DK147734B - Dicykliske trijodbenzoylforbindelser til anvendelse som roentgenkontrastm dler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Dicykliske trijodbenzoylforbindelser til anvendelse som roentgenkontrastm dler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK147734B
DK147734B DK241876AA DK241876A DK147734B DK 147734 B DK147734 B DK 147734B DK 241876A A DK241876A A DK 241876AA DK 241876 A DK241876 A DK 241876A DK 147734 B DK147734 B DK 147734B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
water
formula
compounds
amino
product
Prior art date
Application number
DK241876AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK241876A (da
Inventor
Guy Tilly
Michel Jean-Charles Hardouin
Jean Lautrou
Original Assignee
Guerbet Lab Andre
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guerbet Lab Andre filed Critical Guerbet Lab Andre
Publication of DK241876A publication Critical patent/DK241876A/da
Publication of DK147734B publication Critical patent/DK147734B/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Description

147734
Opfindelsen angår dicykliske trijodbenzoylforbindelser til anvendelse som røntgenkontrastmidler, især til myelografi og røntgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser.
Pra U.S.A. patentskrifterne nr. 3.541.141 og 3.660.469 kendes ion-iske dicykliske trijodbenzoylforbindelser med anvendelighed som røntgenkontrastmidler. Det har imidlertid vist sig, at røntgenkontrastmidler af den dicykliske ioniske type har en meget højere osmolalitet end de her omhandlede dicykliske ikke-ioniske forbindelser, og det er almindelig kendt, at forbindelser, der har en lav osmolalitet, tåles bedre af organismen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er hidtil ukendte ikke-ioniske forbindelser, som har god opløselighed, og som tåles betydelig bedre end dé kendte materialer.
147734 2
Det forhold, at de dicykliske, ikke-ioniske forbindelser ifølge opfindelsen har en meget svagere osmolalitet end de kendte røntgenkontrastmidler, fremgår af tegningen, der viser osmolaliteten af fire forbindelser A, B, C, og D, hvor forbindelsen A er den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse, B er den monocykliske, ikke-ioniske forbindelse metrizamid, forbindelsen C er den monocykliske, ikke-ioniske forbindelse ioglunid, og forbindelsen D er den dicykliske, ioniske forbindelse iocarmin-syre.
De ovenfor-nævnte forbindelser A, B, c og D har følgende formler.
NH-CO (CHOK) ,-H NH-CO (CHOK) ςΗ CH3-C0-N,1s^^JvC0_nh_ (ch^j 2_nh_C0x\^^v N-C0CH3 CH 1 il ^3 I CH3
Forbindelse A
CHo0H
I 2 H J-o / \hoh
\oH W
Π i
Η NH
| Forbindelse B CO
W
ch3-co-n '^x^/^nh-coch3 CH3 * NH-CO(CHOH)5H i
I I
M
CH3-CO-N CO-NH-CH2-CH2-OH
CH3 I
Forbindelse C
3 147734
(D) COOH COOH
é' W - CH3 -CO-NirX^^X^-NH-CO (CH2 ) 4 -CO-NH NH-COCH3
I I
Forbindelse D
Det vil heraf fremgå, at forbindelsen A ifølge opfindelsen har en lavere osmolalitet end den dicykliske ioniske forbindelse D og også en lavere osmolalitet end de monocykliske, ikke-ioniske forbindelser B og C.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel nh-co(choh)5h m-co(choh)5h (i) ( ch2 )n-w-coy 1 ^ l· 1 hvori n er et helt tal fra 0 til 4, R1 og R2 uafhængigt af hinanden betegner en gruppe med formlen -COKHR, hvori R er en alkylgruppe med 1-4 earbonatomer eller en hydroxyalkylgruppe med 1-4 carbonato- Ύ 6 7 mer eller en gruppe med formlen -R-COR , hvori R og R' er alkylgrup- R6 per med 1-4 earbonatomer, og R? og R^ uafhængigt af hinanden betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 earbonatomer.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved omsætning af et sy-rehalogenid med formlen HalCO(CHOH)^H, hvori hydroxygrupperne er beskyttede, med en diamin med formlen m2 rh2
Rl/kvyVCO-N- ( ch2 )n-R-co>jjR2 1 ^ A* 1 (II) 4 147734 hvori n, R^, R2, R^ og R4 har de for formlen I anførte betydninger, efterfulgt af forsæbning af kondensationsproduktet.
Kondensationsreaktionen for syreehloridet med diaminen II udføres fordelagtigt i et polært opløsningsmiddel, såsom dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid, ved en temperatur fra ca. 15°C til ca. 35°C. En i det væsentlige afsluttet omsætning opnås generelt efter omrøring i 1-4 dage.
Aminerne med formlen II kan fremstilles ved kondensation af en amin med formlen ra2 W cm) r! i'tjo-r- ( ch9 )-m
I 2 η I
1 R5 R4 1 1 1 hvori R har den for R anførte betydning eller betegner gruppen -C00H, og n, R^ og R4 har de for formlen I anførte betydninger, med et syrechlorid med formlen m2 , ¢^) 0100^1^¾21 2r 2 hvori R er identisk med gruppen R , men hvori enhver hydroxygruppe 1 * er beskyttet, efterfulgt, i tilfælde af at R er gruppen -000H, af amidifikation til gruppen -CORHR^ (på konventionel måde via syrechlo-ridet og indvirkning med en amin ΪΓΒ^,Β- ).
Kondensationsreaktionen for aminen III med syreehloridet udføres fordelagtigt i et polært opløsningsmiddel, såsom dimethylacetamid, dime= thylformamid eller dimethylsulfoxid, ved en temperatur på 20-60°C i nærværelse af overskud af syrebindende middel, såsom triethylamin eller natriumcarbonat. Reaktionstiden kan variere fra 2 timer til ca.
4 dage.
5 T47734 1 2
Aminerne med formlen II, hvori R og E er ens, kan også fremstilles ved kondensation af en amin med formlen
HH-(OH«) -HH
k ^ (T) hvori η, Ή? og R^ har samme betydninger som anført for formlen I, med et syrechlorid med formlen IT. Reaktionsbetingelserne er de samme som ved kondensation med en amin med formlen III.
Ί 2
Aminerne med formlen II, hvori R og R er ens og betegner gruppen -CONHR^, kan også fremstilles i overensstemmelse med en modifikation, som i det væsentlige omfatter udførelse af kondensationen med ikke-jodforbindelser og udførelse af joderingen i sluttrinnet.
Denne modifikation omfatter: (a) kondensation af en diamin med formlen Y med et syrechlorid med formlen υο2 JO. <7I>
ClOCr^'^NiOOR
hvori R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, især methyl, til opnåelse af en diester med formlen ho2 no2 fol jo.
ROOC^^/^CO-H-CCH«) -R-CO ^'XJOOR
i, 2nu έΡ r4 (b) omsætning af diesteren med formlen YII med en diamin med formlen 5 IHgR til opnåelse af et diamid med formlen ro2 ho2 JQl fn) (vm) R5M0C/^XX!0-R-(CHo L-R-CCT'^^COmR5 I 2 n i
I 3 I A
R^ R4 6 147734 (c) reduktion af nitrogrupperne i diamidet med formlen YIII til opnåelse af en diamin med formlen
Mg Mg ς JO] JO] (Π) rtHCcr ^^\io-ir-(cn0 ) -r-co ^xiomr5 I 2 » I B3 B+ (d) jodering af forbindelsen med formlen IX til opnåelse af en diamin med formlen
Mg Mg W* (IIa) R5MOC^7 \o-M(CHq ) -I-COfiOMR5 1 i3 E* 1
Kondensationen af en diamin med formlen Y med et syrechlorid med formlen YI kan udføres i et alkalisk medium eller i dioxan (under de sædvanlige temperaturbetingelser for kondensationstypen, f.eks. mellem stuetemperatur og 50°C). Omsætningen af en diester med formlen VII med en amin med formlen MgR kan udføres i en opløsning i aminen, hvortil vand eller en alkohol kan være tilsat, under de sædvanlige temperaturbetingelser. Reduktionen af nitrogrupperne i diamidet YIII kan udføres katalytisk (f.eks. i nærværelse af Raney-nikkel eller palladium) .
Joderingen af forbindelserne med formlen IX kan udføres i overensstemmelse med de sædvanlige metoder til halogenering af benzenkerner, typisk ved indvirkning med jodchlorid i surt medium.
Det er også muligt at alkylere en diamin med formlen II, hvori R
A 3 • og/eller R^ er hydrogenatomer, til opnåelse af en diamin, hvori R og R^ er alkylgrupper. Med henblik herpå kan de sædvanlige alkylerings-metoder anvendes, f.eks. ved benyttelse af et passende alkyljodid eller alkylsulfat.
Opfindelsen angår endvidere et røntgenkontrastmiddel, der er ejendommeligt ved, at det omfatter en forbindelse med formlen I ifølge krav 1.
7 147734
De efterfølgende eksempler Illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen :I. .> .
Eksempel 1
Fremstilling af 1,2-1,Ν’ -bis(2,4,6-tri;jod-3-R-methyl-E~aeetylamino-5_N_gluconylamino-benzoyl)-diamino-ethan.
Μ-CO- ( GHOH ) j-H 33H-CO- ( CHOH ) ,-H
CH5-C0-E/^Y^C0-liH-CH2CH2M-C0/y/\'-C0-CH3 I τ T 1 H5C 1 CH3 (a) Fremstilling af 1,2-^,1^-1)18(2,4,6-triDod-3-li-methyl-N-acetyl= amino-5-amino-benzoyl)diamino-etban.
Til en opløsning af 2,4,6-tri;jod-3-ir--methylacetamiao-5~amino-benzoe= syrechlorid (280 g, 0,465 mol) (fremstillet som anført i britisk patentskrift nr. 1.321.592) i dimethylacetamid (500 ml) og triethylamin (130 ml, 0,93 mol) tilsættes ethylendiamin (18,7 ml, 0,29 mol) under omrøring, uden at temperaturen overstiger 25°C. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur analyseres materialet kromatografisk med henblik på at fastslå, at intet udgangssyreehlorid er tilbage. Reaktionsvæsken udhældes i isvand (3 liter) under omrøring. Det resulterende præcipitat sugefiltreres, vaskes med vand og tørres i en ovn ved 70°0 til opnåelse af 186 g temmelig farvet materiale, som renses ved opløsning i dimethylacetamid (300 ml) og fraktioneret fældning ved tilsætning af vand. Et meget lyst beige produkt (132 g) opnås efter vaskning med vand, sugefiltrering og tørring. Produktets renhed kontrolleres ved:
Tyndtlagskromatografi, silicagelplade, elueringsmiddel: benzen/methyl= ethylketon/uiyresyre (60:25:20).
Udgangssyreehlorid Rf = 0,80.
Kondensationsprodukt Rf = 0,45.
«Jodtitrering = 98$>.
(b) Fremstilling af l,2-R,R,-bis(2,4,6-trijod-3-U-methyl-lI-acetyl= amino-5-R-glueonylamino-benzoyl)diamino-ethan.
8 147734
Til en opløsning af l,2-K,ir'-bis(2,4,6-tri;jod-3-K-methyl-:N-acetyl= amino-5-amino-benzoyl)diamino-ethan (121 g, 0,101 mol) i dimetliyl= acetamid (200 ml) sættes portionsvis pentaacetylgluconsyreehlorid (172 g, 0,404 mol) (fremstillet ifølge C.E. Braun og C.D. Cook, Organic Syntheses, bind 41, side 79-82). Efter omrøring i 4 dage ved 20-25°C udhældes reaktionsvæsken i isvand (1 liter) under kraftig omrøring. Det krystallinske materiale sugefiltreres, vaskes med isvand, sugefiltreres, og det våde materiale sættes til vand (100 ml) og ammoniak (200 ml) til forsæbning af estergrupperne.
Efter omrøring i 16 timer ved 20-25°C afdampes vandet og overskydende ammoniak i vakuum til opnåelse af en tyk olie (210 g), som opløses i vand (500 ml).
Ben vandige opløsning ekstraileres to gange, med 200 g og med 100 g phenol. Ben organiske fase vaskes med 4 x 60 ml vand, diethylether (1 liter) tilsættes, og det resulterende materiale ekstraheres med 4 x 100 ml vand, hvorefter den vandige fase vaskes med 5 x 150 ml diethylether. Bet resulterende materiale inddampes i vakuum til opnåelse af 135 g halvt gummiagtigt, halvt krystallinsk materiale.
Renheden af det rå produkt kontrolleres ved:
Tyndtlagskromatografi, silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/eddi-kesyre/vand (50:11:25).
Fdgangsamin Rf = 0,60-0,65 (2 isomere).
Kondensationsproduktet før forsæbning: Rf mellem 0,52 og 0,57.
Kondensationsproduktet efter forsæbning: Rf = 0,12-0,18-0,23 (3 isomere ).
Jodtitrering = 87$ renhed.
Bet rå materiale opløses i vand (50 ml),og ethylalkohol (500 ml) sættes dertil under omrøring. Bet resulterende præcipitat sugefiltreres, vaskes med ethylalkohol og tørres ved 60°C til opnåelse af 64,5 g produkt, som krystalliseres to gange fra ethylalkohol (et uopløseligt materiale fgernes i varmen).
Bet resulterende materiale behandles med trækul i 16 timer ved 60°C i 50$ vandig opløsning, trækullet frafiltreres, og vandet afdampes i vakuum. Bet resulterende pulver tørres i en ovn ved 80°C til opnåelse af 9 g produkt.
9 14773Λ
Renheden af produktet kontrolleres ved:
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/ eddikesyre/vand (50:11:25).
Der er 5 isomere: Rf = 0,12-0,18-0,25.
Jodtitrering = 99$ renhed.
Titrering med natriummethoxid: 103$ renhed.
(c) Opløsning.
Produktet opløses i vand til en koncentration på 25 g jod pr. 100 ml. Opløsningen har en viskositet på 7,4 centipoise ved 37°C.
Eksempel 2
Pr emstilling af -bis (2,4,6-tr i j o d- 3-iT-me thyl-N-ac e t ylamino- 5-N- gluconylamino-benzoyl)hydrazid.
lfflOO(OHOH)5H khco(choh)5h I 1 I. 1 I
Μ M, CH-COF T GO-M-NH-CO | ITCOCH* 1 I I 1 CH5 1 1 CH5 (a) fremstilling af 2,4,6-tri;jod-3-N-methyl-E-acetylamino-5-amino-benzohydrazid.
m0 ')& 0Η^00Ν/|/Νν00ΕΒ1Ηο i i CH3 -1-
Til en opløsning af hydrazinhydrat (98$, 372 ml, 7,45 mol) og vand (500 ml) sættes 2,4,6-tri;jod-3-R-methyl-H-acetylamino-5-amino-benzoe= syrechlorid (1500 g, 2,38 mol) opløst i dioxan (3 liter) under køling og under kraftig omrøring.
Efter 5 timers omsætning ved 20°C sugefiltreres præcipitatet og vaskes med vand, hvorefter det tørres i en ovn ved 100°C til opnåelse af 755 g hvidt materiale (udbytte: 50$).
ίο 147734
Renheden af produktet kontrolleres ved:
Jodtitrering = 100 fo.
Titrering med perchlorsyre: 98,5$.
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: henzen/ methylethylketon/myresyre (60:25:20).
Udgangssyrechlorid: Rf = 0,80.
Eondensationsprodukt: Rf = 0,70.
(h) Fremstilling af E,E'-bis(2,4,6-trijod-3-E-methyl-H-acetylamino- 5-amino-benzoyl)hydrazid.
eh2 eh2 CH^COE T'C0-m-HH-C0/ T^ECOCH, 3 I I i i 3 CH5 χ ± CH3
Produktet opnået i trin (a) (750 g, 1,25 mol) opløses i dimethylacet= amid (1,250 liter), og kaliumcarbonat (34-5 g, 2,5 mol) samt 2,4-,6-trijod-3-E-methyl-E-acetylamino-5-aminobenzoesyrechlorid (755 g, 1,25 mol) sættes dertil under omrøring. Efter opvarmning til 50°C i 2 dage under omrøring udhældes reaktionsvæsken i vand (7,5 liter), hvorpå der neutraliseres til pH 7 med saltsyre. Eet resulterende præcipitat sugefiltreres og vaskes med vand. Eet våde materiale renses ved opvarmning til 70°0 i 4 timer i methanol (4 liter). Eerefter sugefiltreres det og tørres til opnåelse af 869 g produkt (udbytte: 60$). Produktets renhed kontrolleres ved:
Jodtitrering: 97f.
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: benzen/ methylethylketon/myresyre (60:25:5).
Udgangssyrechlorid: Rf = 0,70.
Udgangsaminoforbindelse: Rf = 0,60.
Kondensationsprodukt: 2 isomere: Rf = 0,30-0,22.
(c) Fremstilling af E,H’-bis(2,4j6-tri;jod-3-H-methyl-E-acetylainino- 5-E-gluconylamino-benzoyl)hydrazid.
Til E,E’-bis(2,4,6-tri;j od-3-E-methyl-E-ace tylamino-5-aminobenzoyl )hy= drazid (400 g, 0,342 mol) opløst i dimethylacetamid (700 ml) sættes pentaacetyleret gluconsyrechlorid (725 g, 1,71 mol).
u 147734
Efter omrøring i 48 timer ved stuetemperatur udhældes reaktions "blandingen i vand (5 liter). Det resulterende præcipitat vaskes to gange med varmt vand, hvorpå det sugefiltreres. Estergrupperne forsæbes ved at sætte det våde materiale til natriumhydroxidkugler (192 g) opløst i vand (2 liter). Den resulterende blanding omrøres i 4 timer ved stuetemperatur og syrnes derpå til pH 2-3 med eddikesyre. Den vandige opløsning ekstraheres med phenol (600 g og 400 g), den organiske fase vaskes med 4 x 500 ml vand, fortyndes.med diethylether (3 liter), ekstraheres med 2 x 500 ml vand og vaskes med 4 x 400 ml di= ethylether. Efter behandling med trækul inddampes den vandige opløsning i vakuum til opnåelse af 378 g amorft materiale (udbytte: 72$). Renheden af det rå produkt kontrolleres ved:
Jodtitrering: 95$.
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/ eddikesyre/vand (50:11:25).
Udgangsamin: Rf = 0,75-0,80 (2 isomere).
Kondenseret produkt før forsæbning: Rf = 0,68-0,72.
Kondenseret produkt efter forsæbning: Rf - 0,18-0,22-0,12 (3 isomere).
Det rå materiale (130 g) opløses i vand (100 ml) og sættes langsomt til ethanol (600 ml) under omrøring. Det krystallinske materiale sugefiltreres og vaskes med ethanol til opnåelse af 83 g tørt produkt, som opløses i vand (70 ml). Den vandige opløsning sættes til ethanol (400 ml) under omrøring. Det resulterende materiale sugefiltreres og vaskes med ethanol, hvorefter det tørres til opnåelse af 37 g næsten hvidt produkt (udbytte: 28$). Renheden af det rensede produkt kontrolleres ved:
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/ eddikesyre/vand (50:11:25).
Tilstedeværelse af 2 eller 3 isomere ifølge tørringen af pladen: Rf = 0,12, 0,18, 0,22.
Jodtitrering: 98$.
Titrering med natriummethoxid: 99,5$.
Eksempel 3
Fremstilling af R,R,-bis(2,4,6-tri3od-3-N-methyl-H-acetylamino-5-U'-gluconylamino-benzoyl)dimethylhydrazid.
12 147734
HHGO(OHOH)5H KHCO(OHOH)5H
,Λ.....%L·, 3 i x II il 3 0H5 a gh5 ch5 ch5 (a) Fremstilling af ΪΓ, ΪΡ -bis (2,4,6-trijod-S-N-methyl-N-acetylamino-b-amino-benzoyl ) dime thylhydraz id.
ffip mP
1 léf1 ch,cofY^go - i - ir - co/TTr-co-CH, 5 I II II 3 ch5 1 ch5 gh5 x ch3 IT, IT -bis (2,4,6-tri jod-3-N-methyl-N-aeetylamino-5-aminobenzoyl)hydrazid (117 g, 0,1 mol) omrøres med 2ΪΓ natriumhydroxid (200 ml) og acetone (150 ml), hvorefter der tilsættes dimethylsulfat (38 ml, 0,4 mol) under kraftig omrøring. Efter 24 timer sugefiltreres præcipitatet og vaskes 3 gange med varmt vand til opnåelse af 110 g tørt materiale (udbytte: 91$). Dette vaskes derpå i 24 timer i methanol under tilbagesvaling (250 ml) til opnåelse af 97 g tørt produkt. Produktets renhed kontrolleres ved: [Dyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: benzen/ ’methylethylketon/myresyre (60:25:5).
Ikke-methyleret produkt: Ef = 0,22-0,30 (2 isomere).
_ Methyleret produkt: Ef = 0,45-0,50.
(b) Fremstilling af N, N' -b i s (2,4,6 - tr i j o d- 3-N-methy1-N-acetylamino- 5-N-gluconylamino-benzoyl)dimethylhydrazid.
Til en opløsning af ovennævnte produkt (95 g, 0,08 mol) i dimethyl= acetamid (160 ml) sættes pentaacetyleret gluconsyrechlorid (170 g, 0,40 mol). Efter omrøring i 48 timer ved 20°C udhældes reaktionsvæsken i vand (1,6 liter), vaskes to gange med vand og sugefiltreres. Estergrupperne forsæbes ved at sætte det våde materiale til vand (200 ml) plus ION natriumhydroxid (128 ml). Efter omrøring i 4 timer ved 13 147734 20°C neutraliseres blandingen til pH 5-6 med saltsyre, og et ringe præcipitat frafiltreres ved sugning. Produktet ekstraileres med phe-nol ved den tidligere beskrevne procedure, hvorved der opnås 83 g produkt efter inddampning til tørhed:
Jodtitrering: 95$.
lyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/ eddikesyre/vand (50:11:25). Rf = 0,15-0,20-0,25 (3 isomere).
Produktet renses ved behandling to gange med vand-ethanol til opnåelse af 15 g produkt.
Eksempel 4
Er emstilling af N,H,-bis(2,4,6-tri;jod-3-H-h.ydroxyeth.yl-carbamyl-5-gluc onylamino-benzoyl)hydrazid.
NHC0(CH0H)c-H HHCO(CHOH) c-H
H0CH20H2mC0 J NC0 - HH - EH - CO j C0HHCH2CH20H I I
(a) Eremstilling af H,JP-bis(3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)hydra= zid.
jB, Å ΟΗ^ΟΟΟ^^ΧίΟ - BH - HH - CO^^^XJOOOH^ lil en suspension af 3-methoxycarbonyl-5-nitro-benzoesyrechlorid (1000 g, 4,1 mol) i vand (4 liter) sættes hydrazinhydrat (105 ml) og natriumhydroxid (102 g) i vand (400 ml). Efter 1 time tilsættes natriumhydroxid (100 g) i vand (400 ml). Pen resulterende blanding omrøres i 25 timer, hvorefter den gøres sur, og det resulterende materiale frafiltreres og vaskes med vand til opnåelse af 900 g tørt produkt (udbytte: 98$).
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: benzen/ methylethylketon/myresyre (60:25:20).
14 U7734
Udgangsmateriale: Rf = 0,90.
Kondenseret produkt: Rf = 0,80.
(b) Fremstilling af U,U*-bis(3-U-hydroxyethylcarbamyl-5-nitro-benzoyl )hydrazid.
U0o U0o &
H0CH2CH2NHC0/^/XC0mraC0/^/XC0NH0H2CH20H
U,U’ -bisC3-methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)hydrazid (575 g, 1,29 mol) sættes til ethanolamin (1,5 liter) og methanol (1 liter). Efter omrøring i 20 timer fortyndes reaktionsblandingen med vand (1 liter) og udhældes i vand (10 liter) og saltsyre (2 liter). Det resulterende materiale sugefiltreres og tørres derpå i en ovn til opnåelse af 694 g produkt, der renses ved vaskning i ethanol under tilbagesvaling. Derpå tørres det til opnåelse af 538 g produkt (udbytte: 83$).
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/ eddikesyre/vand (50:11:25).
Diesterprodukt: Rf = 0,90.
Amidifieeret produkt: Rf = 0,08.
(c) Fremstilling af U, U'-bis(3-U-hydroxyethyl-carbamyl-5-amino-benzoyl)hydrazid.
ffitroderivatet opnået i trin (b) (326 g, 0,65 mol) sættes til hydra= zinhydrat (365 ml), vand (3,5 liter) og Raney-nikkel. Efter omrøring i 20 timer syrnes reaktionsblandingen til pH 3, filtreres og fældes ved tilsætning af 10U natriumhydroxid til pH 5-6. Det resulterende materiale frafiltreres og vaskes med vand til opnåelse af 300 g tørt materiale, hvis renhed kontrolleres ved:
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/ eddikesyre/vand (50:11:25).
147734 15
El troprodukt: Rf = 0,05.
Reduceret produkt: Rf = 0,45.
(d) fremstilling af E,E’-bis(2,4>6-trijod-3-E-hydroxyethyl-carbamyl- 5-amino-b enz oy1)hydrazid.
ΝΗ„ "o θ'
H0CH2CH2MC0/J^C01iHNHC0/NyN'C01iHCH2CH20H I I
Til en opløsning af E,E,-bis(3-E-hydroxyethyl-carbamyl-5-amino-benzo= yl)hydrazidprodukt (300 g, 0,67 mol) i vand (4,1 liter) og saltsyre (170 ml) sættes en opløsning af jodchlorid (250 ml) i kaliumchlorid (375 g) opløst i vand (1,6 liter). Efter omrøring natten over ved 60°C behandles materialet med bisulfit, sugefiltreres og vaskes med vand til opnåelse af 570 g råt produkt. Produktet renses ved opløsning i 0,2E natriumhydroxid (1100 ml) og udslatning med 17E natrium= hydroxid. Ret krystallinske materiale opløses i vand, hvorefter det syrnes med saltsyre og vaskes med vand til opnåelse af 150 g tørt produkt, hvis renhed kontrolleres ved:
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: benzen/ methylethylketon/myresyre (60:25:20).
Rf for udgangsmaterialet: 0,15.
Rf for jodproduktet: 0,25.
Jodtitrering: 97$ renhed.
(e) fremstilling af E,E’-bis(2,4>6-trijod-3-E-hydroxyethyl-carbamyl- 5-gluconylamino-benzoyl)hydrazid.
ehoo(ohoh)5h hhco(ohoh)5h tø ^
H0 CH2 CHglffiC 0' y Ό0-ΒΗ-ΒΗ-00 | XJOBHOHgOHgOH
I I
Til en opløsning af EjE’-bis^^jG-trijod^-E-hydroxyethyl-carbamyl- 5-amino-benzoyl)hydrazid (60 g, 0,05 mol) i dimethylacetamid (200 ml) 16 147734 sættes pentaacetyleret gluconsyrechlorid (210 g, 0,5 mol). Reaktions-"blandingen omrøres i 24 timer ved 20-25°C og udhældes derpå i vand (l liter), sugefiltreres og vaskes med vand. Estergrupperne forsæbes ved "behandling af det våde materiale med 2E" natriumhydroxid (1,2 liter) i 2 timer. Derpå syrnes opløsningen til pH 6 med saltsyre og behandles tre gange med 3 SA carbon black. Opløsningen ekstraheres med phenol ifølge den tidligere beskrevne procedure. Derpå inddampes den til tørhed til opnåelse af 58 g råt produkt.
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/ eddikesyre/vand (50:11:25).
Aminoprodukt: Rf = 0,70.
Gluconesterprodukt: Rf = 0,75.
Eorsæbet produkt: Rf = 0,15.
Det rå produkt renses ved hjælp af fraktioneret krystallisation fra vand-ethanol til opnåelse af 14 g renset produkt, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af:
Jodtitrering: 97$ renhed.
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade, elueringsmiddel: butanol/ eddikesyre/vand (50:11:25): Rf = 0,15.
Eksempel V
Eremstilling af 1,2-K", ΕΓ ’ -bis (2,4,6-tri j od-3-H-hydroxyethylcarbamyl- 5-H-gluconylamino-benzoyl)diamino-ethan.
(a) 2,4,6-trijod-3-H-acetoxyethylcarbamyl-5-amino-benzoesyre.
000H
H2U i xC0IH0H2CH20C0CH3 I
2,4,6-trijod-3-H-hycLroxyethylcarbamyl-5-amino-benzoesyre (133 g, 0,22 mol) opløses i pyridin (500 ml). Eddikesyre (13,8 ml, 0,23 mol) og HjH'-dicyklohexylcarbodiimid (50 g, 0,243 mol) sættes dertil, og det resulterende materiale omrøres i 16 timer ved stuetemperatur.
π 147734
Præcipitatet sugefiltreres, og eddikesyre (6,9 ml, 0,115 mol) og RjJP-dicyklohexylcarbodiimid (25 g5 0,12 mol) sættes til filtratet. Efter omrøring i 24 timer ved stuetemperatur sugefiltreres præcipitatet, filtratet inddampes til tørhed, inddampningsresten optages i vand (500 ml), omrøres i 24 timer ved stuetemperatur, hvorefter præcipitatet sugefiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 105 g (udbytte: 73$) 2,4,6-trijod-3-R-acetoxyethylcarbamyl-5-amino-benzoesyre. Produktets renhed kontrolleres ved hjælp af: 1) Tyndtlagskromatografi over silicagelplade i elueringsmiddel: benzen/methylethylketon/myresyre (60:25:20).
Rf: udgangsmateriale = 0,55.
Rf: acetylforbindelse = 0,65.
2) Titrering med tetrabutylammoniumhydroxid 0,IR = 94$.
Jodtitrering = 94$.
(b) 2,4,6-trijod-3-R-acetoxyethylcarbamyl-5-amino-benzoesyrechlorid.
C0C1 τ)6(
H2F^| X0RHCH2CH20C0CH3 I
2,4,6-trijod-3-R-aeetoxyethylcarbamyl-5-amino-benzoesyre (103 g, 0,160 mol) opløses i thionylchlorid (250 ml). Opløsningen opvarmes i 2 timer til 60°C, hvorefter den inddampes til tørhed, inddampningsresten optages i benzen (200 ml) og inddampes derpå til tørhed til opnåelse af 106 g (udbytte: 100$) syrechlorid, der anvendes uden yderligere rensning. Renheden af materialet kontrolleres ved hjælp af:
Tyndtlagskromatografi over silicagelplade i elueringsmiddel: benzen/ methylethylketon/myresyre (60:25:20).
Rf: udgangssyre = 0,65.
Rf: syrechlorid =0,9.
Rf: efter kondensation med ethanolamin = 0,35.
Rf: efter kondensation med ethanolamin + forsæbning = 0,25.
18 1477 34 (c) 1,2—IT, 1TT —t>is (2,4-j 6-trijod-3-N-acetoxyethylcarbamyl-5-amino-benzoyl)diamino-ethan.
m2 m9 CHjCOO (CH2 ) 2MCO/]^\oNHCH2CH2MCO/ y^XC01ffl(CH2 )2OCOCH3
I I
2,4, 6-tri;j od-3-IT-acetoxyethylcarbamyl-5-amino-benzoesyrechlorid (106 g, 0,160 mol) opløses i dimethylacetamid (200 ml), og ethylendiamin (10,6 ml, 0,160 mol) sættes derpå dråbevis dertil mellem 15 og 20°C. Efter omrøring i 4 timer ved 20-25°C tilsættes ethylendiamin (5,3 ml, 0,080 mol). Opløsningen omrøres derefter i 16 timer ved stuetemperatur, hvorefter den udhældes i 1 liter isvand. Eet resulterende præ-cipitat sugefiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 37 g (udbytte: 29$) materiale, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af tyndtlagskromatografi over silicagelplade i elueringsmiddel: benzen/ methylethylketon/myresyre (60:25:20).
Kf: syrechlorid = 0,9.
Rf: kondenseret produkt = 0,4.
(d) 1,2-ϊΓ,ίΡ -bis (2,4,6-tri j o d-3-N-hydroxye thylc ar bamyl-5-gluc onyl= amino-benzoyl)diamino-ethan.
ehco(choh)5h mhco(choh)5h
H00H2CH2MC0 j x00imCH2CH2ffiiC0 J nC0HHCH2CH20H I I
Å) Kondensation.
Eet ovennævnte produkt (37 g, 0,028 mol) opløses i dimethylacetamid (80 ml). Pentaacetylgluconsyrechlorid (47,5 g, 0,112 mol) sættes dråbevis dertil. Efter omrøring i 3 dage ved stuetemperatur udhældes opløsningen i isvand (500 ml). Een resulterende gummi krystalliserer. Præcipitatet sugefiltreres, vaskes med vand og forsæbes direkte.
19 147734 B) Forsæbning.
Kondensat ionspr o dukt et opløses i 2U natriumhydroxid (150 ml). Efter omrøring i 24 timer ved stuetemperatur neutraliseres opløsningen med saltsyre. Derefter ekstraheres den med 3 x 50 g phenol, og den organiske fase vaskes med 3 x 50 ml vand. Diethylether (600 ml) sættes til phenolfasen, som derpå ekstraheres med 3 x 150 ml vand. Den vandige opløsning vaskes med 3 x 150 ml diethylether og behandles derpå med trækul 3SA i 24 timer ved stuetemperatur. Det resulterende materiale filtreres og inddampes til tørhed til opnåelse af 15 g (udbytte: 30$) l,2-lf,E'l-bis(2,4,6-tri j od-3-N-hydroxyethylearbamyl-5-glueo= nylamino-benzoyl)diamino-ethan, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af tyndtlagskromatografi over silicagelplade i følgende elueringsmidler:
Benzen/methylethylketon/myresyre (60:25:20).
Hf: udgangsmateriale = 0,4.
Hf: kondensationsprodukt =0,2.
Ef: forsæbningsprodukt = 0,0.
Butano1/eddikesyre/vand (50:11:25).
Rf: kondensationsprodukt =0,85.
Ef: forsæbningsprodukt = 0,15.
Isobutanol/isopropanol/ammoniak (50:20:30).
Ef: kondensationsprodukt = 0,85.
Ef: forsæbningsprodukt = 0,05.
Eksempel 6
Fremstilling af 1,2-E-(2,4,6-trijod-3-H-hydroxyethylearbamyl-5-gluco= nylamino-benzoyl)-H’-(2,4,6-tri j o d-3-H-me thylcarbamyl-5-gluc onylami= no-benz oyl)diamino-e than.
(a) 3-(2-amino-ethylcarbamyl)-5-nitro-benzoesyre.
COOH
jé)
OgE^^^OOmCHgCHgliHg 20 t47784 450 g (2 mol) monomethylester af nitroisophthalsyre sættes portions-vis til en opløsning af ethylendiamin (480 g, 8 mol) i vand (400 ml). Efter omrøring i 48 timer ved stuetemperatur sugefiltreres præcipira-tet, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 320 g (udbytte: 63$) 3-(2-amino-ethylcarbamyl)-5-nitro-benzoesyre. Produktets renhed kontrolleres ved hjælp af: 1. Titrering med Ο,ΐίί natriumhydroxid = 103$.
Titrering med perchlorsyre i eddikesyre = 103$.
2. Tyndtlagskromatografi i elueringsmiddel: benzen/methylethylketon/ myresyre (60:25:20).
Ef: udgangsmateriale = 0,8.
Bf: kondensationsprodukt = 0,15.
(b) 3-(2-amino-ethylcarbamyl)-5-amino-benzoesyre.
3_(2-amino-ethylcarbamyl)-5-nitro-benzoesyre (200 g, 0,79 mol) opløses i vand (1000 ml) og koncentreret saltsyre (75 ml). Palladium-på-trækul (20 g) sættes dertil, og materialet hydrogeneres i en autoklav i 2 timer under et hydrogentryk på 3-4 kg. Det resulterende materiale filtreres og inddampes til tørhed i vakuum til opnåelse af et fast stof, som optages i ethanol (500 ml). Det resulterende præci-pitat sugefiltreres, vaskes med ethanol og tørres til opnåelse af 130 g (udbytte: 74$) 3-(2-amino-ethylcarbamyl)-5-amino-benzoesyre, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af: 1. Titrering med Ο,ΙΕ natriummethoxid = 96$.
Titrering med perchlorsyre i eddikesyre = 98$.
2. Tyndtlagskromatografi i elueringsmiddel: ethylacetat/isopropanol/ ammoniak (35:35:40).
Bf: udgangsmateriale = 0,55.
Ef: reduceret produkt = 0,3.
2i 147734 (c) 2,4,6-trij od-3-(2-amino-ethylcarbamyl)-5-amino-benzoesyre.
COOH
w1
H2F |/Ν00ϊίΗ0Η20Η2ΝΗ2 I
Til en opløsning af 3-(2-amino-ethylcarbamyl)-5-amino-benzoesyre (98 g, 0,38 mol) i vand (3 liter) og koncentreret saltsyre (38 ml) sættes en opløsning af vandfrit jodchlorid (220 g) i vand (500 ml) og kaliumchlorid (102 g). Den resulterende blanding omrøres i 24 timer ved 50°C og derefter i 24 timer ved stuetemperatur. Efter behandling med bisulfit, sugefiltrering og vaskning med vand opløses det resulterende materiale i Ih natriumhydroxid, og syren genudfældes med svovldioxid. Præcipitatet sugefiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 90 g (udbytte: 40$) 2,4,6-trijod-3-(2-amino-ethylcarbamyl )-5-amino-benzoesyre, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af: 1. Titrering med natriummethoxid (0,lh) = 100$.
Jodtitrering = 98$.
2. Tyndtlagskromatografi i elueringsmidler:
Isobutanol/isopropanol/ammoniak (50:20:30).
Rf: udgangsmateriale = 0,25.
Rf: jodforbindelse = 0,35.
Butanol/eddikesyre/vand (50:11:25)·
Rf: udgangsmateriale = 0,3.
Rf: jodforbindelse = 0,35.
(d) 2,4,6-trijod-3-amino- 5-/2- (2,4,6-trijod-3-h-methylcarbamyl-5-amino-benzoyl)amino-ethyl7-carbamyl-benzoesyre.
COOH 00IHCH5
H2h/f^C0hHCH2CH2]mC0/V|VM2 I I
22 147794
Til en suspension af 2,4,6-trijod-3-(2-amino~ethylcarbamyl)-5-amino-benzoesyre (85 g, 0,142 mol) i dimethylacetamid (200 ml) sættes i nærværelse af triethylamin (56 g, 0,353 mol) 2,4,6-trijod-3-N-methyl= carbamyl-5-amino-benzoesyrechlorid (88 g, 0,148 mol). Reaktionsblan-dingen opvarmes til 50°0 i løbet af 16 timer. Opløsningen udhældes i vand (1000 ml), og efter frafiltrering af en ringe mængde uopløseligt materiale syrnes den til pH 1 med koncentreret saltsyre. Prse-cipitatet sugefiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 140 g materiale, der opløses i IH natriumhydroxid (120 ml). Efter omrøring i 5 dage ved stuetemperatur sugefiltreres præeipitatet og vaskes med vand. Batriumsaltet genopløses i vand (1200 ml) ved 90°C og syrnes derpå til pH 1 med saltsyre. Det resulterende materiale sugefiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 68 g (udbytte: 39$) 2,4,6-trijod-3-amino-5-/^-(2,4,6-trijod-3-H-methylcarba= myl-5-amino-benzoyl)-amino-ethyl7carbamyl-benzoesyre, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af: 1. Titrering med 0,111 natriumhydroxid = 100$.
2. Tyndtlagskromatografi i elueringsmiddel: benzen/methylethylketon/ myresyre (60:25:20).
Rf: udgangsamin = 0,05.
Rf: kondensationsprodukt = 0,45.
(e) 2,4,6-trijod-3-amino-5-/7-(2,4,6-trijod-3-H-methylcarbamyl-5-amino-benzoyl)-amino-ethyl7carbamyl-benzoesyrechlorid.
C0C1 COHHCHj jéc1 m H2r'j/O°m0H2CH2mG°/
I I
En suspension af 2,4,6- tr i j o d-3-amino-5-/7-(2,4,6-trijod-3-N-methyl= c arbamy1-5-amino-benz oyl)-amino-ethyl7carbamyl-benzoesyre (11,6 g, 0,1 mol) i thionylchlorid (50 ml) opvarmes i 16 timer. Reaktionsblandingen køles derpå, sugefiltreres og vaskes med isopropylether (100 ml) og ethylacetat (100 ml) samt tørres til opnåelse af 10 g (udbytte: 84$) 2,4,6-trijod-3-amino-5-/2-(2,4,6-trijod-3-B-methyl= carbamyl-5-amino-benzoyl)-amino-ethyl7carbamyl-benzoesyrechlorid, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af tyndtlagskromatografi over si- 23 147734 licagelplade i elueringsmiddel: benzen/methyle thylke ton/myre syre (60:25:20).
Rf: udgangssyre = 0,45.
Rf: syreehlorid =0,7.
Rf: efter kondensation med propylamin = 0,65.
Rf: efter kondensation med ethanolamin = 0,30.
(f) 1,2-N-(2,4,6-trijod-3-R-hydroxyethylcarbamyl-5-amino-benzoyl)- ΪΡ -(2,4»6-trijod-3-N-methylcarbamyl-5-amino-benzoyl)diamino-ethan.
é1 Ί&
Η2/γΧ0°Μ°Η2(!Η21100 γΛΙΗ2 I I
2,4,6-trijod-3-amino-5-/2-(2,4,6-1ri j o d-3-U-me thyle ar bamy 1- 5-amino -benzoyl)-amino-ethyl7carbamyl-benzoesyrechlorid (10 g, 0,0085 mol) opløses i dimethylaeetamid (20 ml). Efter køling til 15°C over et vand/isbad sættes etbanolamin (1,2 ml, 0,0187 mol) langsomt dertil. Efter omrøring i 48 timer ved stuetemperatur udhældes opløsningen i vand (80 ml). Præcipitatet sugefiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 9,5 g (udbytte: 33%) 1,2-R-(2,4,β-trijod-3-R-bydroxy= e thyl-carbamyl- 5-amino-b enz oyl ) -2Γ ’ - (2,4,6-tri j o d-3-lf-me thylcarbamyl- 5-amino-benzoyl)-diamino-ethan, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af: 1. Tyndtlagskromatografi over silicagelplade i elueringsmiddel: benzen/methylethylketon/myresyre (60:25:20).
Rf: syrechlorid = 0,65.
Rf: kondensationsprodukt = 0,3.
2. Jodtitrering: 36%.
(g) 1,2-ET-(2,4,6-trijod-3-R-hydroxyethylcarbamyl-5-gluconylamino-b enz oyl)-E’-(2,4,6-tri j o d-3-E-methylcarbamyl-5-gluconylamino-benzoyl)-diamino-ethan.
24 147734 COraCH9CH0OH GOEHCH, h ( choh ) 5coim/y/\omcH2CH2mco/|'TiHCO ( choh) 5h i i A) Kondensation.
Produktet opnået under (f) (9,5 g, 0,0079 mol) opløses i dimethyl= acetamid (20 ml). Pentaacetylgluconsyrechlorid (13,5 g, 0,0317 mol) sættes dertil, og efter 48 timer ved stuetemperatur tilsættes en yderligere mængde (3,4 g, 0,0079 mol) pentaacetylgluconsyrechlorid. Efter omrøring i 48 timer ved stuetemperatur udhældes opløsningen i 100 ml vand. Den resulterende meget hårde gummi krystalliserer. Præcipitatet sugefiltreres, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 12,5 g (udbytte: 67$) materiale, der forsæbes direkte. Renhedskontrollen udføres ved hjælp af tyndtlagskromatografi i eluerings-middel: benzen/methylethylketon/myresyre (60:25:20).
Rf: udgangsmateriale = 0,3.
Rf: kondensationsprodukt = 0,35.
B) Porsæbning.
Kondensationsproduktet (12,5 g, 0,0053 mol) opløses i 2R natriumhy= droxid (50 ml). Efter 24 timer ved stuetemperatur frafiltreres en ringe mængde uopløseligt materiale. Opløsningen neutraliseres med saltsyre, ekstraheres med 3 x 20 g phenol, og den organiske fase vaskes med 3 x 20 ml vand. Diethylether (250 ml) sættes til phenolfa-sen, som ekstraheres med 3 x 50 ml vand. Den vandige opløsning vaskes med 3 x 100 ml diethylether og behandles med trækul 3SA i 24 timer ved stuetemperatur. Inddampning til tørhed resulterer i 5 g (udbytte: 54$) 1,2-ΪΓ-(2,4,6-trijod-3-N-hydroxyethylcarbamyl-5-gluco= nylamino-benzoyl)-ΪΓ-(2,4,6-trij od-3-R-methylcarbamyl-5-gluconylamino-benzoyl)diamino-ethan, hvis renhed kontrolleres ved hjælp af tyndtlagskromatografi over silicagelplade i følgende elueringsmidler:
Benzen/methylethylketon/myresyre (60:25:20): Rf = 0,0.
Butanol/eddikesyre/vand (50:11:25): Rf = 0,1.
Isobutanol/isopropanol/ammoniak (50:20:30): Rf = 0,05.

Claims (2)

  1. 25 147734 Forbindelserne med formlen I er karakteriseret ved særligt lave osmo-lalitetstal og også ved en lav toxicitet. Resultater opnået med forbindelserne med formlen I som vandige opløsninger indeholdende 28% jod er anført i den efterfølgende tabel. IDpjQ, _Neurotoxicitet_ Osmolalitet I.Y., Intracisternal Intracerebral mosm/kg i mus injektion i injektion i Forbindelse (28% jod) (g jod/kg) rotter x) mus xx) Eks. 1 200 15 Dødelighed: Dødelighed: 0% ved 50 mg 0% ved 700 mg i/rotte 1/kg Eks. 2 204 6 Eks. 5 140 9 x) Metode ifølge E. Melartin (investigative Radiology, 1970, 5, 1, 13-31) xx) Metode ifølge Haley og Mac Cornick (British Journal Pharmacology, 1957> 12, 12-15). Som følge af deres lave toxicitet er forbindelserne med formlen I overordentlig værdifulde røntgenkontrastmidler, især til myelografi og angiografi. Den foretrukne farmaceutiske form for røntgenkontrastmaterialerne er vandige opløsninger af forbindelserne med formlen I. De vandige opløsninger indeholder hensigtsmæssigt fra 5 g til 100 g af en forbindelse med formlen I pr. 100 ml opløsning, og den injicer-bare mængde kan for sådanne opløsninger variere indenfor intervallet fra 5 ml til 500 ml.
  2. 1. Dicykliske trijodbenzoylforbindelser til anvendelse som rønt= genkontrastmidler, kendetegnet ved, at de har den almene formel
DK241876AA 1975-06-04 1976-06-02 Dicykliske trijodbenzoylforbindelser til anvendelse som roentgenkontrastm dler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser DK147734B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2411875 1975-06-04
GB24118/75A GB1491129A (en) 1975-06-04 1975-06-04 Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK241876A DK241876A (da) 1976-12-05
DK147734B true DK147734B (da) 1984-11-26

Family

ID=10206681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK241876AA DK147734B (da) 1975-06-04 1976-06-02 Dicykliske trijodbenzoylforbindelser til anvendelse som roentgenkontrastm dler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4062934A (da)
JP (1) JPS6023108B2 (da)
BE (1) BE842374A (da)
BR (1) BR7603602A (da)
CA (1) CA1075712A (da)
CH (1) CH614700A5 (da)
DE (1) DE2624153C2 (da)
DK (1) DK147734B (da)
ES (1) ES448475A1 (da)
FR (1) FR2313018A1 (da)
GB (1) GB1491129A (da)
NL (1) NL7605980A (da)
NO (1) NO146907C (da)
SE (1) SE428921B (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH626873A5 (da) * 1977-03-28 1981-12-15 Bracco Ind Chimica Spa
DE3001292A1 (de) * 1980-01-11 1981-07-16 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate
DE3038853A1 (de) 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
FR2511870A1 (fr) * 1981-08-28 1983-03-04 Guerbet Sa Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants, composes utilisables a cet effet et produits opacifiants les contenant
US4584401A (en) * 1983-10-20 1986-04-22 Biophysica Foundation Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media
DE3447970C1 (en) * 1984-02-29 1988-06-30 Dr. Franz Koehler Chemie Gmbh, 6146 Alsbach, De N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodobenzoyl)amino acid esters, process for their preparation and their use
US5117057A (en) * 1985-10-21 1992-05-26 Rohm And Haas Company Insecticidal N' substituted-N-N'-disubstituted-hydrazines
US5354762A (en) * 1986-07-14 1994-10-11 Rohm And Haas Company Six-membered heterocyclic derivatives of N'-substituted N,N'-diacylhydrazines
US4985461A (en) * 1985-10-21 1991-01-15 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines
CA1281716C (en) * 1986-05-01 1991-03-19 Raymond August Murphy Insecticidal n-substituted-n'-substituted-n,n'- diacylhydrazines
US5225443A (en) * 1986-05-01 1993-07-06 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N'-substituted N,N'-diacylhydrazines
DE4009119A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
IT1245853B (it) * 1990-11-16 1994-10-25 Bracco Spa 1,3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchil- propani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
US6013836A (en) * 1992-02-28 2000-01-11 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines
IT1264690B1 (it) * 1993-07-08 1996-10-04 Bracco Spa Compositi oligomeri iodurati e composizioni diagnostiche contenenti gli stessi
US5888481A (en) * 1995-09-29 1999-03-30 Alliedsignal Inc. Cinnamamides and their use as stabilizers
WO2009047317A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Ge Healthcare As Contrast agents
CN101820923A (zh) 2007-10-12 2010-09-01 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂
HRP20200922T1 (hr) 2016-09-27 2020-09-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Postupak za proizvodnju kristalnog oblika modifikacije a kalkobutrola

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178473A (en) * 1962-03-02 1965-04-13 Nyegaard & Co As Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus
US3290366A (en) * 1963-03-06 1966-12-06 Mallinckrodt Chemical Works 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives
US3306927A (en) * 1963-06-06 1967-02-28 Sterling Drug Inc N,n'-bis(3-amino-5-carboxy-2,4,6-trhodophenyl)-lower-alkanedioic acid amides and derivatives
US3541141A (en) * 1967-06-29 1970-11-17 Squibb & Sons Inc Bis-triiodoisophthalamic acid compounds
US3732293A (en) * 1968-03-15 1973-05-08 Sterling Drug Inc Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof
CH502104A (de) * 1968-05-02 1971-01-31 Bracco Ind Chimica Spa Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2053037B1 (da) * 1969-06-27 1974-08-09 Nyegaard & Co As
US3660469A (en) * 1969-08-04 1972-05-02 Squibb & Sons Inc Bis-triiodoisophthalamic acid compounds
DD104193A5 (da) * 1972-12-22 1974-03-05
GB1436357A (en) * 1973-12-07 1976-05-19 Laboraoires Andre Guerbet Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast
GB1488903A (en) * 1974-05-31 1977-10-19 Guerbet Sa X-ray contrast media
AR207465A1 (es) * 1974-05-31 1976-10-08 Guerbet Lab Andre Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico

Also Published As

Publication number Publication date
ES448475A1 (es) 1977-07-01
DE2624153A1 (de) 1976-12-23
NO761880L (da) 1976-12-07
CH614700A5 (da) 1979-12-14
FR2313018A1 (fr) 1976-12-31
NO146907B (no) 1982-09-20
BE842374A (fr) 1976-12-01
SE428921B (sv) 1983-08-01
SE7606203L (sv) 1976-12-05
CA1075712A (en) 1980-04-15
FR2313018B1 (da) 1979-10-05
NL7605980A (nl) 1976-12-07
JPS51146431A (en) 1976-12-16
DE2624153C2 (de) 1981-10-15
DK241876A (da) 1976-12-05
JPS6023108B2 (ja) 1985-06-05
GB1491129A (en) 1977-11-09
NO146907C (no) 1982-12-29
US4062934A (en) 1977-12-13
BR7603602A (pt) 1977-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147734B (da) Dicykliske trijodbenzoylforbindelser til anvendelse som roentgenkontrastm dler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser
KR101670089B1 (ko) 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
CN103483273B (zh) 6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用
PT98259B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzenacetamida que inibem hiv e de produtos intermediarios
CN101143845A (zh) 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途
LU83657A1 (fr) Halogenures d&#39;ammonium spiro-quaternaire,leur procede de preparation et leur utilisation dans un procede de production de n-(2-pyrimidinyl)piperazinyl-alkylazospiro-alcanediones
JP2004512326A5 (da)
US8501762B2 (en) Tetrahydroprotoberberine compounds, the synthetic method and the use thereof
CN109384767B (zh) 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
NZ270750A (en) Tetraiodinated phenyl amide or sulphonamide derivatives, use as x-ray contrast agents
BR0214956B1 (pt) processo para a preparação de derivados da [1,4,5]-oxadiazepina.
BR112019017309A2 (pt) Protodescarboxilação catalisada por metal de transição de derivados de ácido alfa-halo-acrílico
JPH0730046B2 (ja) キナゾリン酢酸誘導体
WO2024088036A1 (zh) 一种非对称性联苯衍生物及其制备方法与医药用途
SU584783A3 (ru) Способ получени производных аминоимидазолоизохинолина или их солей
CN111349052B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法
JPS59167551A (ja) 臭素化合物含有ｘ線造影剤
HUT70943A (en) Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same
CN119431326B (zh) 一种匹莫苯丹的合成方法
Kreighbaum et al. 3 (2H) isoquinolones. 2. Studies on the structure and formation of aminonaphthols obtained in the preparation of 3 (2H) isoquinolones
CN115819412B (zh) 一种n-杂环bet溴结构域抑制剂的合成方法及其中间体
Moore et al. Heterocyclic Studies. V. Proof of Structure and Synthesis of 3-Hydroxy-4-methyl-5-phenylpyridine, A Degradation Product of 2, 3-Dihydro-5-methyl-6-phenyl-4H-1, 2-diazepin-4-one1
US3714242A (en) Process for the preparation of l-dopa
JP2898326B2 (ja) カルボオキセタノシンｇの合成法
CN109803954B (zh) 尼达尼布及其中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PHB Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons