DK146054B - Fremgangsmaade til fremstilling af smaa kapsler - Google Patents

Description

I •'v'.·····^ k V i?s»/

(19) DANMARK

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146054 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 3766/67 (51) Int.CI.3: B01J 13/02 (22) Indleveringsdag: 21 jul 1967 (41) Aim. tilgængelig: 01 jul 1968 (44) Fremlagt: 20 jun 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 22 jul 1966 US 567038 (71) Ansøger: ‘APPLETON PAPERS INC.; Appleton, US.

(72) Opfinder: Isidore Leon ‘Yurkowltz; US.

(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) Fremgangsmåde til fremstilling af små kapsler

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til massefremstilling af små kapsler, af den i indledningen til kravet angivne art. Opfindelsen omhandler således en fremgangsmåde til massefremstilling af små kapsler i en væskeformig produktionsvehikel, hvorved hver kapsel omfatter en enkelt kerneenhed eller et lille antal kerneenheder, ^ samt en sømløs, selvunderstøttende væg, der omgiver kernematerialet.

lO Ved "små kapsler" eller "mikrokapsler" menes kapsler, hvis gennem- (O snitlige størrelse ligger mellem fa ,u og adskillige tusind 7u.

«Ϊ ' ' r— *

IJ

2 146054

Små kapsler eller mikrokapsler har hidtil været fremstillet under anvendelse af processer, som sædvanligvis involverer en aflejring af et polymert materiale, som danner en væskeformig væg omkring en kerneenhed til dannelse af en såkaldt embryonisk kapsel, samt en påfølgende behandling af den embryoniske kapsel for at hærde væg-materialet. De embryoniske kapsler dannes ved at inducere dannelsen af en væskeformig, vægdannende, polymer opløsning (coacervat ) i nærværelse af kerneenheder, hvorved både den polymere opløsning og kerneenhederne er dispergeret i en væskeformig produktionsvehikel.

Den vægdannende polymeropløsning kaldes sædvanligvis et coacervat, og når det er dispergeret i sin ligevægtsvæske, benævnes det sædvanligvis coacervatfasen af et system, som omfatter tre faser, nemlig kernematerialet, den vægdannende polymeropløsning og produktions-vehiklen, hvorved de første to ved omrøringskræfter er dispergeret i den sidste under udfældningen eller omhyllingen af den vægdannende polymeropløsning omkring kerneenheden.

Ved disse processer, især i tilfælde af, at kerneenhederne er lOO^u eller derunder, foreligger der en tendens til klumpdannelse, d.v.s. individuelle kapselenheder vil omfatte et betydeligt antal kerneenheder.

I forbindelse med nogle anvendelser af kapselenhederne er denne klumpdannelse uønsket fra et teknisk og økonomisk synspunkt.

Det er opfindelsens formål at angive en fremgangsmåde af den i indledningen til kravet angivne art, ved hvis hjælp man på simpel måde kan undgå en klumpdannelse.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet angivne. Det har overraskende vist sig, at man herved på simpel og effektiv måde kan undgå klumpdannelse.

Man kender ganske vist fra dansk patent nr. 89 354 en fremgangsmåde til fremstilling af mikrokapsler, hvorved man kan danne et kom-plext coacervat ved at foretage en langsom fortyndingsproces til 146054 3 sikring af udskillelse af det kolloide materiale omkring oliedråberne· En sådan instruktion kan dog ikke føre den sagkyndige på sporet af den foreliggende opfindelse, dels fordi en langsom proces ikke er det samme som en kontrolleret proces, og dels fordi en sikring af udskillelsen af det kolloide materiale omkring oliedråberne ikke har nogen relation til forhindring af klumpdannelse.

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er den coacerverbare opløsning en vandig opløsning af et polymert materiale, der kan danne en hydrofil film.

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter det hydrofile, polymere materiale gelatine og gummi arabicum, og det materiale, der inducerer faseseparation, er en vandig eddikesyreopløsning, hvori der er opløst copolymerisat af methylvinylether og maleinsyreanhydrid.

Opfindelsen tilvejebringer således en fremgangsmåde til massefremstilling af mikrokapsler, hvor den fremherskende kapselenhed omfatter et lille antal (sædvanligvis ikke over 3) kerneenheder, og opfindelsen omfatter det kritiske trin, som består i at gennemføre udfældningen af den vægdannende polymeropløsning omkring kerneenheden på en sådan måde, at man undgår dannelsen af væsentlige mængder "frit" coacervat. Sagt med andre ord gennemføres udfældningstrinnet på en sådan måde, at dannelsen af coacervatfasen kontrolleres sådan, at der kun er en sådan mængde coacervat tilstede under dannelsen af den embryoniske kapsel, at den relativt hurtigt vil fastgøre sig til kerneenhederne, hvorved man undgår nærværelsen af en større mængde af "frie" eller ikke-tilknyttede partikler eller klumper af coacervat i systemet under eller efter udfældningen af den vægdannende polymeropløsning. Udfældningshastigheden af coacer-vatfasen i systemet bør således approximere indførselshastigheden af coacervatfasen i systemet.

Den kapseldannende fremgangsmåde ifølge opfindelsen omfatter følgende trin.

4 146054

TRIN A

Etablering af et system med følgende tre faser, som først og fremmest er karakteristiske ved at være uopløselige i hinanden og ikke reaktive i forhold til hinanden, og som yderligere er karakteristiske ved at omfatte henholdsvis: (1) en af en kontinuerlig væskefase bestående produktionsvehikel, der på volumenbasis udgør størstedelen af den totale mængde af de tre faser, og som før indføringen af det middel, som virker inducerende på separeringen af coacervatfasen, omfatter en opløsning af en eller flere polymere, som kan udvise en trinvist forløbende separering som en coacervatopløsning af vægdannende, polymert materiale ved indføring af det middel, der virker inducerende på separeringen af coacervatfasen, (2) en diskontinuerlig fase af små, mobile enheder af kernemateriale, der enten er faste eller flydende, som er dispergeret i vehik-len, og som på volumenbasis udgør en mindre del, og (3) en diskontinuelrig fase af små, mobile enheder af vægdannende, polymert materiale, som er dispergeret i vehiklen, og som udgøres af en coacervatopløsning af vægdannende polymerisat, hvorved coacer-vatopløsningen er i stand til at befugte kernematerialet, hvor indføringshastigheden af enheder af coacervatopløsning i systemet er en sådan, at coacervatenhederne i det væsentlige øjeblikkeligt pakker sig omkring kerneenhederne, og at dannelsen i vehiklen af væsentlige mængder af coacervatenheder, der ikke er knyttet til kerneenheder, undgås, og hvor systemet er af en sådan art, at størstedelen af det polymerisat, der er tilstede i produktionsvehiklen, slutteligt aflejres på kerneenhederne.

Dannelsen af systemet på den ovenfor angivne måde resulterer blot i aflejringen af coacervatopløsningen rundt omkring individuelle enheder af kernemateriale uden nogen væsentlig aggregering eller klumpdannelse af de således indhyllede kerneenheder.

146054 5

TRIN B

Den masse, der fremstilles ved trin A, udsættes for en af de mange kendte metoder til en solid hærdning af de væskeformige vægge af polymert materiale, i tilfælde af f.eks. polymerisater, som kan danne geler ved temperaturpåvirkning, ved afkøling under geldannelsestemperaturen.

TRIN C

Om nødvendigt bliver de kapsler, der er fremkommet som et resultat af trin B, derefter hærdet.

Som anført i det foregående skal tilførselshastigheden af det middel, som inducerer faseseparation, være begrænset, så man undgår dannelsen af overskud af coacervatfase, d.v.s. eliminering af sådan coacervatopløsning, som ikke er knyttet til kernemateriale, og som frit kan vandre indenfor systemet. Selv om det observerede fænomen ikke forstås fuldstændigt, består det i, at væsentlige mængder af overskydende coacervat, især under den initiale periode af aflejringen af coacervat omkring kernematerialet, resulterer i en væsentlig aggregering eller sammenklumpning af kerneenhederne, hvorimod fravær af overskud af coacervat resulterer i et kapselfremstillende system, hvor det overvejende antal kapsler kun omfatter en enkelt kerneenhed.

Udtrykket "middel til inducering af faseseparering" betyder i den foreliggende sammenhæng ethvert materiale og enhver tilstand, som ved indføring i et system, der omfatter de øvrige bestanddele, der er essentielle med henblik på dannelsen af coacervatfasen, vil fremkalde en dannelse af coacervatfasen.

Mængden af vægdannende materiale kan varieres ved at variere mængden af det vægmateriale, som stilles til rådighed for systemet, samt graden og typen af den anvendte omrøring, hvorved den tilladelige variation sædvanligvis er i overensstemmelse med nødvendigheden af beskyttelse af kernematerialet og de beskyttende egenskaber af det vægdannende materiale, der er udvalgt til at anvendes.

6 146054 I afhængighed af kernematerialet og vægmaterialet er de embryoniske kapsler mere eller mindre holdbare. Forskellige supplerende behandlinger af de således dannede kapsler kan anvendes til hærdning af deres vægge og til derved at meddele dem blandt andet den ønskede holdbarhed og den ønskede impermeabilitet i forhold til kernematerialet og omgivelserne. Man kender forskellige metoder til hærdning af de embryoniske kapsler.

Naturen af kernematerialet er den mest afgørende faktor i forbindelse med udvælgelsen af det polymere, vægdannende materiale og dets opløsningsmiddel, og også af den væskeformige vehikel, hvis denne ikke består af eller hvis dens opløsningsmiddel ikke omfatter det samme materiale, der anvendes som opløsningsmiddel for det vægdannende polymerisat. Dette skyldes, at fremgangsmådens betingelser sædvanligvis vælges med det formål for øje at indkapsle et givet kernemateriale. Derfor må den polymere og dens opløsningsmiddel være u-blandbar med kernematerialet, men i stand til et befugte enheder deraf og aflejres omkring enheder deraf.

Når disse udvælgelseskriterier er givne, kan de stofkategorier, der i forbindelse med opfindelsen er anvendelige til vehiklen og coacer-vatopløsningen af det vægdannende, polymere materiale, opstilles på basis af kendt viden og udvælgelsesmetoder for polymere materialer og opløsningsmidler i forhold til følgende egenskaber, nemlig (1) opløseligheden af det polymere materiale i forskellige opløsningsmidler, (2) evnen af coacervatopløsningen af det vægdannende, polymere materiale til befugtning af det givne kernemateriale, hvad enten dette er væskeformigt eller fast, (3) evnen til at eksistere i en separat opløsningsfase i vehiklen eller den producerende, væskeformige fase. De således udvalgte materialer er anvendelige ved indkapsling af ethvert ublandbart, men befugteligt kernemateriale, hvad enten dette er væskeformigt eller f ast.

7 U3054

Blandt de materialer, der kan fungere som kerneenheder i de individuelle kapsler, kan anføres naturlige, mineralske, animalske og vegetabilske olier og fraktioner eller blandinger deraf. Specifikke eksempler på mineralske olier er mineralolie og dettes fraktioner, såsom smøreolie, kerosin, gasolin, naphtha og paraffinolie. Blandt de animalske oliederivater kan anføres sperma-olie, torskelever-tran, andre fiskeolier, smeltet smørfedt, spækolie og klovolie. Vegetabilske olier og frugtolier, der er velegnet til indkapsling, omfatter blandt andet citronolie, jordnøddeolie (fintmalet nød), hørfrøolie, sojabønneolie, ricinusolie, majsolie og tungolie. Visse almindelige, med vand ublandbare væsker, såsom terpentinolie og tallolie, betragtes også som vegetabilske olier. Blandt syntetiske væsker, der klassificeres som olier, kan anføres methylsalicylat, benzen, toluen, vitamin-A-palmitat, chloreret diphenyl, benzylben-zoat, monomert styren, smeltede, hydrogenerede olier og andre modificerede, naturlige, med vand ublandbare, væskeformige materialer.

Blandt de mange farmaceutiske faste stoffer, som kan indkapsles, er riboflavin, salicylamid, vandopløseligt tetracyclinhydrochlorid, tetracyclinphosphat, phenaglycodol, chlorotrianisen, cholesterol, meprobamat, erythromycinpropionat, benzathinpenicillin G og vitamin K.

Særdeles velegnet til indkapsling er mange lugt- og aromastoffer og parfumer, som er faste stoffer, eller som foreligger i opløsning i faste stoffer, selv om der ikke angives specifikke eksempler på sådanne; tillige væsker, såsom cacaosmør, kaffeolie, pebermynteolie, mynteolie, moskus, citronellaolie og palmeolie.

Den totale mængde af stoffer, der er velegnede til indkapsling ved den her angivne metode, er så stor, at de særlige stoffer, der er anført i det foregående som velegende som kernematerialer, blot må betragtes som en række eksempler. De kapsler, der fremstilles ved den angivne fremgangsmåde ifølge opfindelsen, kan indeholde flygtige eller oxiderbare kernematerialer, der beskytter mod fordampning og oxidation ved indeslutning i kapselmaterialerne.

8 146054 Sædvanligvis vil en typisk kombination af bestanddele, som danner det system, der fremkommer i henhold til fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatte anvendelsen af et hydrofilt, vægdannende, polymert materiale, en vandig vehikel og et vanduopløseligt kernemateriale eller et hydrofilt, vægdannende, polymert materiale, en af et organisk opløsningsmiddel bestående vehikel og et vandopløseligt kernemateriale.

Opfindelsen skal yderligere illustreres under henvisning til de følgende eksempler. Opfindelsen eksemplificeres i disse ved et vanduopløseligt kernemateriale, ved en vehikel i form af et vandigt opløsningsmiddel og ved et tri-hydrofilt , polymert komplex, idet coa-cervatopløsningen af dette tri-hydrofile, polymere komplex danner den første aflejring omkring kernematerialet.

EKSEMPEL 1

Fremgangsmåde til fremstilling af en kapsel omkring en enkelt oliedråbe. Dette eksempel angår indkapslingen af en oliedråbe, hvori der er opløst et farveløst farvestof, hvorved kapselvæggen udgøres af gelatine, gummi arabicum og et copolymerisat bestående af poly-vinylmethyl-ether og maleinsyreanhydrid (PVM/MA). Systemet blev fremstillet på følgende måde: (I) Gelatineopløsningen. 110 g syreekstraheret svineskindsgelatine af høj kvalitet (Bloom styrke 285 - 305 g, isoelektrisk punkt pH 8 - 9) opløstes i 890 g destilleret vand ved en temperatur på 55°C.

Denne opløsnings pH hævedes til 6,3 - 6,7 under anvendelse af 20 vægt-% natriumhydroxid i destilleret vand.

(II) Gummi arabicum opløsning. 110 g gummi arabicum af høj kvalitet opløstes i 890 g destilleret vand.

(III) Farvestof-olie-opløsning. 22,5 g krystalvioletlacton og 18,75 g benzoyl-leucomethylenblåt opløstes i 972,5 g chloreret biphenyl (biphenyl, hvori der er substitueret 42 vægt-K chlor) og 486,25 g U6054 9 raffineret, i det væsentlige alkanlignende olie med et initialt kogepunkt på 188 - 204DC og et slutteligt kogepunkt på 232 - 260°C. Systemet blev opvarmet til 90°C for at få farvestofferne til at gå i opløsning.

(IV) Opløsning af copolymerisat af polyvinylmethylether og malein-syreanhydrid (PVM/MA). 23 g PVM/MA, der havde en specifik viskositetsbrøk på 1,0 til 1,4 i 1 vægt-?o ethylmethylketonopløsning ved 25°C, et blødgøringspunkt på 200 - 225 °C og en massefylde på 1,37, opløstes i 460 g destilleret vand ved omrøring ved 90°C, indtil væsken var klar.

(V) Natriumsalt af PVM/MA. Til opløsning IV tilsattes der 47 g 20 vægt-?i vandig opløsning af natriumhydroxid.

(VI) Gelatine-olie-emulsion. I en 4,7 1 Waring-blander blandedes 925 g af opløsning I og 507 g destilleret vand med en temperatur på 55°C, samt 1425 g af opløsning III ved lav hastighed. Tilsætningen af III tog ca. 20 sekunder. Blandingen fortsattes i 2 til 3 minutter, indtil der opnåedes en gennemsnitlig emulsionsdråbestørrelse på 3 -5/U.

Til 417 g af den ovenfor angivne emulsion tilsattes der 136 g af opløsningen II og 447 g destilleret vand i et 1500 ml bægerglas. Temperaturen af alle bestanddelene blev holdt på 55°C, og bægerglasset blev nedsænket i et termostatbad, hvis temperatur holdtes på 57°C. Væskesystemets pH blev under omrøring indstillet på 9,0 med 20 vægt-?o vandig natriumhydroxidopløsning.

Man inducerede faseseparation ved med konstant hastighed over 10 til 15 minutter at tilsætte 13,5 ml af en blanding bestående af 9 ml af opløsning IV og 4,5 ml af en 14,7 vægt-?0 vandig opløsning af eddikesyre. Faseseparationstrinnet blev fuldført ved tilsætning af yderligere 3 ml af den 14,7 vægt-?o eddikesyre og påfølgende afkøling i et isbad til under 12°C. Medens systemets temperatur var under 12°C, tilsattes der 7,5 ml 25 vægt-% vandig glutaraldehyd (pen-tandial). Systemet holdtes under omrøring i 12 timer, medens det 14605Λ ίο gradvist opvarmedes til ca. 25°C, og derefter tilsattes der dråbevis 24 ml af opløsning V. Systemet holdtes under omrøring i yderligere 1 time, og pH hævedes til 9,8 - 10,2 under anvendelse af en 20 vægt-?i vandig natriumhydroxidopløsning.

Kapselproduktet havde en partikelstørrelsesfordeling, hvis maximum lå ved 3,25yU, og 83,8¾ af partiklerne havde diametre, der var lig 5,17^u eller mindre. En inspektion af kapslerne viste, at de enheder, som bestod af en enkelt kerne, var fremherskende.

Det har også vist sig, at kapsler, i hvilke der fortrinsvis findes enheder med enkelte kerner, kan fremstilles i et system, hvori tørstofindholdet af det vægdannende polymerisat kan forøges betydeligt, hvorved man i væsentlig grad kan forøge produktionen af kapsler pr. volumenenhed af det totale system. Eksempel 2 illustrerer fremstillingen af enheder, der består af en enkelt kerne med en "høj" koncentration af tørstoffer, d.v.s. 2,4¾ gelatine i sammenligning med 1,9¾ gelatine i eksempel 1.

EKSEMPEL 2

Alle opløsninger og emulsioner i dette eksempel fremstilledes som i eksempel 1.

Følgende materialer indvejedes i et 1500 ml bægerglas: 417 g emulsionsopløsning VI ved 55°C 91 g 11¾ gummi arabicum opløsning II ved 55°C 327 g vand ved 55°C ·

Blandingen indførtes i et vandbad (57°C) og holdtes under omrøring med en laboratorieblander, og pH justeredes til 9,0 med 20 vægt^ natriumhydroxidopløsning.

Frasepareringen og den sluttelige kapselfremstilling blev gennemført nøjagtigt som i eksempel 1.