SU952105A3 - Способ получени производных ксантина или их солей - Google Patents

Способ получени производных ксантина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU952105A3
SU952105A3 SU792824353A SU2824353A SU952105A3 SU 952105 A3 SU952105 A3 SU 952105A3 SU 792824353 A SU792824353 A SU 792824353A SU 2824353 A SU2824353 A SU 2824353A SU 952105 A3 SU952105 A3 SU 952105A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
filtered
compound
methyl
methylbutyl
under reflux
Prior art date
Application number
SU792824353A
Other languages
English (en)
Inventor
Гуннар Челлин Пер
Геран Август Перссон Карл
Original Assignee
Актиеболагет Драко (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актиеболагет Драко (Фирма) filed Critical Актиеболагет Драко (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU952105A3 publication Critical patent/SU952105A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относитс  к органической химии, конкретно к способу получени  новых гетероциклических соединений, в частности к способам получени  производных ксантина обще формулы С- I, где н-пропил, н-бутйл, н-пентил 2-метилпропил, 2-метилбутил 3-метилбутил, 2,2-диметилпро пил, циклопропил, циклобутил циклопентил, циклогексилметил; R - водород, метил, причем если . R означает н-пропил, н-бутил , 2-метилпропил, то R - означает метил, или их солей Производные ксантина представл ют интерес как биологически активные со динени , в частности они могут про в л ть фармакологическую активность и быть использованы при лечении дыхательных путей и заболевани  сердца. Известен ксантин-или 2,6-диоксипурин и его производные, встречающиес  в растени х (например, вместе с производным - кофеином и теофиллином он содержитс  в чае); а также в организме животных (в крови, печени).Производные ксантина примен ютс , в частности теофиллин и кофеин, дл  лечени  хронических заболеваний дыхательных путей и заболеваний.сердца. Эти соединени  обычно выдел ют из растений, в частности кофеин выдел ют из отходов чайного производства, а также синтетически из мочево кислоты метилированием аминогрупп tl. Фармакологическое действие кофеина и теофиллина в р де случаев имеет побочное воздействие, они вызывают су- дороги. Известно взаимодействие азотсодержащих соединений с органическими кислотами и их производными, протекающее при нагревании в среде органического растворител . Так.,в частности, при кип чении о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами в течение 0,5 ч образуютс  с выходом до 95% 2-алкил6ен имидазолы 2, Цель изобретени  - получение нов производных ксантина, обладающих би логической активностью. Поставленна  цель достигаетс  те что получают производные ксантина общей формулы I путем взаимодействи соединени  общей формулы T ir- c-uHi где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соедине нием формулы R - X . (Ill) где R имеет указанное значениеj х означает группы -COOH,-CONH с последующей дегидратацией получе ного продукта гидроокисью натри  и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сопи. Дегидратацию можно проводить пут нагревани  реакционной смеси в отсу ствие растворител , в присутствии цeлoчи или простым кип чением реакционной смеси в среде высококип щего растворител . Пример 1. Получение 3-циклопропил-3 ,7-дигидро-1Н-пурин-2,б-диона . а) Получение 6-амино-1-циклопропил-2 ,4-С1Н,ЗН) -пиримидиндиона. К раствору 64 г (ИГ,75 моль)циануксусной кислоты в 25 мл уксусного ангидрида добавл ют 70 г (0,7 моль) циклопропилмочевины. Раствор перемешивают при 60-70°С в течение 2ч После охлаждени  получают белые кристаллы, которые фильтруют и пром вают этанолом. Получаемое при этом соединение (76,7 г; 66%) суспендируют в 200 мл гор чей воды, после чего двум  порци ми добавл ют 55 мл 5N гидроокиси натри . Реакционную смесь нагревают с обратным холодил НИКОМ в течение 20 мин и нейтралиусснгСоон
IQ
1.
1
Uv
Г та
л
V
I HN-
А зуют давлением 5N хлористоводородной кислоты, затем охлаждают и получают белые кристаллы, которые фильтруют. Получают 31,г7 г ,(42%) указанного соединени , структура которого подтверждена данными ЯМР. б)Получение 6-амино-1-циклопропил-5-нитроз0-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона. 31,7 г (0,19 моль) 6-амино-1-циклопропил-2 ,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндиона суспендируют в 250 мп воды. К суспензии добавл ют 45-мл 5 N хлористоводородной кислоты и 15 г (0,22 моль) нитрита натри , растворенного в воде. Реакционную смесь перемешивают в теченре 2 ч и после охлаждени  получают красные кристаллы, которые фильтруют и промывают водой. Получают 31,9 г (86%) указанного соединени , структура которого :Т1бдтверждена МР. в)Получение 1-циклопропил-5,6- диамино-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона. 15,9 г 6-амино-1-циклопропил-5-нитрозо-2 , 4-.(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 1 л диметилформамида подвергают гидт рированию при комнатной температуре и давлении 200 кПа в течение 4 ч в присутствии окиси платины (IV). Катализатор и получаемые кристаллы фильтруют . После промывки кристаллов этанолом получают 12,9 г (87%) указанного соединени . г)Получение 3-циклопропил-З,7-дигидро-1Н-пурин-2 ,6-диона. Раствор 12 г 1-ЦИКЛОПРОПИЛ-5,6-диамино-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 50 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Гор чий раствор фильтруют, добавл ют 30 мл хлороформа и затем медленно добавл ют простой эфир. После фильтрации, к получаемым кристаллам добавл ют 40 мл 2 N гидроокиси натри  и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, чего нейтргшизуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты.Получаемые кристаллы фильтруют. Получают 7 г (60%) указанного соединени , структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1). Описанные реакции представлены на следующей схеме. Пример 2. Получение 3-циклобутил-3 ,7-дигидро-1н-пурин-2,б-диона. а)Получение 6-амино-1-циклобутил-2 ,4-(1Н,ЗН -пиримидиндиона. К раствору 30 г (0,35. моль)циануксусной кислоты и 100 мл уксусного ангидрида добавл ют 36,1 г (0,32 моль циклобутилмочевины. Раствор перемешивают при 60-70°С в течение 2 ч. После охлаждени  получают белые кристаллы, которые фильтруют и промывают этаноло Получаемое при этом промежуточное сое динение (36,4 г; 63%) суспендируют в 100 мл гор чей воды, после чего порци ми добавл ют 50 мл 2 N гидроокиси натри . Реакционную смесь нагревают-с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждени  получают белые кристаллы, которые фильтруют.Получают 3,6 г (20%) указанного соедине ни , структура которого подтверждена ЯМР. б)Получение 6-амино-1-:Циклобутил-5-нитрозо-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона 3- г (0,0166 моль) 6-амино-1-циклобутил-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона суспендируют в 25 мл воды. К суспензии добавл ют 4 мл 5 N хлористоводородной кислоты и 1,3 г (0,019 моль) нитрита натри , растворенного в воде. Реакцио ную смесь перемешивают в течение 3 ч. Получаемые красные кристаллы фильтрую и промывают водой. Получают 3,1 г (89%) указанного соединени , структур которого подтверждена ЯМР. в)Получение 1-циклобутил-5,6-диамино-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона. 6,9 г 6-амино-1-циклобутил-5-нитро ЗО-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 250 мл диметилформамида подвергают гидрированию при комнатной температуре и давлении 200 кПа в течение 2 ч в присутствии 0,1 г окиси платины.Катализатор и получаемые кристаллыфильтруют . После промывки кристаллов этанолом получают 3,5 г (54%) указанного соединени . г).Получение 3-циклобутил-З,7-1Н пурин-2 ,6-диона. Раствор 3,5 г 1-циклобутил-5,6-диамино-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 20 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После фильтрации гор чего раствора добавл ют 20 мл хлороформа,затем медленно простой эфир и после фильт- рации к получаемым кристаллам прибавл ют 20 мл 2 N гидроокиси натри .Реак ционную смесь нагревают с обратным
, Н
Г
ВД /Си
/Л
-W
А холодильником в течение 1 ч, затем, нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Получаемые кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 150 мл этанола. Получают 1,4 г (38%) указанного соединени , структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1). Примерз. Получение 3-циклопентил-3 , 7-дигидро-1Н--пури 1-2,6-диона . а)Получение 6-амино-1-циклопентил-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона. К раствору 136 г (1,6 моль) цианоуксусной кислоты и 400 мл уксусного  нгидрида добавл ют 192 г (1,5 моль циклопентилмочевины.Раствор перемешивают при 60-7(fc в течение 2 ч. После охлаждени  получают белые кристаллы , которые фильтруют и промывают этанолом. Получаемое при этом промежуточное соединение (192 г; 66%) суспендируют в гор чей воде и порци ми добавл ют 195 мл 5 N гидроокиси натри . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. После охлаждени  159 г белых кристаллов циклопентилмочевины ее фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в среде 200 мл 1 N гидроокиси натри . После охлаждени  циклoneнтилмочевину фильтруют и фильтрат нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Получаемые кристаллы фильтруют. Получают 3,8 г (2%) указанного соединени , структура которого подтверждена ЯМР. б)Получение 6-амино-1-циклопентил-5-нитрозо-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона . 12,4 г (0,064 моль) 6-амино-1-циклопентил-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона суспендируют в 200 мл воды, после чего последовательно добавл ют 14 мл 5 N хлористоводородной кислоты и 4,8 г (0,07 моль) нитрита натри , растворенного в воде. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и промывают водой. Получают 12,9 г (90%) указанного соединени , структура которого подтверждена ЯМР. в)Получение 1-циклопентил-5,6-диамино-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона. 12,9 г 6-амино-1-циклопентил-5-нитрозо-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 30 мл 2 N хлористоводородной кислоты подвергают гидрированию при комнатной температуре и давлении 200 кПа в течение 3 ч в присутствии 0,1 г окиси платины. Катализатор фильтруют и фильтрат нейтрализуют до бавлением 5 N гидроокиси натри . Получае -ше кристаллы фильтруют. Получают 6Д г (50%) указанного соединени . г) Получение 3-циклопентил-З,7-дигидро-1Н-пурин-2 ,б-диона. Раствор 6,1 г 1-циклопентил-5,6-диамино-2 ,4-(IH,ЗН)-пиримидиндиона в 25 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После фильтрадии гор чего раствора добавл ют 20 мл хлороформа и затем медленно простой эфир. Получаемые кристаллы фильтруют. Получаемое при этом промежуточное соединение в среде 30 мл 2 N гидроокиси нат ри  нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Получают 3,4 г С53%) указанного соединени , структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1). По аналогичным схемам примеров 1-3 получают и другие соединени  общ общей формулы II. Пример 4. Получение 3,7-дигидро-3-циклогексилметил-1Н-пурин-2 ,6-диона. 2 г 5,б-диамино-1-циклогексилметил-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 10 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После добавлени  5 мл хлороформа медленно добавл ют просто эфир. Получаемые кристаллы фильтруют и.образующеес  при этом промежуточно соединение (2,1 г) нагревают с обрат ным холодильником в среде 15 мл 2 N гидроокиси натри  в течение 1 ч после чего смесь нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты . Получают 1,7 г указанного соединени , структура которого подтвержде на ЯМР (табл. 1). Пример 5. Получение 3,7-дигидро-3- (2,2-диметилпропил)-1Н-пурин -2fб-диона, 4,0 г 5,6-диамино-1-(2,2-диметилпропил ) -2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона .в 20 мл формамида нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждени  добавл ют 30 мл эта НОЛа. Получаемые желтые кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 15 мл диметилформамида. Получают 2,0 г указанного соединени , структу ра которого подтверждена ЯМР (табл.1 Пример 6. Получение 3,7-дигидро-8-метил-3-циклогексилметил-1Н-пурин-2 ,б-диона. 1 г5,б-диaминo-l-циклoгeкcилмe тил-2,4-(lH, ЗН)-пиримидиндиона в ере де 5 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавл ют 2 мл хлороформа и медленно простой эфир. Образующиес  кристаллы фильтруют. Получаемое при этом промежуточное соединение в среде 10 мл 2 N гидроокиси натри  нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Кристаллы фильтруют и перекристаллизавывают из 80 мл этанола . Получают 0,6 г указанного соединени , структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1). Пример 7. Получение 3-циклопентил-З , 7-дигидро-8-метил-1Н-пурин-2 ,6-диона. 1,6 1-циклопентил-5,6-диамино-2,4- (1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 10 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. После -добавлени  10 мл хлороформа медленно добавл ют простой эфир.Получаемые кристаллы фильтруют, а промежуточное соединение в среде 5 мл 2 N гидроокиси натри  нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты, после чего кри.сталлы вновь фильтруют и перекриста;ллизовывают из 25 мл 80%-ного этанола. Получают 0,7 г указанного соединени , структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1). Пример 8. Получение 3,7-дигидро-3- (2,2-диметилпропил)-8-метил-1Н-пурин-2 ,6-диона. 10,4 г 5,6-диамино-1-(2,2-диметилпропил ) -2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 75 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавл ют 50 м  хлороформа и медленно простой эфир. Образующиес  кристаллы фильтруют, после этого нагревают с обратным холодильником в среде 50 мл 1 N гидроокиси натри  в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением 5 N хлористоводородной кислоты. Получают 7,2 г указанного соединени ,структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1). П р и м -е р 9. Получение 3,7-дигидро-8-метил-З- (2-.метилпропил) -1Н-пурин-2 ,б-диона. 10 г-5,б диамино-1-(2-метилпропил )-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в среде 50 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавл ют 30 мл хлороформа и медленно простой эфир. Образующиес  кристаллы фильтруют и это промежуточное соединение нагревают с обратным холодильником в среде 30 мл 2 N гидроокиси натри  в течение 1 ч, после чего его нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислоты, кристаллы фильтруют и перекристалли зовывают из 50 мл уксусной кислоты. Получают 3,3 I. указанного соединени  .структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1), Пример 10. Получение 3-циклопропил-3 ,7-дигидро-8-метил-1н-пурин-2 ,6-диона. Раствор 6,4 г 1-циклопропил-5,6-диамино-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 20 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, затем раствор упаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в среде 40 мл 2 N гидроокиси натри  и 80 мл 5 N гидроокиси натри , после чего нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой После фильтрации получают 1,85 г (26%) указанного целевого продукта структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1) . Пример 11. Получение 3-цикл бутил-3,7-дигидро-8-метил-1Н-пурин-2 ,6-диона. Раствор 2,2 г 1-циклобутил-5,б-диам бно-2 ,4- (1Н, ЗН) -пиримидиндиона в 10 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем раствор упаривают и получаемый остаток нагревают с обратным холодильником в среде 30 мл 5 N гидроокиси натри  в течение 1 ч, после чего-нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 100 мл этанола. Получают 0,4 г (18%) укаванного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1) Пример 12. Получение 3,7-дигидро-3-пентил-1Н-пурин-2 ,б-диона 37,4 г 5,б-диамино-1-пентил-2,4- (1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 50 мл муравьиной кислоты нагревают с обратны холодильником в течение 2 ч. Затем последовательно добавл ют 50 мл хлороформа и 10 мл простого эфира и фильтруют кристаллы. 36,8 г амидного производного нагревают с обратньлм холодильником в среде 50 мл 5 N гид роокиси натри  в течение. 2 чи нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой . Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 1,8л этанола. Получают 18,3 г указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1). Пример 13. Получение 3,7-дигиДро-8-метил-3-пентил-1Н-пурин-2 ,6-диона. Раствор 5 г 5,6-диамино-1-пентил-2 ,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 15 мл уксусной кислоты нагревают с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ в течение 2 ч. Гор чий раствор фильтруют, после чего последовательно добавл ют 15 мл хлороформа и 5 мл простого эфира, фильт руют кристаллы 5,5 г амидного произ водного нагревают с обратным холодильником в среде 25 мл 2 N гидроокиси натри  в течение 2 ч и нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Криста 1лы фильтруют и перекристаллизовывают из 225 мл этанола. Получают 2,1 г (37%) указанного целевого продукта , структура которого подтвержде-. на ЯМР (табл. 1). Пример 14. Получение 3,7- . -дигидро-3-(2-метил-1-бутил)-1Н-пурин-2 ,6-диона. 17,3 г 5,6-диaминo-l-(2-мeтил-l-бyтил ) -2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона нагревают в 30 мл муравьиной кислоты в течение 2 ч. Затем последовательно добавл ют 20 мл хлороформа и 5 мл простого эфира, образующеес  амидное . производное (17,0 г) нагревают с обратным холодильником в среде 50 мл 2 N гидроокиси натри  в течение 2 ч и. нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перкристаллизовывают из 400 мл этанола. Получают10 г указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).. Пример 15. Получение 3,7-дигидро-8-метил-3- (2-метил-1-бутил)-1Н-пурин-2 ,6-диона. Раствор 3,2 г ,6-диамино-1-(2-метил-1-бутил )-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндиона в 8 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Гор чий раствор фильтруют и затем последовательно добавл ют 8 мл хлороформа и 4 мл простого эфира . Остающеес  после фильтрации кристаллическое амидное производное нагревают с обратным холодильником в среде 10 мл 2 N гидроокиси натри  в течение 2 ч и затем нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 75 мл этанола. Получают 2,0 г указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1). Пример 16. Получение 3,7-дигидро-3- (3-метил-1-бутил)-1Н-пурин-2 ,6-диона. Раствор 21 г 5,6-диамино-1-(3-метил-1-бутил )-1Н-пурин-2,6-диона в 50 мл муравьиной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Гор чий раствор фильтруют,после чего последовательно добавл ют 50 мл хлороформа и 20 мл простого эфира. Остающеес  после фильтрации кристаллическое амидное производное (20,2 г) нагревают с обратным холодильником в среде 25 мл 5 N гидроокиси натри  в течение 2 ч и затем нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 500 мл этанола. Получают 9,7 г (44%) указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).
Пример 17. Получение 3,7-дигидро-8-метил-З- (З-метил-1-бутил)-1Н-пурин-2 ,6-диона.
Раствор 3,5 г диамино-1-(3-метил-1-бутил )-2 4-(IH,ЗН)-пиримидиндиона в 25 мл уксусной кислоты нагревают с Обратным холодильником в течение 2 ч. Гор чий раствор фильтруют и затем последовательно добавл ют 20 мл хлороформа и 10 мл простого эфира. После фильтрации кристаллическое амидное производное (5,2 г) нагреBcuoT с обратным холодильником в среде 25 мл 2 N гидроокиси натри  в течение 2 ч и затем нейтрализуют 5 N хлористоводородной кислотой. Кристаллы фильтруют и перекристалл1 зсэвывают из 30 мл этанола. Получают 1,9 г (34%) указанного целевого продукта, структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).
Раствор 22, б г 5, б-диамино-1-про-, пил-2,4- (1Н /ЗН) -пиримидиндиона нагре-гвают с обратным холодильником в 50 мл уксусной кислоты в течение 2ч, после . чего добавл ют 30. мл этанола и обра4Н 2,36т 1Н 5,42р
t
2Н 3,43р
1Н 5,53р 8Н 2,17т
2Н 4,14d
1,6 Зга
IH 2Н 9Н 2Н 4,16s 1,23s 4,10d 1,60m
1Н
5,50p
1Н 8Н 2,20m
4,08s
2Н 9Н 1,23s
4,05d
2Н
2,50h
1Н бН l,10d
зующиес  кристаллы фильтруют, нагревают с обратным холодильником в среде 80 мл 2 N .гидроокиси натри  в течение 2 ч с последующей нейтрализаг цией 5 N хлористоводородной кислотой Кристаллы фильтруют и. перекристаллизовывают из 2,1 л этанола. Получают 9,8 г (38%) указанного целевого продукта , структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).
Пример 19. Получение 3,7-дигидро-3-бутил-8-метил-1Н-пурин-2 ,6-диона.
Раствор 7,6 г 1-бутил-5,б-диaминo-2 ,4-(lH, ЗН) -пиримидиндиона в 20 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Раствор упаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в- среде 40 мл 2 N гидроокиси натри  в течение 2 ч с последующей нейтрализацией 5 N хлористоводородной кислотой.Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из 350 мл этанола. Получают .1,8 г (21%) указанного целевого продукта структура которого подтверждена ЯМР (табл. 1).
Таблица
1Н 8,40s ll,43b 13,83b
2Н 2Н 1,95m ЗН l,13t
2Н 4,221
4Н1,77m ЗН 1,08т
2Н 4,23t 2Н 1,93р 4Н 1,57т ЗН- l,12t
2Н 4,20t 6Н 1,70т ЗН l,13t
2Н 4,13d 1Н 2,27т 2Н 1,50т 6Н 1,10т
2Н4,07d
1Н2,33т
2Н1,50т
бН1,13т
2H 4,30t 2H 1,83m IH 1,83m
2H 4,25t 2H 1,87m 6H 1,20m
2H 4,05t 2H 1,98m 3 Hi,lot
IH 5,53p
2H 3,40m 4H 2,37n
Примечание. Данные
В табл; 2 приведены данные по фар-60 макологической активности производных ксантина общей формулы I, Во второй колонке таблицы приведены данные по соотношению активности, бронходилатации , теофиллина к предлагаемым 65
Продолжение табл. l
ЗН 2,67s 11,27Ъ 13,43Ь
ЗН 2,67s 11,28s 13,43b
IH 8,37s ll,43b 13,67b
3H 2,67s 11,23s 13,70b
IH 8,40s ll,37b 13,52b
3H 2,67s 11,30s 13,47b
1Н 8,33s ll,37b 13,60b
ЗН 2,70s ll,27b 13,40b
ЗН 2,67s ll,02b 13,37b
3H 2,67s ll,28b 13,47b
ЯМР приведены в J м.д. Растводиметилсульфоксид - d(,( cf- 2,83).
ритель
производным ксантина. В третьей колонке указаны симптомы, обнаружипаемые перед умерщвлением JvibnueA, которым внутривенно давались соединений при одинаковой скорости впрыскивани . Тонические судороги (тон.суд.) обнаруживались у всех животных после дачи теофиллина и кофеина. Предлагаемые соединёни , активность которых исследовалась на 10 животных, не вызывали тонических судорог. На некоторых животных соединени  примеров 1 г, 2 г и 9 вызывали судороги клонического типа или смешанного клонически-тонического типа, интенсивность которых намного ниже интенсивности судорог , вызываемых теофиллином и кофеином . В п той колонке указана кардиотоническа  активность как положительна  хроноторпна  активность.

Claims (3)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных ксантина общей формулы I .еус-шч 0 М где R^ имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
    R1 - X ч где R1 — н-пропил, н-бутил, н-пентил,
  2. 2- метилпропил, 2-метилбутил,
  3. 3- метилбутил, 2,2-диметилпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексилметил;
    R1 - водород или метил, причем если R'1 означает н-пропил, н-бутил, 2-метилпропил, то Ra оз начает.метил, или их солей,,з а к л ю ч а ю щ и й с я в том,что соединение общей формулы II · где имеет указанное значение;
    X означает группы -СООН, -CONHij с последующей дегидратацией получен5Q ного продукта гидроокисью натрия и выделением целевого продукта в свободном виде'или в виде соли.
SU792824353A 1978-10-20 1979-10-11 Способ получени производных ксантина или их солей SU952105A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7810947A SE7810947L (sv) 1978-10-20 1978-10-20 3-alkylxanthines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU952105A3 true SU952105A3 (ru) 1982-08-15

Family

ID=20336145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792824353A SU952105A3 (ru) 1978-10-20 1979-10-11 Способ получени производных ксантина или их солей

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4548818A (ru)
EP (1) EP0010531B1 (ru)
JP (1) JPS5557589A (ru)
AT (1) ATE1145T1 (ru)
AU (1) AU530717B2 (ru)
CA (1) CA1131632A (ru)
DD (1) DD146708A5 (ru)
DE (1) DE2963021D1 (ru)
DK (1) DK148884C (ru)
ES (1) ES485178A1 (ru)
FI (1) FI66867C (ru)
GR (1) GR72945B (ru)
HK (1) HK7785A (ru)
HU (1) HU180220B (ru)
IE (1) IE49184B1 (ru)
NO (1) NO152561C (ru)
NZ (1) NZ191870A (ru)
PH (1) PH16676A (ru)
PL (1) PL119413B1 (ru)
PT (1) PT70350A (ru)
SE (1) SE7810947L (ru)
SG (1) SG86084G (ru)
SU (1) SU952105A3 (ru)
ZA (1) ZA795113B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
SE8002910L (sv) * 1980-04-18 1981-10-19 Draco Ab 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar
CH643260A5 (fr) * 1980-05-02 1984-05-30 Nestle Sa 1-allyl-3-butyl-8-methylxanthine, procede de preparation et utilisation dans un medicament.
IT1200944B (it) * 1982-08-10 1989-01-27 Malesci Sas Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico
US5338741A (en) * 1986-10-27 1994-08-16 Nestec S.A. 1-hydroxyalkylxanthines and medicaments containing them
US5153352A (en) * 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
IL92096A0 (en) 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
GB8826595D0 (en) * 1988-11-14 1988-12-21 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Active compounds
US5321029A (en) * 1988-11-14 1994-06-14 Beecham-Wuelfing Gmbh & Co.K.G. Xanthines
IT1229195B (it) * 1989-03-10 1991-07-25 Poli Ind Chimica Spa Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche.
US4988703A (en) * 1989-05-22 1991-01-29 Abbott Laboratories Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity
CA2030112A1 (en) * 1989-11-24 1991-05-25 Yasuo Ito Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
EP0502690B1 (en) * 1991-03-05 1999-12-01 Ajinomoto Co., Inc. Cyclopropane derivative
US5877179A (en) * 1992-09-29 1999-03-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells
US5504090A (en) * 1994-03-30 1996-04-02 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for the prevention and treatment of ischemia-reperfusion organ injury
US5786360A (en) * 1996-11-19 1998-07-28 Link Technology Incorporated A1 adenosine receptor antagonists
CA2336967C (en) 1998-07-10 2010-06-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists
EP1252160B1 (en) * 2000-01-14 2006-08-16 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
US6623553B2 (en) * 2001-04-20 2003-09-23 John Russell Printing process with edible inks
AR039385A1 (es) 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
JP2006518390A (ja) * 2003-02-19 2006-08-10 エンダシア，インコーポレイテッド Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト
US7247639B2 (en) * 2003-06-06 2007-07-24 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
WO2004110379A2 (en) * 2003-06-09 2004-12-23 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
DE102006020519A1 (de) * 2006-05-03 2007-11-08 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung zum Einfalten zumindest einer Lasche einer Verpackung
TW200804383A (en) 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
US7743683B2 (en) * 2006-08-15 2010-06-29 Umagination Labs, L.P. Systems and methods of a power tool system with interchangeable functional attachments powered by a direct rotational drive
EP2507241A1 (en) 2009-12-02 2012-10-10 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof
US11225481B2 (en) * 2015-12-29 2022-01-18 Centre National De La Recherche Scientifique Xanthine derivative inhibitors of BET proteins

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1245969B (de) * 1967-08-03 VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten
DE864868C (de) * 1943-10-02 1953-01-29 Hellmut Dr Bredereck Verfahren zur Herstellung von Purinverbindungen
US2646432A (en) * 1947-01-13 1953-07-21 Mallinckrodt Chemical Works Method of preparing 2, 6-diketopurines
US2517410A (en) * 1947-08-15 1950-08-01 Searle & Co Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof
GB683523A (en) * 1948-08-18 1952-12-03 Beecham Res Lab The manufacture of purine derivatives
US2781344A (en) * 1953-05-04 1957-02-12 Monsanto Chemicals Formylation of amino-pyrimidines
US2844576A (en) * 1955-11-22 1958-07-22 American Cyanamid Co Preparation of purines
BE592753A (ru) * 1959-07-09 1900-01-01
GB982079A (en) * 1962-05-01 1965-02-03 Dresden Arzneimittel Process for the production of xanthine derivatives
GB1008454A (en) * 1963-03-26 1965-10-27 Dresden Arzneimittel Pseudoxanthines
GB1435916A (en) * 1972-05-11 1976-05-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical weight-reducing compositions
JPS5125009U (ru) * 1974-08-14 1976-02-24
FR2346244A1 (fr) * 1976-03-30 1977-10-28 Chamagne Pierre Nouveau conditionnement pour la conservation de liquides alimentaires
US4120947A (en) * 1976-03-31 1978-10-17 Cooper Laboratories, Inc. Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
US4089959A (en) * 1976-03-31 1978-05-16 Cooper Laboratories, Inc. Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents
CA1077932A (en) * 1976-03-31 1980-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
JPS52133295U (ru) * 1976-04-05 1977-10-11
JPS5618169Y2 (ru) * 1976-09-20 1981-04-28
SE416810C (sv) * 1977-10-14 1982-07-19 Draco Ab Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet
SE7810946L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab Metod att behandla kronisk obstruktiv luftvegssjukdom
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
US4338319A (en) * 1979-11-27 1982-07-06 Aktiebolaget Draco Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
SE8002910L (sv) * 1980-04-18 1981-10-19 Draco Ab 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar

Also Published As

Publication number Publication date
AU5187179A (en) 1980-05-01
SE7810947L (sv) 1980-04-21
SG86084G (en) 1985-06-07
NO793377L (no) 1980-04-22
DK148884C (da) 1986-04-07
CA1131632A (en) 1982-09-14
PT70350A (en) 1979-11-01
EP0010531A1 (en) 1980-04-30
ES485178A1 (es) 1980-05-16
PH16676A (en) 1983-12-13
ZA795113B (en) 1980-10-29
IE791987L (en) 1980-04-20
DK148884B (da) 1985-11-04
NO152561B (no) 1985-07-08
US4548818A (en) 1985-10-22
FI66867B (fi) 1984-08-31
ATE1145T1 (de) 1982-06-15
DD146708A5 (de) 1981-02-25
FI66867C (fi) 1984-12-10
DE2963021D1 (en) 1982-07-22
HK7785A (en) 1985-02-08
AU530717B2 (en) 1983-07-28
JPH0130834B2 (ru) 1989-06-22
EP0010531B1 (en) 1982-06-02
NO152561C (no) 1985-10-16
IE49184B1 (en) 1985-08-21
JPS5557589A (en) 1980-04-28
PL119413B1 (en) 1981-12-31
FI793224A7 (fi) 1980-04-21
US4644001A (en) 1987-02-17
GR72945B (ru) 1984-01-17
DK432179A (da) 1980-04-21
HU180220B (en) 1983-02-28
NZ191870A (en) 1984-07-06
PL219065A1 (ru) 1980-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101440796B1 (ko) 키랄성 8-(3-아미노-피페리딘-1-일)크산틴의 제조 방법
EP0045094B1 (en) Intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives
CN1045963C (zh) 嘌呤的制备
DE1966640C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 4- Hydroxy- und 4,6-Dihydroxy-pyrazolo eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidinen
US3539569A (en) Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
PL75064B1 (ru)
DE3840554A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyridin-2,3-dicarbonsaeureestern
SU460624A3 (ru) Способ получени пиридилпиперазинов или их солей
SU1556538A3 (ru) Способ получени производных пиримидина
JPH0331265A (ja) テトラヒドロピリミジン誘導体の製造方法
US4560764A (en) Synthesis of an imidazolyl isothiourea
Atkinson et al. 453. Purines, pyrimidines and glyoxalines. Part V. New syntheses of uracils and orotic acids
US4468518A (en) Imidazole guanidine compounds and method of making same
US4959475A (en) Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide
US2894977A (en) Process of preparing phenoxycinnamic acid derivatives
US5037982A (en) Method of purifying 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine
CN100491377C (zh) 鸟嘌呤的一锅法合成方法
US3245998A (en) Processes for the production of picolinic acid dericatives
SU1299509A3 (ru) Способ получени гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
CN119350346B (zh) 一种双嘧达莫的合成方法
US4520201A (en) Synthesis of cimetidine and analogs thereof
JPH072742A (ja) ４−アミノ−３−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）アニリン硫酸塩の新規製造法
JPH0730037B2 (ja) ピリミジニルプロピオン酸誘導体
CA1326239C (en) Preparation of ciprofloxacin
DK171253B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyri din]-6(1H)-on