon-(4)-ethylen-ketal. Der fås l,3-di-n-butyl~7-(4-oxopentyl)-xanthin med smp. 75 til 75,5°C i et udbytte pa ca. 87 %,beregnet på omsat di-butyl-xanthin.
Eksempel 21.
En opløsning af 2,3 g natrium i 150 ml absolut ethanol blandes med 26.4 g 1,3-dibutylxanthin og 16,6 g l-chlor-4-pentanon-ethylenketal, og blandingen koges derefter under tilbagesvaling og omrøring i 26 timer. Efter opvarmning i en time med 30 ml vand og 10 ml 33 fo1 s svovlsyre ved en temperatur af blandingen på 80°C og påfølgende afkøling neutraliseres reaktionsblandingen med en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat og inddampes under formindsket tryk. Remanensens pH indstilles med fortyndet natriumhydroxidopløsning til 13, og der ekstraheres flere gange med chloroform. Chloroform-ekstrak-terne samles, og efter vask med vand og tørring over natriumsulfat inddampes de. Efter søjlekromatografi på silicagel med methylenchlo-rid/acetone (8:1 (volumen)) som opløsningsmiddel og destillation i en rundkolbe ved en badtemperatur på mellem 145 og 150°C og et tryk på 0,02mmHg fås 7,3 g 1,3-dibutyl-7-(4-oxopentyl)-xanthin med smp.
18 145676 på 75 til 75,5°C i et udbytte på 64,S fo beregnet på omsat 1,3-di-butylxanthin.
Eksempel 22.
2,1 g 3-methyl-7-propylxanthin, 0,7 g l-chlor-heptanon-(6) og 1,4 g kaliumcarbonat i 15 ml dimethylformamid tilbagesvales ved 120°C under omrøring i 72 time. Efter inddampning under formindsket tryk tfeeIdes remanensen i 100 ml vand. Derefter ekstraheres blandingen tre gange med 100 ml chloroform pr. gang, og de samlede chloroformekstrakter behandles derefter med 1 N natriumhydroxidopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Inddampningsremanensen underkastes derefter kromatografi i en søjle indeholdende silicagel 60 med chloroform/ethanol (9·Ί) som opløsningsmiddel. Efter omkrystallisation fra petroleumsether/diisopropylether (3:1) fås 2,45 g l-(6-oxo-heptyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin med smp. 69 - 70°C i et ud-· bytte på 76,6%.
Eksempel 23.
20.5 g 3-methyl-7-propylxanthin, 16,9 g l-chlor-pentanon-(4)-ethylen-ketal og 14,2 g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid omrøres ved 120°C i 7i time. Efter inddampning under formindsket tryk blandes remanensen med 250 ml vand, og der ekstraheres to gange med 300 ml chloroform pr. gang. De samlede chloroformfaser vaskes med 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og vand. Efter inddampning opløses remanensen ill methanol/vand (8:2), derefter tilsættes der 15 ml 33 fo's svovlsyre, og blandingen opvarmes under omrøring ved 70°C i en time. Efter afkøling neutraliseres der med en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat, og der inddampes til ca. 100 ml. Efter ekstraktion tre gange med 300 ml chloroform pr. gang, vask af den chloroforme fase med vand, tørring over natriumsulfat og inddampning fås 34 S råprodukt. Produktet underkastes derefter kromatografi på silicagel 60 med chloroform/ethanol (9:1) som opløsningsmiddel.
Efter omkrystallisation fra diisopropylether/eddikesyreethylester (18:1) fås 19,1 g l-(4-oxopentyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp.
67.5 til 68°C i et udbytte på 67,4 fo·
Eksempel 24.
19 145876 22.2 g 3~ethyl-7-propylxanthin, 14,1 g 1-chlorhexanon-(5) og 14,2 g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid. omrøres ved 120°C i 8 timer. Efter inddampning under formindsket tryk suspenderes remanensen i 100 ml vand; der ekstraheres tre gange med 200 ml chloroform pr. gang, og de samlede chloroformekstrakter behandles først med 1 N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand og tørres over natriumsulfat. Inddampningsremanensen underkastes kromatografi på en søjle med silicagel 60 med chloroform/ethanol (9:1) som opløsningsmiddel. Efter omkrystallisation af de rene fraktioner fra diisopropylether fås 12,2 g l-(5-oxohexyl)-3-ethyl-7-propylxanthin med smp. 81 til 82°C i et udbytte på 38 $.
Eksempel 25- 437.2 g 3-methyl-7-propylxanthin suspenderet i en blanding af 240 g methanol og 321 g vand opløses i 160 g 50 fo's natriumhydroxidopløsning, der opvarmes til kogetemperaturen, eg ved denne temperatur iblandes 358 g l-bromhexanon-(5) og tilbagesvales i 4h time. Efter afkøling fraskilles ureageret 3-methyl-7-propylxanthin, og alkoholet afdestilleres. Den vandige opløsnings pH indstilles med natriumhydroxid til 11, og der ekstraheres med methylenchlorid. Fra methylen-ehloridopløsningens remanens fas efter omkrystallisation fra 5,2 1 diisopropylether l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp.
69 til 70°C i et udbytte på ca. 90 ^beregnet på ureageret 3-methyl- 7-propylxanthin. Opløseligheden i vand ved 25°C er ca. 3,1 %, medens den i ethanol og dimethylsulfoxid er over 10 %.
Eksempel 26.
26,4 g l-(5-oxohexyl)-3-methylxanthin, 13,4 g propylbromid og 13,8 g kaliumcarbonat i 100 ml dimethylformamid opvarmes under omrøring til 120°C i 3 timer. Efter afdestillation af opløsningsmidlet under formindsket tryk og tilsætning af 100 ml vand ekstraheres remanensen med methylenchlorid. Det organiske opløsningsmiddel afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra diisopropylether. Der fås 22 g 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp. 69 til 70°C i et udbytte på 72 20 1Λ 567 6
Eksempel 27«
En opløsning af 2,5 g natrium i 150 ml absolut ethanol blandes med 14,3 g acetoeddikesyre-ethylester og 32,9 g l-(3-brompropyl)-3-methyl-7-propylxanthin, og der koges under tilbagesvaling i 5 timer. Alkoholet destilleres næsten fuldstændigt af, og remanensen tilbagesvales med 150 ml 5 %'s natriumhydroxidopløsning i 3 timer. Til de-carboxylering syrnes blandingen med halvkoncentreret svovlsyre og opvarmes i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen gøres alkalisk med natriumhydroxid og ekstraheres med methylenchlorid. Efter afdampning af opløsningsmidlet underkastes den opnåede remanens kromatografi på silicagel med benzen/acetone (7:3) som opløsningsmiddel. Efter omkrystallisation af hovedfraktionens remanens fra diisopro-pylether fås l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin med snip. 69 til 70°C i et udbytte på 41 f>·
Eksempel 2#.
Man går frem som i eksempel 26 under anvendelse af 12,5 g l-(4-oxopentyl)-3-methylxanthin, 6,8 g propylbromid og 7 g kaliumcarbo-nat i 100 ml dimethylformamid som udgangsmateriale. Der fås 11 g 1-(4-oxopentyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp. 67 til 68°C i et udbytte på 75 fo (omkrystallisation fra diisopropylether/ethylacetat).
Eksempel 29.
Man går frem som i eksempel 27 under anvendelse af 1,9 g natrium, opløst i 120 ml absolut ethanol, 10,4 g acetoeddikesyre-ethylester og 25,2 g l-(2-bromethyl)-3-methyl-7-propylxanthin. Der fås 20 g råprodukt, der underkastes kromatografi på silicagel med chloroform/ ethanol (9'*1) som opløsningsmiddel. Efter omkrystallisation fås 9,2 g l-(5-oxopentyl)-3-methyl-7-propylxanthin i et udbytte på 48 fo.
Eksempel 30·
Man går frem som i eksempel 26 under anvendelse af 27,8 g l-(6-oxo-heptyl)-3-methylxanthin, 9 g propylchlorid og 13,8 g kaliumcarbonat i 100 ml dimethylformamid som udgangsmateriale. Der fås 26,6 g l-(6-oxoheptyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp. 69 til 70°C i et udbytte på 83 fo.
21 145676
Eksempel 31.
Man går frem som i eksempel 27 under anvendelse af 3,4 g l-(4-brom-butyl)-3-methyl-7-propylxanthin, 0,3 g natrium og 1,7 g acetoeddike-syreethylester. Der fås 1,7 g l-(6-oxoheptyl)-3-methyl-7-propylxan-thin.
Eksempel 32.
Man går frem som i eksempel 25 under anvendelse af 117 g 3-methyl~7-n-butylxanthin, 140 g vand, 85 g methanol, 20 g natriumhydroxid og 95 g l-bromhexanon-(5) som udgangsstoffer. Der fås 110 g af en gul olie, der først underkastes destillation under formindsket tryk (219°C/0,5 mm Hg) og derefter krystalliseres med 700 ml diisopropyl-ether. Man får i 60 fo1s udbytte 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-butyl-xanthin med smp. 79 til 80°C.
Eksempel 33.
Man går frem som i eksempel 26 under anvendelse af 26,4 g l-(5-oxo-hexyl)-3-methylxanthin, 10,2 g n-butylchlorid, 13,8 g kaliumcarbonat og 100 ml dimethylformamid som udgangsstoffer. Der fås 2S g l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-butylxanthin med smp. 79 til 80°C f et udbytte på 87 fo.
Eksempel 34.
Man går frem som i eksempel 27 under anvendelse af 0,3 g natrium, opløst i 25 ml absolut ethanol, 1,4 g acetoeddikesyre-ethylester og 3,4 g 3-(brompropyl)-3-methyl~7-butylxanthin. Der fås 3 g af et olieagtigt råprodukt, som to gange underkastes kromatografi på sili-cagel med chloroform/ethanol (9:1) som opløsningsmiddel, og efter omkrystallisation fra diisopropylether fås 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-butylxanthin med smp. 79°C i et udbytte på 48 fo.
Eksempel 35.
Man går frem som i eksempel 25 under anvendelse af 20,4 g 3-methyl-7-ethylxanthin, 24 g vand, 24 g methanol, 8 g 50 fo1 s natriumhydroxidopløsning og 17,9 g l-bromhexanon-(5)· Der fås et råprodukt, som efter omkrystallisation fra lidt methanol giver 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin med smp. 102 til 103°C i næsten kvantitativt udbytte.
Eksempel 36.
22 145676
Man går frem som i eksempel 26 under anvendelse af 13,2 g l-(5-oxo-hexyl)-3-methylxanthin, 7 g kaliumcarbonat og 6,6 g ethylbromid i 100 ml dimethylformamid som udgangsstoffer. Der fås 10 g l-(5-oxo-hexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin, der omkrystalliseres to gange fra lidt methanol. Slutproduktet har smp. 103°C.
Eksempel 37.
Man går frem som i eksempel 27 under anvendelse af 15 g l-(3-brom-propyl)-3-methyl-7-ethylxanthin, 7,5 g acetoeddikesyre-ethylester og 1.3 g natrium som udgangsstoffer. Der fås 6 g l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin med smp. 103°C.
Eksempel 36.
27,6 g l-(5-oxohexyl)-3-ethylxanthin, S,5 g propylbromid, 13,6 g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid omsættes på lignende måde som i eksempel 26. Efter omkrystallisation fra diisopropylether fås 24 g l-(5-oxohexyl)-3-ethyl-7-propylxanthin med smp. mellem Si og 82° C i et udbytte på 75 fo.
Eksempel 39.
3.4 g l-(3-brampropyl)-3-ethyl-7-propylxanthin, 1,3 g acetoeddikesyre-ethylester og 0,3 g natrium omsættes på lignende måde som i eksempel 34. Der fås l-(5-oxohexyl)-3-ethyl-7-propylxanthin i et udbytte på ca. 20 fo.
Eksempel 40.
En suspension af 79,2 g 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin i en blanding af 120 g vand og 72 g methanol opløses med 18 g natriumhydroxid ved ca. 60°C og blandes med 55,5 g n-propylbromid. Efter tilbagesvaling i 24 timer sættes 1 ml kone. svovlsyre til reaktionsblandingen, og blandingen afkøles, ureageret 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin frafiltreres, og alkoho]et afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen gøres alkalisk med 4 ml 50 fo1 s natriumhydroxidopløsning, og derefter ekstraheres der med 350 ml methylenchlorid. Efter omkrystallisation fra 2-propanol fås l-n-propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin med smp. 76 til 76°C i et udbytte på 65 fo af methylenchlorid- 23 145676 opløsningens remanens. Opløseligheden i ethanol, dimethylsulfoxid og dimethylformamid er over 10 fo.
Eksempel 41.
20,S g l-n-propyl-3-methylxanthin og 13,S g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid opvarmes til 120°C, og der tildryppes 14 g 1-chlor-hexanon-(5) i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i en time, derefter afdestilleres opløsningsmidlet under formindsket tryk, og den afkølede remanens blandes med 100 ml vand og ekstraheres med 100 ml methylenchlorid. Efter at den organiske fase er vasket med 1 N natriumhydroxidopløsning afdestilleres opløsningsmidlet. Efter omkrystallisation af remanensen fra diisopropylether fås 1-n-propyl- 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin med smp. 53°C i et udbytte på 25,1 g (= 83 fo).
Claims (3)
- 24 145876 PiiEENTKEAV.
- 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxoalkyl- dialkylxanthiner med den almene formel
- 0 R3 r1 II ir 7X <« Λ:β^ν \h/ 1 3 -hvori en af grupperne R eller R er en oxoalkylgruppe med 4 til 8 C-atomer, og de to andre grupper er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 12 C-atomer, af hvilke alkylgrupper mindst én indeholder flere end et C-atom, og hvor mindst én af grupperne R^ eller R^ har mindst 5 C-atomer, kendetegnet ved, at man ved forhøjet temperatur a) omsætter 1,3- eller 3,7-dialkyl-xanthiner i alkalisk medium med α ,β-umættede methylketoner med den almene formel 0Ho = C - C - CH^ (XI) 2. i J R 0 hvori R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer, fortrinsvis methyl eller ethyl, eller b) omsætter alkalimetalsalte af 1,3- eller 3,7-dialkylxanthiner, fortrinsvis i vandig-organisk opløsning,med oxoalkylhalogenider med den almene formel CHo - C - A - Hal (III) J II 0 eller kryptoderivater deraf, hvori A er en alkylengruppe, fortrinsvis uforgrenet, med 2 til 6 C-atomer, og Hal er et halogenatom, fortrinsvis brom eller chlor, eller c) omsætter alkalimetalsalte af l-oxoalkyl-3-alkylxanthiner eller 3-alkyl-7-oxoalkylxanthiner i, fortrinsvis vandig-organisk, opløsning med ligekædede eller forgrenede alkylhalogenider eller dialkylsulfater eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2330742A DE2330742C2 (de) | 1973-06-16 | 1973-06-16 | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2330742 | 1973-06-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK321574A DK321574A (da) | 1975-02-10 |
| DK145676B true DK145676B (da) | 1983-01-24 |
| DK145676C DK145676C (da) | 1983-08-01 |
Family
ID=5884209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK321574A DK145676C (da) | 1973-06-16 | 1974-06-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoalkyldialkylxanthiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289776A (da) |
| JP (1) | JPS5233120B2 (da) |
| AR (3) | AR208179A1 (da) |
| AT (1) | AT334388B (da) |
| BE (1) | BE816332A (da) |
| CH (2) | CH612969A5 (da) |
| DE (1) | DE2330742C2 (da) |
| DK (1) | DK145676C (da) |
| ES (1) | ES427171A1 (da) |
| FI (1) | FI58920C (da) |
| FR (1) | FR2233065B1 (da) |
| GB (1) | GB1470220A (da) |
| IE (1) | IE39898B1 (da) |
| NL (1) | NL182806C (da) |
| NO (1) | NO140300C (da) |
| SE (1) | SE423631B (da) |
| ZA (1) | ZA743760B (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608236A5 (da) | 1974-01-22 | 1978-12-29 | Wuelfing J A Fa | |
| DE2507555A1 (de) * | 1975-02-21 | 1976-09-02 | Wuelfing J A Fa | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| DE2507554A1 (de) * | 1975-02-21 | 1976-09-02 | Wuelfing J A Fa | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS54112893A (en) * | 1978-02-21 | 1979-09-04 | Kohjin Co Ltd | Preparation of 1-(5'-oxohexyl)-3,7-diethylxanthine |
| EP0005015B1 (en) * | 1978-04-22 | 1986-10-29 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament |
| IL59665A0 (en) * | 1979-04-05 | 1980-06-30 | Wuelfing J Kg | Xanthine derivatives,process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE3173289D1 (en) * | 1980-06-21 | 1986-02-06 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation |
| US4636507A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Host defense mechanism enhancement |
| JPH062675B2 (ja) * | 1985-04-05 | 1994-01-12 | ヘキストジヤパン株式会社 | 記憶障害治療剤 |
| GB8621869D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Treatment |
| JPS63225317A (ja) * | 1986-10-06 | 1988-09-20 | Hoechst Japan Kk | 抗消化性潰瘍剤 |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
| US4965271A (en) * | 1986-12-31 | 1990-10-23 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| US5096906A (en) * | 1986-12-31 | 1992-03-17 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| CA2030112A1 (en) * | 1989-11-24 | 1991-05-25 | Yasuo Ito | Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3942872A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur enantioselektiven darstellung von ((omega)-1)-hydroxyalkylxanthinen |
| US6420374B1 (en) | 1990-11-30 | 2002-07-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions |
| ATE142498T1 (de) * | 1991-05-23 | 1996-09-15 | Hoechst Ag | Die verwendung von 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n- propyl-xanthin in der gefässchirurgie |
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| JP2549480B2 (ja) * | 1991-12-10 | 1996-10-30 | ヘキストジャパン株式会社 | 排尿障害改善剤 |
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| US5670506A (en) * | 1993-04-05 | 1997-09-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines |
| US6020337A (en) * | 1993-04-05 | 2000-02-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Electronegative-substituted long chain xanthine compounds |
| WO1995020589A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Cell Therapeutics, Inc. | Cell signaling inhibitors |
| US5762953A (en) * | 1996-08-22 | 1998-06-09 | Theratech, Inc. | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| AU2009217680B2 (en) | 2008-02-29 | 2013-09-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc | Substituted xanthine derivatives |
| US20110053961A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-03-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| US8952016B2 (en) | 2009-02-27 | 2015-02-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| WO2017114843A1 (en) * | 2015-12-29 | 2017-07-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins |
| CN112724160A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-04-30 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种己酮可可碱杂质的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH325292A (de) * | 1953-10-21 | 1957-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 7-Oxyalkyl-xanthinderivaten |
| FR1211333A (fr) * | 1955-10-19 | 1960-03-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des oxyalcoylxanthines |
| DE1233405B (de) | 1964-09-05 | 1967-02-02 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-1, 3-dimethylxanthinen |
| US3737433A (en) | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| DE1235320B (de) * | 1964-09-05 | 1967-03-02 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur Herstellung von 1-(Oxoalkyl)-3, 7-dimethylxanthinen |
| US3422107A (en) | 1964-09-05 | 1969-01-14 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof |
| US3864469A (en) * | 1967-12-16 | 1975-02-04 | Hoechst Ag | Xanthines in pharmaceutical preparations and for stabilization of vitamins |
| DE1810705C3 (de) * | 1968-11-25 | 1980-11-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Stabilisierung von Vitaminen |
| DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
-
1973
- 1973-06-16 DE DE2330742A patent/DE2330742C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR254209A patent/AR208179A1/es active
- 1974-06-11 ES ES427171A patent/ES427171A1/es not_active Expired
- 1974-06-11 NO NO742121A patent/NO140300C/no unknown
- 1974-06-12 ZA ZA00743760A patent/ZA743760B/xx unknown
- 1974-06-13 NL NLAANVRAGE7407890,A patent/NL182806C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 CH CH123978A patent/CH612969A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 DK DK321574A patent/DK145676C/da active
- 1974-06-14 IE IE1258/74A patent/IE39898B1/xx unknown
- 1974-06-14 FI FI1819/74A patent/FI58920C/fi active
- 1974-06-14 CH CH748211A patent/CH608807A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 FR FR7420679A patent/FR2233065B1/fr not_active Expired
- 1974-06-14 JP JP49067265A patent/JPS5233120B2/ja not_active Expired
- 1974-06-14 AT AT491874A patent/AT334388B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 GB GB2655574A patent/GB1470220A/en not_active Expired
- 1974-06-14 SE SE7407913A patent/SE423631B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 BE BE145417A patent/BE816332A/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-08-22 AR AR260112A patent/AR209319A1/es active
- 1975-08-22 AR AR260113A patent/AR209320A1/es active
-
1979
- 1979-04-23 US US06/032,536 patent/US4289776A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7407890A (da) | 1974-12-18 |
| FR2233065A1 (da) | 1975-01-10 |
| FI181974A7 (da) | 1974-12-17 |
| DK145676C (da) | 1983-08-01 |
| BE816332A (fr) | 1974-12-16 |
| AR208179A1 (es) | 1976-12-09 |
| FR2233065B1 (da) | 1978-07-21 |
| NO140300B (no) | 1979-04-30 |
| AT334388B (de) | 1976-01-10 |
| FI58920B (fi) | 1981-01-30 |
| SE423631B (sv) | 1982-05-17 |
| DE2330742C2 (de) | 1982-07-29 |
| JPS5233120B2 (da) | 1977-08-26 |
| FI58920C (fi) | 1981-05-11 |
| CH608807A5 (da) | 1979-01-31 |
| NL182806B (nl) | 1987-12-16 |
| NO140300C (no) | 1979-08-08 |
| DK321574A (da) | 1975-02-10 |
| IE39898B1 (en) | 1979-01-31 |
| DE2330742A1 (de) | 1975-01-09 |
| GB1470220A (en) | 1977-04-14 |
| ES427171A1 (es) | 1976-07-16 |
| AR209319A1 (es) | 1977-04-15 |
| JPS5047992A (da) | 1975-04-28 |
| ZA743760B (en) | 1975-06-25 |
| US4289776A (en) | 1981-09-15 |
| IE39898L (en) | 1974-12-16 |
| SE7407913L (da) | 1974-12-17 |
| NL182806C (nl) | 1988-05-16 |
| AR209320A1 (es) | 1977-04-15 |
| CH612969A5 (da) | 1979-08-31 |
| ATA491874A (de) | 1976-05-15 |
| NO742121L (da) | 1975-01-13 |
| AU7014774A (en) | 1975-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145676B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoalkyldialkylxanthiner | |
| NO167947B (no) | Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier | |
| JPH05178840A (ja) | ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| DK141063B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser. | |
| JPH0367071B2 (da) | ||
| JPH01283285A (ja) | 新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 | |
| DK152431B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive, anellerede pyrimidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optisk aktive isomere deraf | |
| HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| US4108995A (en) | Hydroxyhexyl-alkylxanthines and pharmaceutical compositions containing hydroxyhexyl-alkylxanthines | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| CN109369623A (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| JPH02221269A (ja) | 抗レトロウィルスフランケトン類 | |
| JPH04300880A (ja) | クロマン誘導体 | |
| JPH01199972A (ja) | キサンチン化合物の製造法 | |
| JPS59512B2 (ja) | ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
| CN101475536A (zh) | 多取代s-daco类衍生物及其合成方法及用途 | |
| CN110028442B (zh) | 一种吡仑帕奈的简便制备方法 | |
| JPS6191172A (ja) | ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CA1075690A (en) | Xanthine derivatives | |
| US3431263A (en) | Certain 2-benzenesulfonamido-5-oxypyrimidines | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| US3268529A (en) | 3-cyanoalkyl substituted 4-(3h)-quinazolinones |