DK149057B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(4,4-(diphenyl)butyl)-1-piperazincarboxamider eller -carbothioamider eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

o 149057

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-[4,4-(diphenyl)-butyl]--1-piperazin-carboxamider, -carbothioamider eller syreadditionssalte deraf, der udgør en ny klasse substitu-5 erede piperazinforbindeiser, som har vist sig anvendelige i farmaceutiske sammensætninger til behandling af mentale sygdomme såsom psykoser, aggressioner, depressioner, angst og stress, samt til behandling af mavesår, inflammation og smerter uden at fremkalde afhængighed, selv ved 10 langvarig brug.

De fleste farmaceutiske midler, som i dag anvendes ved behandlingen af forskellige mentale sygdomme eller forstyrrelser, indgår i grupperne antidepressive midler, anxio-lytica og de vigtigste beroligende midler, dvs. neurolepti-15 ca. Alle disse medikamenter har vist sig at være anvendelige ved behandling af mentale sygdomme og forstyrrelser? men de har dog også betydelige ulemper. Således er de antidepressive midler kun effektive i ca. 60% af tilfældene, og deres antikolenergiske virkning samt deres cardiovas-20 kulære bivirkninger medfører betydelige ulemper. Blandt de anxiolytiske midler findes ugiftige forbindelser; men de udviser alle tendens til at fremkalde afhængighed og misbrug. De neuroleptiske medikamenter er anvendelige til undertrykkelse af symptomer på skizofreni; men deres 25 største ulempe er, at de fremkalder alvorlige ekstrapyra-midale bivirkninger, blandt hvilke visse er ikke-reversible, dvs. tardiv dyskinesi. De fremkalder også mentale bivirkninger, f.eks. nedsatte emotionelle følelser, især hos ikke-psykotiske patienter. Det må erindres, at alle 30 neuroleptika virker ved et uspecifikt indgreb i den do-paminerge transmission i hjernen, selv om det aldrig er o 2 149057 blevet bevist, at deres antipsykotiske virkning hidrører fra den antidopaminerge, dvs. dopaminreceptorblokerende, aktivitet. Dopaminerg transmission i hjernen indgår i motoriske funktioner, men også i opførelsesmæssige, en-5 dokrine og autonome funktioner. Derfor kan den ret uspecifikke antidopaminerge aktivitet frembringe mange slags bivirkninger. Der findes således en stor mængde beviser på, at ovennævnte ekstrapyramidale bivirkninger hidrører fra denne blokering.

10 Flertallet af neuroleptika fremkalder også alvor lig sedation. I mange tilfælde er det derfor vanskeligt at afgøre, hvorvidt f.eks. de antiaggressive egenskaber, der tilskrives neuroleptiske medikamenter, skyldes en mangel på koordination af muskulær aktivitet (ataxi, u-15 bevægelighed eller katalepsi) eller en virkelig anti-aggressiv egenskab, der kan tilskrives medikamentet som sådant.

De hidtil ukendte 1-piperazin-carboxamider og -carbothiamider, der fremstilles ved fremgangsmåden iføl-

OQ

ge opfindelsen, kan gengives strukturelt ved den almene formel , 11 jO-·’ ! ! II /~\ / 25 R - N - C - N N (CH-KCH (I) R5 R6 Ul-1* 1 2 hvori R og R indbyrdes uafhængigt er valgt blandt hydrogen, 30 alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8· carbohatomer, cyclopropylmethyl, aralkyl med 7-9 carbonatomer og alkenyl med 2-10 carbonatomer, R^, R^, R^ og R® indbyrdes uafhængigt er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer og 7

phenyl, R er valgt blandt hydrogen, halogen, navnlig F

ng eller Cl, og CF3, og X er O eller S, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

3

O

149(167

Forbindelserne med formlen I har en ny farmakologisk profil, som ikke er iagttaget hos nogen tidligere beskrevet forbindelse. Hvis en ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse indgives til 5 en hanmus, som er gjort aggressiv ved isolation, fremkalder den en kraftig og længe vedvarende inhibering af denne aggression uden at fremkalde nogen ataxi eller katalepsi. Hertil kommer, at en sådan forbindelse med formlen I hos mus har vist god evne til at nedsætte 10 ophidselse og søvnløshed under anæstesi.

I modsætning til neuroleptika inhiberer de hidtil ukendte forbindelser med formlen I ikke med apomorfin eller amfetamin fremkaldte stereotypier eller hyperrao-tilitet, hvilket betyder, at de ikke er kraftige eller 15 i det hele taget aktive dopaminreceptorantagonister.

I højere doser nedsætter de hidtil ukendte forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen nys-gerrighedsopførslen og har indvirkning på betinget undgåelsesreaktion. Disse og andre erkendelser antyder, at 90 forbindelserne har antipsykotiske egenskaber. I lave doser fremkalder forbindelserne ved indgivelse til a-ber lignende opførselsmæssige virkninger som dem, der ses efter indgivelse af antidepressiva·. Dette betyder, at forbindelserne vil være anvendelige ved behandlingen 25 af depressioner. Hertil kommer, at de hidtil ukendte forbindelser udviser værdifulde analgesiske egenskaber, som ikke ophæves eller omvendes ved indgivelse af "Naloxon".

I modsætning til morfin har disse forbindelser vist sig ikke at frembringe fysisk afhængighed efter kronisk ind-30 givelse.

Den angstbekæmpende og beskyttende virkning mod fremkaldt stress, som forbindelserne med formlen I udviser, vil være af værdi ved behandling af psykosomatiske sygdomme eller besværligheder og ved behandlingen af 35 e mavesår (ulcus) hos mennesker. Hertil kommer, at forbindelsernes antiinflammatoriske virkning, deres virk- 149057 4

O

ninger på immonologisystemet samt deres psykotrophe virkninger understreger deres anvendelighed til behandlingen af geriatriske og deprimerede patienter.

En enestående bindingsprofil til specifikke bin-5 dingssteder i membranerne fra forskellige væv kan udnyttes til at modulere ionafhængige processer, sekretion, stofskifte og celleophobning samt gennemblødningen hos forskellige væv. Nogle af disse virkninger manifesterer sig ved en hypotermisk reaktion.

10 På grundlag af disse konstateringer konkluderes det, at forbindelserne med formlen I vil være anvendelige ved behandlingen af mentale sygdomme og besværligheder hos mennesker såvel som hos dyr, selv om deres farmakologiske aktiviteter er forskellige fra dem, der kendes 15 hos de for øjeblikket klinisk anvendte antidepressive midler, anxiolytika og neuroleptika. Virkningsprofilen for forbindelserne med formlen I antyder en indvirken på hjernens limbiske, hypotalame og hypofysemæssige områder .

20 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem stillede forbindelser synes at være anvendelige ved behandlingen af aggressiv opførsel hos dyr, især hos grise, ved at fremme udviklingen af et naturligt hierarki indenfor dyregrupper, uden at det kommer til at aggres-25 sionsudbrud, og ved at berolige angste, ængstelige og spændingsbelastede eller stressede dyr.

De hidtil ukendte forbindelser med ovenstående almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf fremstilles ved fremgangsmåden ifølge op-30 findelsen, som er ejendommelig ved, at man a) omsætter et 1-piperazincarboxamid med formlen

R3 R4 R2 0 M

1 I “ Z' 35 R - N - C - N HH (II) ri R5 R6 5 149057

O

hvori substituenterne R1, R2, R3, R4, r5 0g R6 har den ovenfor anførte betydning, med en 4-substitueret 1,1-di-arylbutan med formlen jd" Y(CH2)3CH (III) R7 •7 hvori R har ovenstående betydning, og Y er valgt blandt halogen, f.eks. Cl, Br og I, og en anden reaktiv gruppe, f.eks. en mesyl- eller tosylestergruppe, 15 b) omsætter en 1-(4,4-diaryl-butyl)piperazin med formlen ,«7 R3 R4 Μ Λ3 HN N(CH0),CH (IV) W Vd R5 RS ^ 25 R7 hvori substituenterne R3, R4, R^, R® og R7 har den ovenfor anførte betydning, med et isocyanat eller isothiocyanat med formlen

30 R1 - NCX

hvori R^“ og X har den ovenfor anførte betydning, eller med et carbamoylchlorid eller thiocarbamoylchlorid med formlen R1 - NCX Cl 35 »2 2 2 hvori R , R og X har den ovenfor anførte betydning,

O

6 169057 c) omsætter en 1-(4,4-diaryl-butyl)piperazin med ovenstående formel IV med et alkalimetalcyanat, fortrinsvis kaliumcyanat, med formlen Metal-OCN, hvori "Metal" betegner et alkalimetal, især kalium, til fremstilling af en 1 2 5 forbindelse med formlen I, hvorx R og R begge er hydrogen, og X er oxygen eller d) omsætter en l-(4,4-diaryl-butyl)piperazin med ovenstående formel IV med et phenylcarbamat med formlen 10 —\ , '\-0-C0NHRX (VIII) hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, til frem- 2 stilling af en forbindelse med formlen I, hvori R er hy-15 drogen, og X er oxygen, hvorpå en således fremstillet forbindelse i den frie baseform om ønsket overføres til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller et fremstillet farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt om ønsket overføres til den frie base.

20 1-Piperazincarboxamider med ovenstående formel II, der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen, kan fremstilles ved en rækkefølge af trin, f.eks. ifølge en af nedenstående sekvenser: 1’ l·

Et isocyanat med formlen R — NCO, hvori R 25 er alkyl med 1-8 carbonatomer, omsættes med en 1-benzyl--piperazin med formlen r3r4 M ^ 30 Hf) H - (V) rr .

R5 R6 hvori , R^ og R° har den ovenfor anførte betydning» i ether eller lignende til dannelse af en forbindelse med

oO

formlen

O

7 149057 R3 R4

° U

„i* II / \ R - N - C - N N - CH0- // \ (VI) s H W w F5*6 hvori R1', R3, R4, R5 og R6 har den ovenfor anførte betydning. Carboxamidet med formlen VI behandles eventuelt med 10 en stærk base, f.eks. lithiumdiisopropylamid, i tetrahy-drofuran, hvorpå den herved dannede tilsvarende anion alkyleres ved behandling med et alkylhalogenid med form-2' 21 len R — Z, hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og Z er valgt blandt Br og I, hvilket fører til dannelsen af 15 Ν',Ν'-dialkylerede forbindelser med formlen R3 R4 R2' O ^^ R1 - N - <5 - N_ N - CH2-^> (VII)

20 I I

R5 R6 1» o1 3 4 5 6 hvori R , R ,R,R,R ogR har den ovenfor anførte betydning. Forbindelserne med formlerne VI eller VII hydrogeneres derpå over en ædelmetalkatalysator til dannel-25 se af det ønskede udgangsmateriale med formlen II.

Alternativt fremstilles udgangsmaterialet ved reaktion mellem et carbamoylchlorid med formlen R1 - N - COC1 ' 2

30 R

2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, og en 2 1-benzylpiperazin med formlen V i chloroform eller lignende til dannelse af en forbindelse svarende til formlen 35 vil. Debenzylering over eri ædelmetalkatalysator givet det ønskede udgangsmateriale med formlen II.

o 8 149057

Ved ovenstående fremgangsmådevariant a) omsættes forbindelsen med formlen IX med en forbindelse med formlen III (der kan syntetiseres ifølge fransk patentskrift M 3695) , fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. en la-5 vere alkanol såsom methanol, ethanol, n-butanol eller lignende, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. en base såsom et alkalimetalcarbonat eller -bicarbonat, der anvendes til at binde syre, som frigives i løbet af reaktionen under dannelse af forbindelsen med 10 formlen I. Forhøjede temperaturer kan benyttes til at forøge reaktionshastigheden.

Ved ovenstående fremgangsmådevariant b) omsættes forbindelsen med formlen IV (der kan syntetiseres ifølge hollansk patentansøgning nr. 65/07312) med et isocyanat 15 eller et isothiocyanat med formlen R"*"— NCX eller et carb-amoylchlorid eller et thiocarbamoylchlorid med formlen R1 - N CX Cl '2

i O

20 hvor R , R og X har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, chloroform, toluen eller lignende, til dannelse af forbindelser med formlen I. Blandingen kan omsættes over et bredt temperaturinterval fra ca. 10°C til ca. 110°C, selv 25 om det dog også er muligt at benytte temperaturer under/-over dette interval.

Ved ovenstående fremgangsmådevariant c) kan forbindelsen med formlen IV omsættes med et alkalimetalcy-anat i et vandigt medium indeholdende eddikesyre til 30 dannelse af den ønskede forbindelse med formlen I.

Ved ovenstående fremgangsmådevariant d) kan forbindelsen med formlen IV omsættes med et phenylcarbamat med formlen VIII i et opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen, xylen eller lignende, 35 i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetalcarbonat, til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen I, idet der kan benyttes forhøjet temperatur til forøgelse af reaktionshastigheden.

O

9 149057

Konventionelle typer neuroleptika er kraftige inhibitorer for amfetamininducerede opførselstereotypier. På hunrotter af stammen Sprague Dawley bestemmes således evnen hos subkutanøst indgivne forbindelser 5 til at inhibere tvangsgnavnings- og tyggereaktioner efter en subkutanøs dosis på 10 mg/kg amfetamin indgivet en halv time efter den forbindelse, der skal afprøves.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen I er svage antagonister ved denne prøve.

10 Hanmus underkastet forlænget isolation udvikler aggressiv opførsel over for hinanden, når de sættes sammen to og to. Denne isolationsinducerede aggressive opførsel sprøve anvendes til at bestemme den beroligende aktivitet hos forbindelserne, som er anført i nedenstående 15 tabel I (S. Garattini og E.B. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969). Prøverne gennemføres 60 minutter efter subkutanøs indgivelse af medikamentet. De hidtil ukendte forbindelser med formlen I visér sig aktive ved denne prøve.

En anden model, som benyttes ved undersøgelse 20 af aggression, er det såkaldte musedrab, som udøves af rotter, og som baseres på bestående aggression mellem arterne (P. Karli, Behaviour 10, 81 (1956)). Hos hanrotter af stammen Long Evans er musedrab stadig en spontan opførsel. Ved disse forsøg anbringes Long Evans han-25 rotter i individuelle bure, idet de pågældende individer i forvejen er afprøvet og herved viser sig konsekvent at dræbe mus indenfor 5 minutter efter konfrontation. Prøverne gennemføres 60 minutter efter subkutanøs indgivelse. De her omhandlede forbindelser viser 30 sig at være meget kraftige ved blokering af denne type aggression.

Disse midlers indvirken på den motoriske koordination undersøges ved bedømmelse af opførslen hos mus, der er anbragt på en roterende stang. Denne prøve ved hjælp 35 af en roterende stang er velkendt til undersøgelse af ataxi hos mus. De i nedenstående tabel I anførte forbin- 169057 10 o delser indgives subkutanøst. EDj-g-værdien er den dosis, som gør 50% af musene ataxiske 1 time efter medikamentets indgivelse. De her omhandlede forbindelser med formlen I frembringer ikke ataxi ved doser på eller under 20 mg/kg.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har vist sig at have kraftige an-algesiske egenskaber. Den analgesiske virkning hos forbindelserne bedømmes ud frå vridningssyndromet, der kan elimineres ved hjælp af analgesika. EDcn-værdien er den 10 ^ subkutanøse dosis, som gør 50% af musene fri for symptomer på vridningssyndromet.

EDsfl-værdierne udtrykt i mg pr. kg legemsvægt ved antiamfetaminprøven, ved inhiberingen af aggresions- prøven, ved den spontane musedrabsprøve, ved prøven med 15 roterende stang og ved vridningssyndromprøven er anført i nedenstående tabel I.

Under hensyn til de i tabel I anførte resultater 1 2 foretrækkes ifølge opfindelsen især, at R og R indbyrdes uafhængigt er valgt blandt hydrogen og alkyl med 1-8 20 carbonatomer. Af samme grund foretrækkes ligeledes ifølge 1-2 opfindelsen, at R og R indbyrdes uafhængigt er valgt blandt hydrogen og cycloalkyl indeholdende 3-8 carbonatomer.

ιχ. 149057 w

tn I

c ε

HO HI Γ' O ^ I I I VO

β μ 11 »·»·** i i I * O O ι-H Η I I 1 i—l

C «L

U >1 Μ Λ Λ > to a ο ο o

» u * I

Id) ΟΟΟΟΗΗΓ' I

ο N « N Μ I

α)Μβο-ΑΛ>ΛΛ > <y n

Sq (0 H 0) o +> a g -p to to I Λ r~~

gig iD'S’^'O OOI

(tjfq » * » * » * f

+>>0(1) OOHOOHH I

β 0) > H

O to & Λ.

a s u co ε 1¾ J* I >

\ >/ S -H

V—\ r—\ Ό <u to // \ / ~~\ ® n ffl // \ / \ > <W Φ \ / vv Jf μ fi Bi

\ / Y V 0 0 tjvH co co lx; o co co ο I

\-/ M-l *<H n3 tD

\ / +> tn'a’rHcMtNOOcoi \ / cu aj -u sh > Η Ό S.

W -s ο h m u M in n! a

, drHiCO

CO ,

"V - <U <U

γί x! > * a-o h H U S Μ *

^ w S j^ OOOOIOII

m i i β in lo in in i ι i η ^ *H *r-j A. Λ Λ Λ I / ^ 1

CO

OS —L ) \ / X O O O co

Z CO

ι vo a (¾ a IS U a

X = U I

<N CO

OS -13 co jxj f ps a a u sb

H

OS

ps™ a S3 a is m co a co co h a cvj a a a u u u u 0) to φ c c "e = .$ o o ns c 53 >q V) a ·Η -H <D 0) 0) X3 o a a n a u Η Π3 c m n ο ΗΗ>ΝΦ·Η0 12 149057 i to

(-(3 O O

(3 j_i m'S’inp-cMiniHr-Hi-i <b φ - - - «· - - - - * Λ Λ Ο C0)> ooHrocoHino Ή o to -a a. 0 μ * w ε ft *2 ε g g

Ό ¢) I O

φ M to Η M

> <h φ a)

M m U

Μ β &> μ _ 2 Ο O Cn a rr cn cn eo n cn ο o fi i(_j -Η (3 U-l *. v v *. -. v rl H Φ tJ> +J ftHMrtN^rfOOOOAA τι ,¾ a) (3 +> O H 4-1 \ > H Tl ^ S' •s ο η > ε ε h ω (3 ·Η Ο ft ·η X οι 01 Ο

rH

β VI

ι φ Ο) φ > Ο Λ > f-

ft-a ^ Q

g Η· ft ft δ ft <u

|ft oooooooooo M

-Η -H in in m in in in in in in in -M !-i 4J ε ΑΛΛΑΛΛΛΑΛΛ ββ

c δ HO

< -P H

Ό <3 0) Λ X OOOOOOOOOO >0) Λ Φ η > >ι ιο EQ -Η Μ « ΧΧΧΧΧΧΟΧ ΧΧ-ΡΟ Λ 4“ <3 (3 ρΓ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ μ ο Φ Η mm ft

η X Κ > X

Ρί aSB UKUBBlUB ΗΦ rS w to &» β χ ο φ (Ν Ν ΙΠ Η ffi O UJ η ω Ο μ m η Μ Η II η υ Μ Η Ό ~ « σ.^-, X X — V7 χ 'y +J χ γ ο ο χ γ U ft

(3 ro I I in II II I I Φ O

a o r* x m >» h n m fioi 4J I 1 X C4 X X X X X ΜΌ U •HOOXO '-'-OO ΦΦ O Φ 01 Λ - IH 0] H O*

~ Η Φ -H

φ OH

Η Ό fi >4 β -Η ω Η ·Η Η Λ Cn 0) Λ Η H > H 0) ,Q H HH HHH0>i (8 0 HHHX HHXX ft β E4 ft > > >>H>4X*:** * 13

O

149057

Baserne med formlen 1 kan omdannes til deres terapeutisk aktive, ugiftige syreadditionssalte ved behandling med en syre, f.eks. en uorganisk syre såsom en hy-drohalogenidsyre, navnlig saltsyre og brombrintesyre, el-5 ler svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller en organisk syre såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med base til den frie ba-10 seform.

Effektive mængder af en hvilken som helst af ovenstående farmakologisk aktive forbindelser med formlen I kan indgives til et menneske eller et dyr til terapeutiske formål ved at følge de sædvanlige indgivel-15 sesveje og i de sædvanlige former såsom oralt i opløsninger, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter og kapsler, sammen, med farmaceutisk acceptable bærere og paren-teralt i form af sterile opløsninger. Til parenteral indgivelse af det aktive stof kan bæreren eller strækkemid-20 let være en steril, parenteral acceptabel væske, f.eks. vand, eller en parenteralt acceptabel olie, f.eks. ara-chidinolie.

Skønt meget små mængder af de aktive forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 25 effektive, hvor der er tale om mindre terapi, eller i tilfælde af indgivelse til individer med forholdsvis lav legemsvægt, er enhedsdosseringerne sædvanligvis fra 2 mg og opefter, men fortrinsvis på 25, 50 eller 100 mg eller endog højere, hvilket afhænger af den tilstand, som .

30 skal behandles, og patientens alder og vægt samt reaktion på medicinbehandlingen.·

Enheddosen kan være fra 0,1 til 200 mg, men er fortrinsvis fra 10 til 50 mg. Daglige doser bør fortrinsvis ligge fra 10 mg til 200 mg. De nøjagtige individuelle 35 doseringer vil såvel som de daglige doser naturligvis bestemmes i henhold til standardprincipper indenfor medicinen og efter retningslinier fastlagt af en læge eller veterinær.

O

14 149057

De farmaceutiske præparater kan også indeholde terapeutisk anvendelige stoffer ud over de farmakologisk aktive forbindelser med formlen I.

De følgende eksempler 5-37 tjener til nærmere be-5 lysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens eksemplerne 1-4 illustrerer udgangsmaterialernes fremstilling.

Eksempel 1 10 Nl-Ethyl-4-benzyl-l-piperazincarboxamid

Til en opløsning af 13,5 g (0,19 mol) ethyliso-cyanat i 300 ml ether tilsættes dråbevis ved 25°C over et tidsrum på 30 minutter 37,0 g (0,21 mol) 1-benzyl-pi-perazin. Blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer.

15 250 ml petroleumsether tilsættes, og blandingen afkøles til 5°C. Det faste stof, som fældes fra opløsningen, indsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra toluen/pe-troleumsether (1:1), hvilket giver 43 g N'-ethyl-4-benzyl--1-piperazincarboxamid, smeltepunkt 100-102°c.

20

Eksempel 2 N1-Ethyl-N1-methyl-4-benzyl-l-piperazincarboxamid-hydro-chlorid

Til 0,068 mol lithiumdiisopropylamid fremstillet 25 ud fra n-butyllithium og diisopropylamin i tetrahydrofu-ran sættes ved -40°C 14,9 g (0,060 mol) N'-ethyl-4-ben-zyl-piperazincarboxåmid i 100 ml tetrahydrofuran over et tidsrum på 30 minutter. Blandingen opvarmes til 0°C i løbet af 30 minutter. Efter afkøling til -30°C tilsættes 30 11,6 g (0,82 mol) methyliodid i løbet af 20 minutter.

Blandingen tillades at henstå ved stuetemperatur natten over. Blandingen hældes på is og ekstraheres med ether.

De kombinerede ekstrakter tørres over natriumsulfat, og etheren fjernes ved destillation. Den tilbageværende olie 35 opløses i ether, og hydrochloridet fældes med ethanolisk HCl. Det faste stof opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra isopropanol, hvilket giver 14,0 g Ν'-ethyl-Ν'--methy1-4-benzyl-1-piperazincarboxamid-hydrochlorid.

0 15 149057

Eksempel 3

NyN,~Diethyl-4-benzyl-l-piperazlncarboxåmid

En opløsning af 26,4 g (0,15 mol) 1-benzylpipera-zin i 70 ml chloroform opvarmes, indtil den begynder at 5 koge under tilbagesvaling, og en opløsning af 20,4 g (0,15 mol) diethylcarbamoylchlorid i 80 ml chloroform tilsættes. Blandingen koges under tilbagesvaling i 2 ti mer. Den afkølede blanding gøres basisk med natriumhydroxid (0,25 mol svarende til 10,0 g i 60 ml vand) og lo ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakterne tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet fjernes, og remanensen destilleres, hvilket giver 25,4 g Ν',Ν'-di-ethyl-4-benzyl-l-piperazincarboxamid med smeltepunkt 140-150°C ved 0,12 mm Hg.

15

Eksempel 4 N1-Ethyi-l-piperazincarboxamid 22,3 g (0,09 mol) N'-ethyl-4-benzyl-l-piperazin- carboxamid opløst i 370 ml ethanol og syrnet med ethanolisk 20 HCl behandles med hydrogen over en palladiumkatalysator i et Parr hydrogeneringsapparat ved et tryk på 2,5 til 2 2,8 kp/cm . Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk. Remanensen opløses i 25 ml vand og gøres basisk med 10 g (0,25 mol) 25 natriumhydroxid i 50 ml vand. Blandingen ekstraheres chloroform. De kombinerede ekstrakter tørres over natriumsulfat og koncentreres. Det hvide produkt omkrystalliseres fra isobutylacetat, hvilket giver 10,0 g Ν'-ethyl-1-piperazincarboxamid med smeltepunkt 81-83°C.

30

Eksempel 5 N* -Ethyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazlncar-boxamid-hydrochlor id

En omrørt blanding af 4,7 g (0,03 mol) N'-ethyl-25 -1-piperazincarboxamid, 10,1 g (0,036 mol) 4-chlor-l,l- -(di-p-fluorphenyl)butan, 5,0 g natriumbicarbonat og 10 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 60 timer. 50 ml 0 16 149057 vand tilsættes. Blandingen ekstraheres to gange med ether. De kombinerede ekstrakter tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen opløses i ethanol/-ether, og hydrochloridet fældes med ethanolisk HC1.

5 Det faste stof indsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra 2-butanon/isopropanol (4:1), hvilket giver 6,4 g Ν'-ethy1-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-pipe-razincarboxamid-hydrochlorid med et smeltepunkt 177-178°C. Forbindelsen har det i tegningens figur 1 viste infra-10 røde spektrum.

Eksempel 6 N'-Methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazin-carboxamid 15 Til en opløsning af 20,0 g (0,06 mol) l-[4,4-(di- -p-fluorphenyl)butyl]-piperazin i 150 ml ether tilsættes dråbevis over et tidsrum på 30 minutter 4,5 g (0,079 mol) methylisocyanat i 10 ml ether. Blandingen tillades at henstå ved stuetemperatur. Efter kort henstand viser der 20 sig et hvidt krystallinsk bundfald, som indsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra ethanol/ether, hvilket giver 21,0 g Ν'-methy1-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1--piperazincarboxamid med et smeltepunkt 160-162°c. Forbindelsen har det i tegningens figur 2 viste infrarøde 25 spektrum.

Eksempel 7=

Trans-2,5-dimethyl-N'-methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl]-1-piperazincarboxamid-oxalat 30 Til en opløsning af 5,0 g (0,014 mol) trans- -2,5-dimethyl-l-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-piperazin i 25 ml ether tilsættes dråbevis en opløsning af 0,9 g (0,016 mol) methylisocyanat i 5 ml ether. Efter omrøring i 30 minutter koges blandingen under tilbagesvaling i 35 2 timer. Etheren fjernes under nedsat tryk. En analytisk prøve af den olieagtige remanens isoleres ved præparativ 17 U9057 o tyndtlagschromatografi (tic). Der dannes et præparativt tic på plader dækket med et 2,0 mm tykt lag silicagel ("Merck F254")®. Eluenten er chloroform/dimethylamin/me-thanol (17:2:1). Silicagelzonen, som indeholder produk-5 tet, afsløres med ultraviolet lys, skrabes af og elueres med ether. R^-værdi = 0,67. Forbindelsens infrarøde spek-trom er vist i tegningens figur 3.

Den olieagtige remanens opløses i 10 ml 2-butanon, og der tilsættes 2,5 g (0,028 mol) oxalsyre i 30 ml 2-10 -butanon. Det faste stof, som herved fældes, indsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra isopropanol, hvilket giver 4,0 g af et krystallinsk kompleks mellem trans--2,5-dimethyl-N1-methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]--l-piperazincarboxamid og oxalsyre indeholdende ca. 1,5 15 mol oxalsyre pr. mol fri base og en vis mængde isopropanol, der kun kan fjernes ved ekstreme foranstaltnin ger. Smeltepunkt 153-155°C.

Eksempel 3 20 4- [4,4-(di-p-Fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarboxamid- -hydrochlorid

Til en opløsning af 5,0 g (0,015 mol) l-[4,4--(di-p-fluorphenyl)butyl]-piperazin i 25 ml iseddike tilsættes dråbevis 1,6 g (0,02 mol) kaliumcyanat i 25 10 ml vand. Blandingen tillades at henstå natten over ved stuetemperatur. Den afkølede blanding fortyndes med 75 ml vand og gøres basisk med 5 N natriumhydroxid.

Det faste stof, som fældes, indsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Det herved fremkomne faste 30 stof opløses i ethanol, og opløsningen behandles med et ringe overskud af ethanolisk HCl. Produktet, som fældes, indsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra ethanol/-ether, hvilket giver 4,7 g 4-[4,4-(di-p~fluorphenyl)butyl]--1-piperazincarboxamid-hydrochlorid med smeltepunkt 35 195-197°C.

18

O

149057

Eksempel .9

Nf-Methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazincar-bothioamid-hydrochlorid

Til en opløsning af 3,3 g (0,01 mol) 1-[4,4-(di-p- e -fluorphenyl)butyl]-piperazin i 25 ml ether tilsættes dråbevis en opløsning af 0,75 g (0,01 mol) methylisothio-cyanat i 5 ml ether. Blandingen tillades at henstå under omrøring natten over. Etheren fjernes under nedsat tryk. Den olieagtige remanens opløses i ethanol og omdan-10 nes til saltet ved tilsætning af ethanolisk HC1. Ether tilsættes, og det faste stof, som fældes, indsamles ved filtrering. Saltet omkrystalliseres fra methanol, hvilket giver 3,5 g N'-methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-

-1-piperazincarbothioamid-hydrochlorid med smeltepunkt 15 O

214-216 C. Forbindelsen har det i tegningens figur 4 viste infrarøde spektrum.

Eksempel 10-34 På tilsvarende måde som ovenfor fremstilles 20 følgende forbindelser, som har den nedenfor anførte al- X 2 3 6 mene strukturformel, hvor symbolerne R , R , R , R og X har de i nedenstående tabel II anførte betydninger, i form af det i tabellen anførte salt identificeret ved det angivne smeltepunkt.

25 1 35 19 149057

Tabel 11

, :’s k 0F

R — N — C—N N—CH2CH2CH9CH

h n.

Fremstillet analogt med Smp. a) metoden i _ p p p v 1

Eks.nr. eks. K1 κ2 κ3 κ6 Λ Salt .'10 6+2 CH3 CH3 H H 0 129-31 HC1 11 1+2+4+5 CH3 C2H5 Η H 0 152-53 HC1 12 3+4+5 C2H5 C2H5 Η H O 203-05 oxalat 13 6 C2H5 H CHj* CH3^ O 184-86 HC1 14 9. C2H5 Η Η H S 197-99 HC1 lé 6 n“c3H7 Η H - H O 190-92 HC1 1-6- 9 n~c3H7 Η Η H S 185-87 HC1 17 1+4+5 iso-C3H7 Η Η H O 206-08 HC1 16 6 iso-C3H7 H CH3^ CH^ O 184-86 HCl 1? 9, iso-C3H7 Η Η H S 202-04 HCl 20 6 cyclo-C3H5 Η Η H O 192-94 HCl 21 S cyclo-C3H5 H C CH^ O 172-75 HCl 22 9 cyclo-C3H5 Η Η H S 187-89 HCl 23 € n-C ,H0 Η Η H O 185-87 HCl 24 9) n-C4H? Η Η H S 156-58 HCl 25 6 tert-C4H9 Η Η H O 191-93 HCl 26 6 CH2-cyclo-C3H5 Η Η H O 196-98 HCl 20 149057

Fremstillet analogt med s aj

Eks.nrm^°den 1 R1 R2 S ^6 * °c S&lt • 27 6 n_C5Hll Η Η H 0 172-74 HC1 23 - 6 cyclo-C6Hn Η Η H 0 172-73 HClc^ 29 6 n~C8H17 Η Η Η 0 187-.89 HC1 30 6 CH2=CHCH2 Η Η H O 187-89 HC1 31 g · C0H5 Η Η H S 206-08 HC1 32 6 P"c1“c6H4 Η Η H O 116-18 HCl 33 6 CH2-C6H5 Η Η H O 185-87 HCl 34 6 CH2CH2-C0H5 Η Η H O 139-41 HCl ' a) Smeltepunkterne er ukorrigerede b) tran.s-2,5-dimethyl c) Hydrat (ca. 1 H^O) o 21 149057

Eksempel 35 N1 -ethyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarb-oxamid-hydrochlorid 5 . En omrørt blanding af 9,9 g (0,03 mol) l-[4,4-(di- -p-fluorphenyl)butyl]piperazin, 5,0 g (0,03 mol) phenyl-N-ethyl-carbamat, 6,6 g kaliumcarbonat og 100 ml toluen opvarmes ved kogning under tilbagesvaling i 45 minutter. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes. Den tilbage-værende olie opløses i ethanol/ether, og hydrochloridet fældes med ethanolisk HC1. Det faste stof indsamles ved filtrering og orakrystalliseres fra 2-butanon/isopropanol (4:1), hvilket giver 6,8 g N*-ethyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl) butyl]-1-piperazincarboxamid-hydrochlorid med smel-tepunkt 177-178°C.

Eksempel 36 N,N-diethyl-4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazin-carboxamidoxalat 20 Til en tilbagesvalende opløsning af 3,3 g (0,01 mol) l-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]piperazin i 10 ml chloroform tilsættes dråbevis 1,4 g (0,01 mol) diethyl- carbamoylchlorid i 5 ml chloroform.

Blandingen holdes under tilbagesvaling i 2 timer, afkøles og gøres basisk med natriumhydroxid. Det ikke-vandige lag skilles fra, tørres over natriumsulfat og koncentreres.

Den tilbageværende olie opløses i ethanol. Der tilsættes oxalsyre opløst i ethanol. Det faste stof, som herved udfældes, indsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 4,1 g N,N-diethyl-4-[4,4-bis(p--fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarboxamidcarboxalat med smeltepunkt 202-205°C.

Claims (5)

149057 0 Patentkrav .

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4--[4,4-(diphenyl)butyl]-1-piperazincarboxamider eller -car-bothioamider med den almene formel *2 X /ø-R7 r1 - N - C - N N (CH~) ,CH H Va-.>

10 R5 R6 1 2 hvori R og R indbyrdes uafhængigt er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, cyclopropyImethyl, åralkyl med 7-9 carbonatomer og alkenyl med 15 2-10 carbonatomer, R3, R4, R5 og R6 indbyrdes uafhængigt er 7 valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer og phenyl, R er valgt blandt hydrogen, halogen, navnlig F eller Cl, og CF^, X er O eller S, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 20 a) omsætter et 1-piperazincarboxamid med formlen R3 R4 , fi M R - N - C - N NH (II)

25 Y~f R5 R6 hvori R1 til R6 er som ovenfor defineret, med en 4-substi-tueret 1,1-diarylbutan med formlen 30 jd y(CH,),CH (HD V 7 1Λ 9 O 5 7 Ο hvori R er som ovenfor anført, Y er valgt blandt halogen og andre reaktive grupper, eller b) omsætter en 1-{4,4-diaryl-butyl)piperazin med formlen rJ 3 4 /R

5 R·5 R M JO HNN(CH2)3CH (IV) li Ό 3 7 hvori R til R er som ovenfor anført, med et isocyanat eller et isothiocyanat med formlen R1 - NCX, 15 hvori R1 og X er som ovenfor anført, eller med et carbamo-ylchlorid eller thiocarbamoylchlorid med formlen R1.- NCX Cl R2 1 2 20 hvori R , R og X har den ovenfor anførte betydning, eller c) omsætter en 1-(4,4-diaryl-butyl)piperazin med formlen IV med et alkalimetalcyanat, fortrinsvis kaliumcyanat, med formlen 25 metal-OCN hvori metal betegner alkalimetal, navnlig kalium, til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R"*" 2 og R er hydrogen, og X er oxygen, eller d) omsætter en 1-(4,4-diaryl-butyl)-piperazin med form-30 len IV med et phenylcarbamat med formlen -O-CONHR1 (VIII) hvori R^" har den ovenfor anførte betydning, til fremstil- oc 2 ling af en forbindelse med formlen I, hvori R er hydrogen, og X er oxygen, hvorpå en således fremstillet forbindelse i den frie baseform om ønsket overføres til et far-