DK148884B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylxantinderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylxantinderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK148884B
DK148884B DK432179AA DK432179A DK148884B DK 148884 B DK148884 B DK 148884B DK 432179A A DK432179A A DK 432179AA DK 432179 A DK432179 A DK 432179A DK 148884 B DK148884 B DK 148884B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
filtered
compound
yield
methyl
dione
Prior art date
Application number
DK432179AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK148884C (da
DK432179A (da
Inventor
Per Gunnar Kjellin
Carl Goeran August Persson
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of DK432179A publication Critical patent/DK432179A/da
Publication of DK148884B publication Critical patent/DK148884B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148884C publication Critical patent/DK148884C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

U8884 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmakologisk aktive 3-alkylxantiner med den i krav l's indledning viste almene 1 2 formel I, hvor R og R har de sammesteds angivne betydninger, eller fysiologisk acceptable salte deraf. Forbindelserne kan anvendes til behandling af kronisk tilstopning af luftvejen (chronic obstructive airway disease eller forkortet COAD) eller hjertesygdomme.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Som det vil forstås af omstående biologiske dokumentation fremstilles ifølge opfindelsen særlig hensigtsmæssigt forbindelser som defineret i krav 2, eller ligeledes særlig hensigtsmæssigt ifølge opfindelsen forbindelser som defineret i krav 3. Særlig fordelagtigt på grund af dens værdifulde farmakologiske virkning kan man ifølge opfindelsen fremstille den i krav 4 angivne forbindelse.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af xantin-derivater, som har en bronkodilatorisk og kardiotonisk virkning, men som ikke fremkalder konvulsioner.
Teofyllin og forskellige salte deraf anvendes til behandling af kronisk forstoppelse af luftvejene (COAD) og hjertesygdomme. Teofyllins vigtigste terapeutiske virkninger er at virke afslappende på bronkiale glatte muskler og at stimulere hjertemusklen. Den vigtigste ulempe ved behandling med teofyllin er at dette lægemiddel med en signifikant hyppighed giver toxiske bivirkninger, hvoraf de mest almindelige er kvalme og mavepine, og de mest alvorlige er konvulsioner som kan føre til døden.
Det har nu vist sig, at forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable salte har bronkodilatorisk og kardiotonisk virkning, hvorimod de ikke fremkalder konvulsioner. Denne fordelagtige egenskab gør de omhandlede forbindelser værdifulde til behandling af kronisk tilstoppelse af luftvejene (COAD) og hjertesygdomme.
Det skal nævnes at der fra US patentskrift 148884 2 4089959 kendes naerbeslægtede xantinderivater med bronkodila-toriske og antiallergiske virkninger og den almene formel “'YYV·*
Ra hvor Ra er C^_7 alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkylalkyl, og Rb C^_2 alkyl.
Som det er kendt for så mange andre xantinderivaters vedkommende nedsætter også disse forbindelser den motoriske aktivitet, hvilket kan være uheldigt i forbindelse med astmabehandling af fx motorkørende. Denne bivirkning knytter sig derimod ikke til de her omhandlede forbindelser med formel I, som det fremgår af den biologiske rapport i slutningen af nærværende beskrivelse.
Den foreliggende opfindelse indbefatter fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af forbindelser med formel I med farmaceutisk acceptable baser. Med betegnelsen farmaceutisk acceptable salte menes salte med kationer, som er relativt uskyldige overfor dyrenes organismer når de anvendes i terapeutiske doser, således at de gunstige farmakologiske egenskaber af moderforbindelserne med den almene formel I ikke ødelægges af bivirkninger som kan tilskrives disse kationer. Velegnede salte indbefatter alkalimetalsalte, f.eks. natriumsalte og kaliumsalte og ammoniumsalte og salte af aminer som indenfor fagområdet er kendte som værende farmaceutisk acceptable, f.eks. glycin, ætylendiamin, kolin, diætanolamin, triætanolamin, oktadecylamin, diætylamin, triætylamin, 1-amino-2-propanol-2-amino-2-(hydroxymetyl)-propan-1,3-diol og • 1-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-isopropylaminoætanol.
Farmaceutisk acceptable salte kan fremstilles ved at omsætte støkiometriske mængder af en forbindelse med formel I og den pågældende base, dvs. en base, som beskrevet umiddelbart ovenfor, f.eks. ved en forhøjet temperatur, med eller 3 14888* uden et passende opløsningsmiddel, fortrinsvis efterfulgt af omkrystallisation af det således dannede salt fra et passende opløsningsmiddel, f.eks. et hydroxylisk opløsningsmiddel, f.eks. vand.
I klinisk praksis vil de omhandlede forbindelser normalt blive indgivet oralt, rektalt, nasalt, sublingualt, ved indsprøjtning eller ved inhalering i form af farmaceutiske præparater, som indbefatter den aktive ingrediens i form af den originale forbindelse eller eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, som kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en spiselig kapsel. Sædvanligvis vil den aktive forbindelse udgøre mellem 0,1 og 99 vægts af præparatet, f.eks. mellem 0,5 og 20% for præparater beregnet til indsprøjtning og mellem 0,1 Og 50% for præparater beregnet til oral indgift.
Den dosis hvori de aktive ingredienser indgives kan variere indenfor vide grænser og vil afhænge af forskellige faktorer, som fx de individuelle krav for hver patient.
En passende oral dosis ligger fra 50 til 1000 mg indgivet 1-4 gange om dagen. Et passende dosisområde ved parenteral indgift er fra 20 til 500 mg.
En eventuel dehydratisering efter omsætning af en forbindelse II med en forbindelse III kan fx gennemføres ved opvarmning af reaktionsblandingen i fravær af opløsningsmiddel eller ved at opvarme blandingen med alkali eller ved at koge blandingen i et opløsningsmiddel med højt kogepunkt.
De ved denne reaktionsvej anvendte udgangsmaterialer kan fx vindes som vist i det nedenfor viste reaktionsskema, hvor Rx har den ovenfor angivne betydning.
148884 4
O
-, CNCH-COOH HN^ "'CH
IMH2C0NH-Ri _* » [T ^NH R1 OH" ▼ I p
f YN0 <_ fV
/Y"NH2 · i1
Pt02/H2 ▼ 0
II
HN^ VC-NH_ « 2
✓Y
R1
Forbindelserne med formlen
O
il
C
HN·"' XC-NH„ I II 2 .C C-NH.
0^ Ν»κ 2 i1 148884 6 d) 3-cyklopropyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion (VI)
En opløsning af 12 g l-cyklopropyl-5,6-diamino-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (IV) i 50 ml myresyre kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Den varme opløsning filtreredes og der tilsattes 30 ml kloroform, hvorefter der langsomt tilsattes æter. De vundne krystaller filtreredes fra. Udbytte 11,2 g (V). Amidet (V) kogtes under tilbagesvaling i 40 ml 2 N NaOH i 1 time og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne filtreredes fra. Udbytte 7 g (60%) (VI) NMR (se tabel 1).
Reaktionsskema: 0
II
r NCCH2COOH hi\K \ch NH-CONH—< -► I I 2 _w
2 \) Eks. 1-a J: ésN
0 XNH
• Å 0 Π I! i
. NaOH t "f ''f-N _^ W'S-NO
Eks. 1-a 1. ^l-NH2 Eks. 1-b Jl-NH, *
θ' N o N
λ 4
II
0 n 11 "
HI\I/Cxc-NH_ hcodh ημ^°\ S
-► I || 2 —-► | . XC-NHC-H
Eks. 1-c X. ^C-NH, Eks. 1-d fc _ (Tf 2 O^Vé-NH, ^ Λ Λ '
V
5 148884 hvor R1 er n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 2,2-dimetyl-propyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklohexyl-metyl er ikke tidligere beskrevet i litteraturen. De er værdifulde udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Denne belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
Eksempel 1 3-cyklopropy1-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion (VI) a) 6-amino-l-cyklopropyl-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (II)
Til en opløsning af 64 g (0,75 mol) cyaneddikesyre og 250 ml eddikesyreanhydrid sattes 70 g (0,7 mol) cyklo-propylurinstof. Opløsningen omrørtes ved 60-70°C i to timer.
Efter afkøling filtreredes der hvide krystaller fra og disse vaskedes med ætanol. Udbytte 76,7 g (66%) (I). Den vundne forbindelse suspenderes i 200 ml varmt vand og der tilsattes portionsvis 55 ml 5 N NaOH således at opløsningen hele tiden var basisk. Reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 20 minutter og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Efter afkøling filtreredes der hvide krystaller fra. Udbytte 31,7 g (42%) (II) NMR.
b) 6-amino-l-cyklopropyl-5-nitroso-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (III) 31,7 g (0,19 mol) 6-amino-l-cyklopropyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (II) suspenderes i 250 ml vand. Hertil sattes 45 ml 5 N HC1 og 15 g NalTC^ (0,22 mol) som var opløst i vand. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer og efter afkøling filtreredes der røde krystaller fra og vaskedes med vand. Udbytte 31,9 g (86%) (III) NMR.
c) l-cyklopropyl-5,6-diamino-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (IV) 15,9 g 6-amino-l-cyklopropyl-5-nitroso-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (III) hydrogeneredes katalytisk i 1 liter DMF og i nærværelse af 0,1 g PtC^ i 4 timer ved stuetemperatur og ved et tryk på 200 kPa. Katalysator og krystaller filtreredes fra og vaskedes med ætanol. Udbytte 12,9 g (87%) (IV).
148884 7 S . h
NaOH HFi/CxC/,N\ λα/ " Δ
VI
Eksempel 2 3-cyklobutyl-3,7-dihydro-lH-pyrin-2,6-dion (XXI) a) 6-amino-l-cyklobutyl-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (VIII)
Til en opløsning af 30 g (0,35 mol) cyaneddikesyre og 100 ml eddikesyreanhydrid sattes 36,1 g (0,32 mol) cyklo-butylurinstof. Opløsningen omrørtes ved 60-70°C i 2 timer.
Efter afkøling filtreredes hvide krystaller fra og vaskedes med ætanol. Udbytte 36,4 g (63%) (VII). Denne forbindelse suspenderes i 100 ml varmt vand og 50 ml 2 N NaOH tilsattes i portioner således at opløsningen hele tiden var basisk. Reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 20 minutter. Efter afkøling filtreredes der hvide krystaller fra.
Udbytte 3,6 g (20%) (VIII) NMR.
b) 6-amino-l-cyklobutyl-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidin-dion IX
3 g (0,0166 mol) 6-amino-l-cyklobutyl-2,4-(lH,3H)-py-rimidindion (VIII) suspenderes i 25 ml vand. Hertil sattes 4 ml 5 N HC1 og 1,3 g NaNC^ (0,019 mol) som var opløst i vand. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer og de røde krystaller filtreredes fra og vaskedes med vand. Udbytte 3,1 g (89%) (IX) NMR.
c) l-cyklobutyl-5,6-diamino-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (X) 6,9 g 6-amino-l-cyklobutyl-5-nitroso-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (IX) hydrogeneredes katalytisk i 250 ml DMP og i nærværelse af 0,1 g PtC>2 i 2 timer ved stuetemperatur og ved et tryk på 200 kPa. Katalysatoren og krystallerne filtre- 148884 δ redes fra og vaskedes med ætanol. Udbytte 3,5 g (54%) (X).
d) 3-cyklobutyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion (XII)
En. opløsning af 3,5 g l-cyklobutyl-5,6-diamino-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (X) i 20 ml myresyre kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Den varme opløsning filtreredes og der tilsattes 20 ml kloroform og derefter tilsattes der langsomt æter. De vundne krystaller filtreredes fra. Udbytte 2,7 g (XI).
Amidet (XI) kogtes under tilbagesvaling i 20 ml 2 N NaOH i en time og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne filtreredes fra og cmikrystalliseredes fra 150 ml ætanol. Udbytte 1,4 g (38%) (XII) NMR (se.tabel 1).
Reaktionsskema: 0 I! NCCHZCOOH HN^Cv^H2 NK^CDNH—< > —-► I ! “ -:-►
• 2 Eks. 2-a Λ C=N
<5 vil o o c Λ
NeOH "''»H m ^C-NO
EkS· 2'b * ^ “6 ”<6>
IX
148884 9
0 O
1 J O
Η!\Γ^ Χε-ΝΗ2 HCi:i0H HN^ XC-NHC-H
as. 2-0 oA„J'nh2 as. 2-a * 0^V-NH2 '
<> XI
f H
-»r ^VNh
Eks. 2-d ”6
XII
Eksempel 3 3-cyklopentyl-3,7-dlhydro-lH-purin-2,6-dion (XVIII) s) 6-amino-l-cyklopentyl-2,4-(IH,3H)-pyrimidlndion (XIV)
Til en opløsning af 136 g (1,6 mol) cyaneddikesyre og 400 ml eddikesyreanhydrid sattes der 192 g (1,5 mol) cyklo-pentylurinstof. Opløsningen omrørtes ved 60 - 70°C i 2 timer.
Efter afkøling filtreredes der hvide krystaller fra og vaskedes med ætanol. Udbytte 192 g (66%) (XIII). Denne forbindelse omrørtes i 500 ml varmt vand og der tilsattes 195 ml 5 N NaOH i portioner således at opløsningen hele tiden var basisk. Reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 20 minutter og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Efter afkøling filtreredes hvide krystaller af cyklopentylurinstof fra (159 g). Filtratet inddampedes og remanensen kogtes under tilbagesvaling med 200 ml 1 N NaOH. Efter afkøling filtreredes der cyklopentylurinstof fra og filtratet neutraliseredes 148884 ίο med 5 N HC1. Krystallerne filtreredes fra. Udbytte 3,8 g (2%) (XIV) NMR.
b) 6-amino-l-cyklopentyl-5-nltroso-2,4-(IH,3H)-pyrimidin-dion (XV) 12,4 g (0,064 mol) 6-amino-l-cyklopentyl-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (XIV) suspenderedes i 200 ml vand. Hertil sattes der 14 ml 5 N HC1 og 4,8 g NaN02 (0,07 mol) som var opløst i vand. Reaktionsblandingen omrørtes i en time og vaskedes med vand. Udbytte 12,9 g (90%) (XV) NMR.
c) l-cyklopentyl-5,6-diamino-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (XVI) 12,9 g 6-amino-l-cyklopentyl-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (XV) hydrogeneredes katalytisk i 30 ml 2 N HC1 og i nærværelse af 0, g Pt02 i 3 timer og ved stuetemperatur og ved et tryk på 200 kPa. Katalysatoren filtreredes fra og filtratetet neutraliseredes med 5 N NaOH. Krystallerne filtreredes fra. Udbytte 6,1 g (50%) (XV).
d) 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion (XVIII)
En opløsning af 6,1 g l-cyklopentyl-5,6-diamino-2,4- (1H,3H)-pyrimidindion (XVI) i 25 ml myresyre kogtes under tilbagesvaling i 1 time. Den varme opløsning filtreredes og der tilsattes 20 ml kloroform efterfulgt af langsom tilsætning af æter. De vundne krystaller filtreredes fra. Udbytte 5,9 g (XVII).
Amidet (XVII) kogtes under tilbagesvaling i 30 ml 2 N NaOH i 1 time og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne filtreredes fra og omkrystalliseredes fra 400 ml ætanol. Udbytte 3,4 g (53%) (XVIII) NMR (se tabel 1).
Reaktions skema s 148884 11 o Η _ NCCH2C0QH Η Ν'" xCH2 NH,CONH—( -► L I -►
2 \ Eks. 3-a ^ C—N
CT VNH
ό
XIII
ϊ Ϊ
NaOH "f "lH _ ^ YN0 _
Eks. 3-a Jv. y>m2 Eks. 3-b
0 N 0 I
rS ώ
1-1 XV
XIV
o o
S · HD
HN/CVvC-NH„ HCOOH HN^^C-NHC-H
-► I II -► I II -f
Eks. 3-c J^^C~m2 Eks* 3-d ^Cv'N/C_NH2 "ά "ώ
XVI XVII
i? - H
NaOH
-► I II ,)H
3-d i/ "ά
XVIII
Eksempel 4 12 148884 3,7-dihydro-3-cyklohexylmetyl-lH-purin-2,6-dion (XXIV) a) Fremstilling af 6-amino-l“cyklohexylinetyl-2,4-(1ΗΓ 3H)-pyrimidindion (XX) udførtes i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet i eksempel 3-a.
b) Fremstilling af 6-amino-l-cyklohexylmetyl-5-nitroso- 2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (XXI) udførtes i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet i eksempel 3-b.
c) Fremstilling af 5,6-diamino-l-cyklohexylmetyl-2,4- (IH,3H)-pyrimidindion (XXII) udførtes på samme måde som beskrevet i eksempel 2-c.
d) Fremstilling af 3,7-dihydro-3-cyklohexylmetyl-lH- purin-2,6-dion (XXIV).
2 g 5,6diamino-l-cyklohexylmetyl-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (XXII) kogtes under tilbagesvaling χ ίο m]_ myresyre 1 1 time. Der tilsattes 5 ml kloroform og derefter æter langsomt. De vundne krystaller filtreredes fra> udbytte 2,1 g (XXIII). Amidet (XXIII) kogtes under tilbagesvaling i 15 ml 2 N NaOH i 1 time og neutraliseredes derefter me(j 5 N Udbytte 1,7 g (XXIV) NMR (se tabel 1).
Reaktionsskema:
D
NCCH^COOH Ll Λ
O2 Hir^u\rH
Eks. 4-a I d=N -►
tr XNH
CH2 ό
XIX
148884 13 0 n
C S
NaOH ^ ^ ^K>NO _
Eks. 4-a Eks. 4-b * K . -2 C-^xxi 1 ‘ g 0 _^ "f jj-NH2 HC00H i Hr" ^c-nhc-h
Eks. 4-c /v ^ _NH2 Eks. 4-d 2 *
1 I
fH2 fH2 0 0
XXII XXIII
If .H
NaOH H|^
Eks. 4-d ^
0 I
Cf-L
0
XXIV
Eksempel 5 3/7-dihydro-3-(2,2-dimetylpropyl)-lH-purin-2,6-dion (XXIX) a) Fremstilling af 6-amino-l-(2,2-dimetylpropyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (XXVI) udførtes i overensstemmelse med den metode der er beskrevet i eksempel 3-a.
b) Fremstilling af 6-amino-l-(2,2-dimetylpropyl)-5-ni- 148884 14 troso-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (XXVII).
Til en opløsning af 7,0 g af forbindelse XXVI i 50 ml DMSO sattes 8 ml 5 N HC1 og 2,7 g NaNC^ opløst i 5 ml vand. Reaktionsblandingen omrørtes i 10 minutter ved 50°C og derpå tilsattes der 100 ml vand. De røde krystaller filtreredes fra. Udbytte 6 g (XXVII).
c) Fremstilling af 5,6-diamino-M2,2-dimetylpropyl)-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (XXVIII).
Til en suspension af 6,0 g af forbindelsen XXVII i 100 ml vand sattes 13,0 g natriumditionit.portionsvis. De grønne krystaller filtreredes fra og vaskedes med vand. Udbytte 4,0 g (XXVIII).
d) Fremstilling af 3,7-dihydro-3-(2,2-dimetylpropyl)-lH-purin-2,6-dion (XXIX).
4,0 g af forbindelse XXVIII kogtes under tilbagesvaling i 20 ml formamid i 30 minutter. Efter afkøling tilsattes der 30 ml ætanol og de gule krystaller filtreredes fra og omkrystalliseredes fra 15 ml DMF. Udbytte 2,0 g (XXIX) NMR (se tabel 1).
Reaktionsskema: 0 g pH g. NCCH2CDDH HIT" ^CH2 NH„CDNH-CH0-C-CH- — -—► I 1 "--►
2 2 L 3 Eks. 5-a λ C=N
ch3 (f \NH
ίπ? I ^ CH_ - C - CH„ 3 i 3 ch3
XXV
148884 15
O O
u j
μ_ημ ΗΝ^ C-Η ΗΓ^ Γ-NG
-NaQfl~» i i! -► i η --►
Eks. 5-a ^P^^c-NH2 Eks. 5-b ^C-NH2 ch2 ch2 CH3 " f " CH3 CH3 ” f CH3 CH3 CH3
XXVI XXVII
? Ϊ s
HlTC>NH2 NH2CH0 HI^V" \ _ I J ^ j II wti
Eks. 5-c _NH2 Eks· 5~d
0 I V I
CH„ CH0 I 2 . I 2 CH- - C - CH- CH„ - C - CHq 3 i 3 3 i 3 ch3 ch3
XXVIII XXIX
Eksempel 6 3,7-dihydro-8-metyl-3-cyklohexylmetyl-lH-purin-2,6-dion (XXX) 1 g 5,6-diamino-l-cyklohexylmetyl-2,4-(lH,3H-pyri-midindion (XXII) kogtes under tilbagesvaling i 5 ml eddikesyre i 1 time. Der tilsattes 2 ml kloroform, hvorefter der langsomt tilsattes æter. De vundne krystaller af amidet filtreredes fra. Udbytte 1 g.
Amidet kogtes under tilbagesvaling i lo ml 2 N NaOH i 1 time og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne filtreredes fra og omkrystalliseredes fra 80 ml ætanol.
Udbytte 0,6 g (XXX) NMR (se tabel 1).
Eksempel 7 16 148884 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-8-metyl-lH~purin-2,6-dion (XXXI) 1,6 g l-cyklopentyl-5,6-diamino-2,4-(lH,3H)-pyrimi-dindion (XVI) kogtes under tilbagesvaling i 10 ml eddikesyre i 15 minutter. Der tilsattes 10 ml kloroform og derefter tilsattes der langsomt æter. De vundne krystaller af amidet filtreredes fra. Udbytte 2,0 g.
Amidet kogtes under tilbagesvaling i 5 ml 2 N NaOH i 1 time og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne filtreredes fra og omkrystalliseredes fra 25 ml 80%'s ætanol. Udbytte 0,7 g (XXXI) NMR (se tabel 1).
Eksempel 8 3.7- dihydro-3-(2,2-dimetylpropyl)-8-metyl-lH-purin-2,6-dion (XXXIV) 10,4 g 5,6-diamino-l-(2,2-dimetylpropyl)-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (XXVIII) kogtes under tilbagesvaling i 75 ml eddikesyre i 1 time. Der tilsattes 50 ml kloroform, hvorefter der langsomt tilsattes æter. De vundne krystaller filtreredes fra. Udbytte 11,4 g. Amidet kogtes under tilbagesvaling i 50 ml 1 N NaOH i 1 time og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Udbytte 7,2 g (XXXIV). NMR (se tabel 1).
Eksempel 9 3.7- dihydro-8-metyl-3-(2-metylpropyl)-lH-purin-2,6-dion (XXXV) 10 g 5,6-diamino-l-(2-metylpropyl)-2,4-(IH,3H)-pyri-midindion kogtes under tilbagesvaling i 50 ml eddikesyre i 1 time. Der tilsattes 30 ml kloroform og derefter tilsattes der langsomt æter. De vundne krystaller filtreredes fra. Udbytte 10,8 g. Amidet kogtes under tilbagesvaling i 30 ml 2 N NaOH i 1 time og derefter neutraliseredes der med 5 N HC1. Krystallerne filtreredes fra og omkrystalliseredes fra 50 ml eddikesyre. Udbytte 3,3 g.(NMR) (se tabel 1).
Eksempel 10 17 148884 3-cyklopropyl-3,7-dihydro-8-metyl-lH-purin-2,6-dion (XXXVI)
En opløsning af 6,4 g l-cyklopropyl-5,6,-diamino-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (IV) i 20 ml eddikesyre tilbagesva-lingskogtes i 2 timer. Opløsningen inddampedes. Den vundne olie tilbagesvalingskogtes i 40 ml 2N NaOH og 10 ml 5 N NaOH i 1 time og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne frafiltreredes. Udbytte 1,85 g (26%) XXXVI, NMR (se tabel 1) .
Eksempel 11 3-cyklobutyl-3,7-dihydro-8-metyl-lH-purin-2,6-dion (XXXVII)
En opløsning af 2,2 g l-cyklobutyl-5,6-diamino-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (X) i 10 ml eddikesyre kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen inddampedes. Den vundne olie kogtes under tilbagesvaling i 30 ml 5 N NaOH i 1 time og neutraliseredes derefter med 5N HC1. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 100 ml ætanol. Udbytte 0,4 g (18%) .XXXVII. NMR (se tabel 1).
i
Eksempel 12 3,7-dihydro-3-pentyl-lH-purin-2,6-dion (XXXVIII) a) Fremstilling af 6-amino-l-pentyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion udførtes i overensstemmelse med eksempel 3 a).
b) Fremstilling af 6-amino-l-pentyl-5-nitroso-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion udførtes i henhold til eksempel 3 b).
c) Fremstilling af 5,6-diamino-l-pentyl-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (XXXIX) udførtes i henhold til beskrivelsen i eksempel 5 c) .
d) Fremstilling af 3,7-dihydro-3-pentyl-lH-purin-2,6-dion (XXXVIII) udførtes på følgende måde: 37,4 g 5,6-diamino-l-pentyl-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (XXXIX) kogtes under tilbagesvaling i 50 ml myresyre i 2 timer. Der tilsattes 50 ml kloroform og derefter langsomt æter.
De vundne krystaller frafiltreredes. Udbytte 36,8 g. Amidet kogtes under tilbagesvaling i 50 ml 5 N NaOH i 2 timer og neu- 148884 18 traliseredes med 5 N HCl. Krystallerne frafiltreredes og om-krystalliseredes fra 1,8 1 ætanol. Udbytte 18,3 g XXXVIII.
NMR (se tabel 1).
Eksempel 13 3.7- dihydro-8-metyl-3-pentyl-lH-purin-2,6-dion (XXXX)
En opløsning af 5 g 5,6-diamino-l-pentyl-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion (XXXIX) i 15 ml eddikesyre kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Den varme opløsning filtreredes, der tilsattes 15 ml kloroform og derpå langsomt æter. De vundne krystaller frafiltreredes. Udbytte 5,5 g.
Amidet kogtes under tilbagesvaling i 25 ml 2 N NaOH i 2 timer og neutraliseredes derefter med 5N HCl. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 225 ml ætanol. Udbytte 2,1 g (37%) XXXX, NMR (se tabel 1):
Eksempel 14 3.7- dihydro-3-(2-metyl-l-butyl)-lH-purin-2,6-dion (XXXXI) a) Fremstilling af 6-amino-l-(2-metyl-l-butyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion udførtes som beskrevet i eksempel 3 a).
b) Fremstilling af 6-amino-l-(2-metyl-l-butyl)-5-nitroso- 2,4-(IH,3H)-pyrimidindion udførtes som beskrevet i eksempel 3 b) .
c) Fremstilling af 5,6-diamino-l-(2-metyl-l-butyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion (XXXXII) udførtes som beskrevet i eksempel 5 c) .
d) Fremstilling af 3,7-dihydro-3-(2-metyl-l-butyl)-1H-purin-2,6-dion ( XXXXI)' udførtes på følgende måde: 17,3 g 5,6-diamino-l-(2-metyl-l-butyl)-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion CXXXXII) kogtes under tilbagesvaling i 30 ml myresyre i 2 timer. Der tilsattes 20 ml kloroform og derefter langsomt æter. De vundne krystaller frafiltreredes. Udbytte 17,0 g. Amidet kogtes under tilbagesvaling i 50 ml 2 N NaOH i 2 timer og neutraliseredes derefter med 5 N HCl. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 400 ml ætanol.
Udbytte 10 g XXXXI'. . NMR (se tabel 1) .
Eksempel 15 U888Å 19 3.7- dihydro-8-metyl-3-(2-metyl-l-butyl)-lH-pyrin-2,6-dion (XXXXIII)_
En opløsning af 3,2 g 5,6-diamino-l-(2-metyl-l-butyl)- 2.4- (IH, 3 H pyrimidindion (XXXXII) i 8 ml eddikesyre kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Den varme opløsning filtreredes der tilsattes 8 ml kloroform og derefter langsomt æter. De vundne krystaller frafiltreredes.
Amidet kogtes under tilbagesvaling i 10 ml 2 N NaOH i 2 timer og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 75 ml ætanol.
Udbytte 2,0 g XXXXIII. NMR (se tabel 1).
Eksempel 16 3.7- dihydro-3-(3-metyl-l-butyl)-lH-purin-2,β-dion (XXXXIV)
En opløsning af 21 g 5,6-diamino-l-(3-metyl-l-butyl)- 2.4- (IH,3H)-pyrimidindion i 50 ml myresyre kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Den varme opløsning filtreredes, der tilsattes 50 ml kloroform og derefter langsomt æter. De vundne krystaller frafiltreredes. Udbytte 20,2 g.
Amidet kogtes under tilbagesvaling i 25 ml 5 N NaOH
1 2 timer og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 500 ml ætanol. Udbytte 9,7 g (44%) XXXXIV. NMR (se tabel 1).
Eksempel 17 3.7- dihydro-8-metyl-3-(3-metyl-l-butyl)-lH-purin-2,6-dion (xxxxv)________
En opløsning af 3,5 g 5,6-diamino-l-(3-metyl-l-butyl)- 2.4- (1H,3H)-pyrimidindion i 25 ml eddikesyre kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Den varme opløsning filtreredes, der tilsattes 20 ml kloroform og derpå langsomt æter. De vundne krystaller frafiltreredes. Udbytte 5,2 g.
Amidet kogtes under tilbagesvaling i 25 ml 2 N NaOH i 2 timer og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 300 ml ætanol. Udbyt- U8884 20 te 1,9 g (34%) .XXXXV. NMR (se tabel 1).
Eksempel 18 3.7- dihydro-8-metyl-3-propyl-lH-purin-2,6-dion (XXXXVI)
En opløsning af 22,6 g 5,6-diamino-l-propyl-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion i 50 ml eddikesyre kogtes under tilbagesvaling 1 2 timer. Der tilsattes 30 ml ætanol. De vundne krystaller frafiltreredes. Udbytte 19,8 g.
Amidet kogtes under tilbagesvaling i 80 ml 2 N NaOH i 2 timer og neutraliseredes derefter med 5 N HC1. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 2,1 1 ætanol.
Udbytte 9,8 g (38%) XXXXVI. NMR (se tabel 1).
Eksempel 19 3.7- dihydro-3-butyl-8-metyl-lH-purin-2,6-dion (XXXXVII)
En opløsning af 7,6 g l-butyl-5,6-diamino-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion i 20 ml eddikesyre kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen inddampedes. Remanensen kogtes under tilbagesvaling i 40 ml 2 N NaOH i 2 timer og neutraliseredes derefter med 5 N HCl. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 350 ml ætanol. Udbytte 1,8 g (21%) XXXXVII.
NMR (se tabel 1).
TABEL 1 21 148884 NMR-data (kernemagnetiske resonnansspektre)(6)
Opløsningsmiddel: DMSO-d, ( é = 2.83) b R3 R6 NlH n7h
Eks. 1-d D 4161 (VI) IH 3,20 m IH 8.35s 11,23b 13,80b 4H 1,22 m
Eks. 2-d D 4164 (XII) 4H 2,36 m IH 8,40s 11,43b 13,53b- IH 5,42 p 2H 3,43 p
Eks. 3-d D 4132 (XVIII)IH 5,53 p IH 8,40s 11,43b 13,94b • 8H 2,17 m
Eks. 4-d D 4138 (XXIV) 2H 4,14 d IH 8,37s 11,37b 13,90b 11H 1,63 m
Eks. 5-d D 4034 (XXIX) 2H 4,16 s IH 8,27s 11,40b 13,84b 9H 1,23 s
Eks. 6 D 4137 (XXX) 2H 4,10 d 3H 2,70s 11,27b 13,45b 11H 1,60 m
Eks. 7 D 4134(XXXI) IH 5,50 p 3H 2,68s 11,30b 13,43b 8H 2,20 m
Eks. 8 D 4070(XXXIV) 2H 4,08 s 3H 2,67s 11,24b 13,40b 9H 1,23 s
Eks. 9 D 4169(XXXV) 2H 4,05 d 3H 2,63s 11,10b 13,27b IH 2,50 h 6H 1,10 d 148884 22
R3 Rb NjH N?H
Eks. 10 D 41BD (XXXVI) 2H 4.20 t 3H 2.67s 11.27b 13.43b 2H 1.95 m 3H 1.13 t
Eks. 11 D 41P8 (XXXVII) 2H 4.22 t 3H 2.67s 11.28s 13.43s 4H 1.77 m 3H 1.08 m
Eks. 12d D 4175 (XXXVIII) 2H 4.23 t 1H 8.37s 11.43b 13.67b 2H 1.93 p 4H 1.57 m 3H 1.12 t
Eks. 13 0 4176 (XXXX) 2H4.20t 3H 2.67s 11.23b 13.70b 6H 1.70 m 3H 1.13 t
Eks.14d D 4172 (XXXXI) 2H 4.13 d 1H 8.40s 11.37b 13.52b 1H 2.27 m 2H 1.50 m 6H 1.10 m
Eks.15 D 3173 (XXXXIII) 2H 4.07 d 3H 2.67s 11.30s 13.47b 1H 2.33 π 2H 1.50 m 6H 1.13 m
Eks.16d D 4177 (XXXXIV) 2H 4.30 t 1H 8.33s 11.37b 13.60b 2H 1.83 m 1H 1.83 m 6H 1.18 d 23 U8884 r3 r6 NjH n7h
Eks. 17 D 4178 (XXXXV) 2H 4.25 t 3H 2.70s 11.27b 13.40b 2H 1.87 m IH 1.B7 m 6H 1.20 d
Eks. IB D 4167 (XXXXV1) 2H 4.05 t 3H 2.67s 11.02b 13.37b 2H 1.96 m 3H 1.10 t
Eks. 19 D 4179 (XXXXVII) 1H 5.53 p 3H 2.67s 11.2Bs 13.47b 2H 3.40 m 4H 2.37 m
Farmakologiske prøver Akut toxicitet hos mus
Til forsøget anvendtes der hanmus af stammen NMRI vejende 20-26 g som havde sultet i 6 timer. Forbindelserne/ opløst i 0,5 M NaOH og 0,85% NaCl-opløsning (pH 10,6-12,1) blev indgivet på følgende måde: a) Intravenøst, 0,1 ml/10 g med en injektionshastighed på 0,3 ml per minut.
b) Oralt, 0,1 ml/10 g.
Der undersøgtes mindst syv dosisniveauer og doserne stiger i en geometrisk progression med en faktor på 1,2.
Hver dosis blev givet til 5 forsøgsdyr. Dyrene blev iagttaget for tegn på toxicitet i løbet af 14 dage efter indgiften. Placeringen af ekstremiteterne på døde dyr viste om de var døde af konvulsioner eller ej. Ved undersøgelser af den akutte toxicitet blev det observeret at mange xantinforbin-delser fremkalder konvulsioner. Dette viste sig også gentagne gange at fremkomme med teofyllin. Imidlertid blev der ikke iagttaget nogen tegn på kolvulsiv aktivitet (såsom tonisk udstrækning af bagbenene på døde dyr) hos de dyr som fik indgivet de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
148884 24
Den konvulsive virkning blev desuden undersøgt ved langsom infusion af lægemidlerne i halevenerne på albinomus. Med disse undersøgelser blev det bekræftet at 1-alkyl-substituerede xantiner (teofyllin og koffein) konsekvent fremkaldte toniske konvulsioner, og at der med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremkom dødsfald uden tegn på toniske konvulsioner. (Tabel 2).
Isoleret marsvine-trakea
Marsvin af begge køn, med en vægt mellem 150 og 250 g, aflivedes med et slag i hovedet og tappedes for blod. Trakea fjernedes og blev skåret spiralt ud, hvorved der vandtes et eller to præparater. Trakealpræparaterne blev monteret i et organbad indeholdende Krebs* opløsning holdt ved 37°C og gennemboblet med karbogen (95% O^ + 5% CC^)· Isometrisk tension som hovedsagelig reflekterer virkning i den cirkulære trakealmuskel blev registreret ved hjælp af en kraft-forskydnings- transducer. Starttensionen indstilledes på 0,5 g som var den tilnærmelsesvise basale tension som holdtes under forsøget. Bestemmelsen af relaxerende virkninger blev foretaget når præparaterne havde kontraheret sig til en stabil tension ved tilsætning af 0,1 jag/ml karbakolin til badet. EC^q-værdier, dvs. de molære koncentrationer af xantiner der krævedes til at fremkalde 50%'s maksimal respons bestemtes ud fra log-koncentrations-respons-kurver og anvendtes til at beregne teofyllins virkning i forhold til det under afprøvning værende lægemiddels. Efter udvaskning af lægemidlerne genoptog trakea sin basale tonus og fik lov til at stå for at blive stabiliseret i en periode på mindst 15 minutter før den næste lægemiddelbestemmelse blev udført. Mellem to bestemmelser af teofyllin blev den under afprøvning værende forbindelses virkning undersøgt og forbindelsens EC5Q-værdi sammenlignedes med middeltallet for den forudgående og den efterfølgende EC50-værdi for teofyllin. I tabel 2 vises den relative virkning. Teofyllin er ved definition sat til én og en værdi større end én viser at det pågældende lægemiddel er kraftigere end teofyllin.
148884 25
Isolerede marsvinehjerter
Fra de for blod aftappede marsvin blev hjerterne med det samme fjernet og perfunderet med oxygeneret Krebs' opløsning ved 37°C ifølge Langendorff. Hjertet monteredes i et termostatreguleret organbad (25 ml) indeholdende Krebs' opløsning. Et saltvandsfyldt, åbenendet polyætylenkateter blev indsat i det højre hjertekammer gennem lungepulsåren. Kateteret fastgjortes på lungepulsåren ved hjælp af en ligatur lige over valvularplanet. Det blev forbundet med en tryktransducer (P23 AC), som gjorde det muligt at registrere forandringer i det intraventrikulære tryk. Herfra udledtes kontraktionsfrekvensen. Lægemidlerne blev givet som en enkelt pilleinjektion til perfusionsopløsningen.
148884 I 26
ø x ’ti +1 ΜΗ S Μ ·Η Ο ·Η 0) > Xi r-i •π ί-Ι ·—I
Λ Ρι Ο >ι m ιλ Ο Ο ΜΗ +J - * ^ Η CM Ο ιΗ Ο fO r-fino - >.
•Μ +1 -Η 0 Η Η ΓΟ η) «3* >0 +> (0 0 Dl MOCIH (Ο Μ ·Η ·Η g κ ΰ +> > Η
Di Μ 'd. Ό g r— ιο cm *a* οο *· CO i—i iø «. r- ιο μ Η σι σι to - - Η σι Η H n tn Η » Η σι oo ø +i +l +1 +l +i +l H +l m +1
in Γ0 I" H m O rH CM CM +1 CM
0) ». » ·» ·> » * +1 * O *
>0 10 Η ΟΙ Μ Μ Μ ΓΟ Η rO OO
•q. «# -σι η o> σι σι σι ο οο ρ ^ ro in to m η< ιη Ή 'tf 10 · oid I > d · Ο Pi S > Η q % ti X Μ ft ο m to X Dio O) > - OH ,¾ •e. 0)(1)0)00) 0 Ai v^øøw lT ϋϋϋοο υω-ΡιΗϋο-Η ft . . ø ø ø ø ø ϋ·Η « S fig cm co > > 0 /d ø ø ø ø ø ·η · ø ø o £ $j Ci £ t~\ rl H rl C—1 rH O (1| P rl Hr1 00 O 0 (D 000 0 ø-Ρ cn 0 ø 0 A!
•H . Di AS .¾ Χί'ΰΛΛΛΌΛ'ϋ A \ Ο Λ A
j to > C °0 oø oø Μ 0,¾ <U
w γΗ*-Η Α! Α! ΉΗ Ή Ή ΉΗ ΉΗ Ή 01 +> ty ly +J
03 d*r!d WO WO (d^ HJrl^HOJdJ (orl > £ -H CO -rH CM -P -P -P &0 0) « «'oh 0-N.0\,q:>iAAA>iA£.
Ο 0 ·Η ΟΟ ΟΟ 0 ft 0 0 0 ft 0 ft 0 Η \ C ·Η 0 0 0 < W § > +lm+lCM+IU3+J+>+l03+>W +>Aim00+l+>0
i—I
1 D1-H 0 0 +>
Ml Ή P fifl 0 „ ΦϋΗΗ m in f! μ OH oo o co <xi in oo -H-H+3H “ - - ' *'
>>M>ii-H η o h m h* in mm o o m o m H
M ø ή O > øøø <· g ^ ·η +i > Η 0 >4 Η [> HH > ω hxhxhxh x: h ø x: x: x: xj > x: h h x: 0 -H S Xi Xi X! X! Xi X! > x Ό HØ ø η -H o co f'' cm H1 Η σι •ri >, ø ro t'- ro ro m roto ιο vo
p Μ-ΙΉΟΟγΗΗγΗιΗΗ rH rH
tø O l+l >« 'tf 'tf *tf MiM· 'S' »tf O 0 0
ft E-ι X Q QQQ P GQ Ω O
\ 148884 27 VI = 3-cyklopropyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion XII = 3-cyklobutyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion XVIII = 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion XXIV = 3,7-dihydro-3-cyklohexylmetyl-lH-purin-2,6-dion XXIX = 3,7-dihydro-3-(2,2-dimetylpropyl)-lH-purin-2,6-dion XXX = 3,7-dihydro-8-metyl-3-cyklohexylmety1- H —purin-2,6- dion XXXI = 3-cyklopentyl-3,7-dihydro-8-metyl-lH-purin-2,6- dion XXXIV = 3,7-dihydro-3-(2,2-dimetylpropyl)-8-metyl-lH-pu- rin-2,6-dion XXXV = 3,7-dihydro-8-metyl-3-(2-metylpropyl)-lH-purin- 2,6-dion
Forklaring til tabel 2
Den venstre kolonne viser det molære kraftforhold for bronkodilation mellem teofyllin og forskellige xantinforbin-delser. De toxiske symptomer.der fremkommer før dødsfald hos mus som modtager infusion af lægemidlet intravenøst med en konstant hastighed er opstillet i midterkolonnen. Toniske konvulsioner (konv.) er en konsekvent virkning med teofyllin og koffein (30 ud af 30 og 20 ud af 20 undersøgte dyr havde udtalte toniske konvulsioner). Alle de øvrige forbindelser afprøvedes på 10 dyr og i intet tilfælde blev der induceret toniske konvulsioner. Notaterne viser imidlertid at nogle få dyr som modtog D 4164, D 4161 eller D 4169 udviste en konvulsion af klonisk type eller en konvulsion af blandet klonisk/tonisk type, men det var med en meget moderat intensitet sammenlignet med de virkninger der blev set med teofyllin og koffein. Den højre kolonne viser kardiotonisk virkning som en positiv kronotropisk effekt.
Sammenligningsforsøg
Der er foretaget sammenligning mellem nogle forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og beslægtede forbindelser der kendes fra US patentskrift nr. 4.089.959, nemlig følgende forbindelser: 148884 28
O
II H
R° JL * ^ N' \ i jj >-ch3 il
R
R1 R° = Η I R° = CH3 -CH2CH2CH2CH3 D 4179 j D 4260
I I
! -CH-CH^ 3 D 4169 I D 4003 2 ^ch3 ! C H " -CH_CH^ 25 D 4173 ' D 4160 2
Undersøgelsen vedrører forbindelsernes bivirkning, idet det er alment kendt at xantinderivater giver udtalte virkninger på adfærden. Undersøgelsen er således foretaget som en bestemmelse af forbindelsernes påvirkning af den spontane motoriske aktivitet hos mus. De vundne resultater, der fremgår af tabel 3, er registreret under den indledende aktive periode (5 min) efter placering af forsøgsdyrene i et "Motron Activity Meter". De afprøvne doser valgtes i overensstemmelse med den relative virkning på glat trankeal-muskel. Hver forbindelse afprøvedes i 3 grupper på hver 3 forsøgsdyr. Ved at indgive lægemidlerne intraperitone-alt 30 minutter før bestemmelsen sikredes en passende absorptionstid for lægemidlerne til at fremkalde de optimale virkninger på adfærden.
Resultaterne er vist i tabel 3.
148884 29 TABEL 3
Spontan lokomotorisk aktivitet, hanmus, NMRI Hver testgruppe bestod af 3, kontrolgruperne af 7 dyr. Intraperitoneal indgift 30 minutter for tælleperioden på 5 minutter. Værdierne er middelværdier + standardafvigelse
Forbindelse Dosis Gruppe Talværdi/5 min.
μπιοΐ/kg
Kontrol - 7 924 + 55 D4179 (ny) 22,5 3 940 + 99 D4260 (kendt) 10,01 3 456 + 46***
Kontrol - 3 770 + 124 D4169 (ny) 20 3 680 + 113 D4003 (kendt) 10 3 106 + 20***
Kontrol - 7 924 + 55 D4173 (ny) 21,1 3 1016 + 90 D4160 (kendt) 9,6 3 613 + 29*** *** p < 0,001.
Det fremgår af resultaterne, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ikke påvirker dyrenes adfærd, hvorimod de kendte forbindelser har en depressiv virkning, dyrene bliver afstumpede og sløve. En sådan sedativ virkning ville hos et lægemiddel anvendt på mennesker gøre patienten uegnet til aktiviteter, som kræver høj grad af årvågenhed, fx motorkørsel.

Claims (3)

148884
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-alkylxan-tinderivater med den almene formel
0 H i> i ΗΒΓ C \ 9 I II C - r2 1 eller fysiologisk acceptable salte deraf, hvor R1 er n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 2-metylbuty1, 3- metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, 2 cyklopentyl eller cyklohexylmetyl og R er hydrogen eller 2 1 metyl, med det forbehold at R er metyl når R er n-propyl, n-butyl eller isobutyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen i? HBK C-^ II" l1 hvor R"*· har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen R1-X, III hvor R har den ovenfor angivne betydning og X er -C00H, -CONH2 eller -OC-O-CO-R , hvorefter man om nødvendigt de-hydratiserer det vundne produkt, hvorefter man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
DK432179A 1978-10-20 1979-10-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylxantinderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf DK148884C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7810947 1978-10-20
SE7810947A SE7810947L (sv) 1978-10-20 1978-10-20 3-alkylxanthines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK432179A DK432179A (da) 1980-04-21
DK148884B true DK148884B (da) 1985-11-04
DK148884C DK148884C (da) 1986-04-07

Family

ID=20336145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK432179A DK148884C (da) 1978-10-20 1979-10-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylxantinderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4548818A (da)
EP (1) EP0010531B1 (da)
JP (1) JPS5557589A (da)
AT (1) ATE1145T1 (da)
AU (1) AU530717B2 (da)
CA (1) CA1131632A (da)
DD (1) DD146708A5 (da)
DE (1) DE2963021D1 (da)
DK (1) DK148884C (da)
ES (1) ES485178A1 (da)
FI (1) FI66867C (da)
GR (1) GR72945B (da)
HK (1) HK7785A (da)
HU (1) HU180220B (da)
IE (1) IE49184B1 (da)
NO (1) NO152561C (da)
NZ (1) NZ191870A (da)
PH (1) PH16676A (da)
PL (1) PL119413B1 (da)
PT (1) PT70350A (da)
SE (1) SE7810947L (da)
SG (1) SG86084G (da)
SU (1) SU952105A3 (da)
ZA (1) ZA795113B (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
SE8002910L (sv) * 1980-04-18 1981-10-19 Draco Ab 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar
CH643260A5 (fr) * 1980-05-02 1984-05-30 Nestle Sa 1-allyl-3-butyl-8-methylxanthine, procede de preparation et utilisation dans un medicament.
IT1200944B (it) * 1982-08-10 1989-01-27 Malesci Sas Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico
US5338741A (en) * 1986-10-27 1994-08-16 Nestec S.A. 1-hydroxyalkylxanthines and medicaments containing them
IL92096A0 (en) 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
US5153352A (en) * 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
GB8826595D0 (en) * 1988-11-14 1988-12-21 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Active compounds
US5321029A (en) * 1988-11-14 1994-06-14 Beecham-Wuelfing Gmbh & Co.K.G. Xanthines
IT1229195B (it) * 1989-03-10 1991-07-25 Poli Ind Chimica Spa Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche.
US4988703A (en) * 1989-05-22 1991-01-29 Abbott Laboratories Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity
CA2030112A1 (en) * 1989-11-24 1991-05-25 Yasuo Ito Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
EP0502690B1 (en) * 1991-03-05 1999-12-01 Ajinomoto Co., Inc. Cyclopropane derivative
US5877179A (en) * 1992-09-29 1999-03-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells
US5504090A (en) * 1994-03-30 1996-04-02 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for the prevention and treatment of ischemia-reperfusion organ injury
US5786360A (en) * 1996-11-19 1998-07-28 Link Technology Incorporated A1 adenosine receptor antagonists
AU4980999A (en) 1998-07-10 2000-02-01 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The A3 adenosine receptor antagonists
US7087589B2 (en) 2000-01-14 2006-08-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloakyl nucleoside analogues
US6623553B2 (en) * 2001-04-20 2003-09-23 John Russell Printing process with edible inks
AR039385A1 (es) 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
JP2006518390A (ja) * 2003-02-19 2006-08-10 エンダシア，インコーポレイテッド Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト
CA2528385C (en) * 2003-06-06 2011-03-15 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
WO2004110379A2 (en) * 2003-06-09 2004-12-23 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
DE102006020519A1 (de) * 2006-05-03 2007-11-08 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung zum Einfalten zumindest einer Lasche einer Verpackung
TW200804383A (en) 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
US7743683B2 (en) * 2006-08-15 2010-06-29 Umagination Labs, L.P. Systems and methods of a power tool system with interchangeable functional attachments powered by a direct rotational drive
WO2011068978A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof
US11225481B2 (en) * 2015-12-29 2022-01-18 Centre National De La Recherche Scientifique Xanthine derivative inhibitors of BET proteins

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1245969B (de) * 1967-08-03 VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten
DE864868C (de) * 1943-10-02 1953-01-29 Hellmut Dr Bredereck Verfahren zur Herstellung von Purinverbindungen
US2646432A (en) * 1947-01-13 1953-07-21 Mallinckrodt Chemical Works Method of preparing 2, 6-diketopurines
US2517410A (en) * 1947-08-15 1950-08-01 Searle & Co Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof
GB683523A (en) * 1948-08-18 1952-12-03 Beecham Res Lab The manufacture of purine derivatives
US2781344A (en) * 1953-05-04 1957-02-12 Monsanto Chemicals Formylation of amino-pyrimidines
US2844576A (en) * 1955-11-22 1958-07-22 American Cyanamid Co Preparation of purines
BE592753A (da) * 1959-07-09 1900-01-01
GB982079A (en) * 1962-05-01 1965-02-03 Dresden Arzneimittel Process for the production of xanthine derivatives
GB1008454A (en) * 1963-03-26 1965-10-27 Dresden Arzneimittel Pseudoxanthines
GB1435916A (en) * 1972-05-11 1976-05-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical weight-reducing compositions
JPS5125009U (da) * 1974-08-14 1976-02-24
FR2346244A1 (fr) * 1976-03-30 1977-10-28 Chamagne Pierre Nouveau conditionnement pour la conservation de liquides alimentaires
US4089959A (en) * 1976-03-31 1978-05-16 Cooper Laboratories, Inc. Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents
US4120947A (en) * 1976-03-31 1978-10-17 Cooper Laboratories, Inc. Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
CA1077932A (en) * 1976-03-31 1980-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
JPS52133295U (da) * 1976-04-05 1977-10-11
JPS5618169Y2 (da) * 1976-09-20 1981-04-28
SE416810C (sv) * 1977-10-14 1982-07-19 Draco Ab Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
SE7810946L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab Metod att behandla kronisk obstruktiv luftvegssjukdom
US4338319A (en) * 1979-11-27 1982-07-06 Aktiebolaget Draco Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
SE8002910L (sv) * 1980-04-18 1981-10-19 Draco Ab 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar

Also Published As

Publication number Publication date
NO152561C (no) 1985-10-16
FI66867B (fi) 1984-08-31
FI793224A7 (fi) 1980-04-21
PT70350A (en) 1979-11-01
FI66867C (fi) 1984-12-10
US4644001A (en) 1987-02-17
ATE1145T1 (de) 1982-06-15
PL219065A1 (da) 1980-06-16
NO152561B (no) 1985-07-08
DK148884C (da) 1986-04-07
CA1131632A (en) 1982-09-14
IE49184B1 (en) 1985-08-21
GR72945B (da) 1984-01-17
AU5187179A (en) 1980-05-01
NO793377L (no) 1980-04-22
NZ191870A (en) 1984-07-06
JPS5557589A (en) 1980-04-28
EP0010531A1 (en) 1980-04-30
EP0010531B1 (en) 1982-06-02
PL119413B1 (en) 1981-12-31
SG86084G (en) 1985-06-07
AU530717B2 (en) 1983-07-28
JPH0130834B2 (da) 1989-06-22
HK7785A (en) 1985-02-08
ES485178A1 (es) 1980-05-16
PH16676A (en) 1983-12-13
ZA795113B (en) 1980-10-29
HU180220B (en) 1983-02-28
DD146708A5 (de) 1981-02-25
DK432179A (da) 1980-04-21
SU952105A3 (ru) 1982-08-15
SE7810947L (sv) 1980-04-21
IE791987L (en) 1980-04-20
US4548818A (en) 1985-10-22
DE2963021D1 (en) 1982-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK148884B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylxantinderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
EP0011609B1 (en) Xanthine derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease
CA1286666C (en) Substituted 8-phenylxanthines
DE69432087T2 (de) 6-Amino-purinderivate mit PDE-IV inhibierender Wirkung
US4089959A (en) Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents
US3696197A (en) Pharmaceutical compositions containing homopyrimidazole derivatives
US4120947A (en) Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
US6310205B1 (en) Hypoxathine compounds
FI66383B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva xantinderivat
JPS60226882A (ja) 新規ピリミドピリミジン誘導体
EP0267607B1 (en) 8-arylxanthines
CA1077932A (en) Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
CA1156229A (en) 3.8-dialkylxanthines, processes for their preparation, composition and methods for the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiovascular diseases
CA1142928A (en) 3-alkylxanthines, intermediates, processes for their preparation, composition and methods for the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease
US5017577A (en) Methods for treating viral infection
JPH07116188B2 (ja) 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
JP3258744B2 (ja) ４−アミノ−２−（４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸ｎ−メチル−ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの可溶性塩
GB1596320A (en) Heterocyclopyridines compositions and therapeutic process
JPH05262770A (ja) 化学的製法
KR830001654B1 (ko) 만성장애 기도증과 심장병 치료를 위한 3-알킬 크산틴의 제조방법
JPH0613518B2 (ja) 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物
JPWO2001032182A1 (ja) 摂食障害治療剤