DK149060B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinazolonderivater - Google Patents

Description

i 149060

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrerrgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte quinazolonderivater med den almene formel 10 hvori A betegner gruppen -CH=CH-, betegner (a) hydrogen, en C^C^-alkyl- eller C^-C^-alkoxygruppe eller en tilkondenseret benzenring, eller (b) en carboxylgruppe, og 15 r2 betegner en carboxylgruppe eller, såfremt R^^ er en carboxylgruppe, desuden en tetrazol-5-yl-, C^-C^-alkyl-eller C^-C^-alkoxygruppe eller en tilkondenseret benzenring, som frie forbindelser eller som farmaceutisk acceptable 20 salte deraf.

Fremhæves skal de forbindelser, hvori R^ og R2 inden for rammerne af de ovenstående definitioner betegner en carboxyl- eller tetrazol-5-ylgruppe, en tilkondenseret benzenring eller hydrogen. Alkyl- og alkoxy-25 grupperne indeholder fortrinsvis 1 til 2 carbonatomer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man underkaster en forbindelse med den almene formel • ϊ;λΧ>" " hvori A har den ovennævnte betydning, 35 Q betegner R^ eller en gruppe COR', og R betegner R2 eller en gruppe COR", hvorhos mindst én af grupperne Q og R betegner en gruppe COR' eller COR", og hvorhos R' og R" er ens eller 2 149060 forskellige og hver betegner en eventuelt substitueret -NH2-gruppe eller en -O-R"'-gruppe, hvori R"' betegner en carbonhydridgruppe, sur eller alkalisk hydrolyse, hvorefter man om Ønsket overfører de opnåede produkter 5 i frie forbindelser eller i farmaceutisk acceptable salte deraf.

Udgangsstofferne kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.

De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan 10 anvendes til fremstilling af lægemidler. Fremhæves skal deres antiallergiske virkning. Denne kan udnyttes til forebyggelse og behandling af allergiske sygdomme, såsom astma, eller ved høfeber, conjunctivitis, urticaria, eksemer og atopisk dermatitis. Forbindelserne 15 udviser desuden muskelrelakserende (bronchodilatorisk) og vasodilatorisk virkning. Ved den vigtigste anvendelse, astmaprofylakse, skal der som fordele over for handelsproduktet cromoglycinsyre nævnes den længere virkningsvarighed og frem for alt den orale virkning.

20 Farmakologiske undersøgelser.

Den antiallergiske virkning af de omhandlede forbindelser undersøgtes på rotter (PCA-test/hæmning af passiv cutan anaphylaxi ved den sædvanlige testanordning og -gennemførelse; peroral administrering).

25 Der opnåedes følgende resultater.

Forbindelse Dosis [mg/kg] Hæmning i. % : A δΤΐ 91 B 30 82 C 30 100 30 D 100 50 E 100 76 A = 11-oxo-ll-H-8-isopropyl-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-carboxylsyre B = 12-oxo-12-H-quino[2,l-b]-quinazolin-10-carboxylsyre (eksempel 1) C = 13-oxo-13-H-benzo[g]-pyrido[2,l-b]-quinazolin-10-carboxylsyre D = ll-oxo-ll-H-2-methoxy-pyrido[2,1-b]-quinazolin-8- 3 149060 carboxylsyre E = ll-oxo-ll-H-pyrido[2,l-b)-quinazolin-3-carboxylsyre Den perorale ED5q ved PCA-testen andrager for forbindelsen ifølge nedenstående eksempel 2 2,7 mg/kg 5 hos rotter.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. Til karakterisering af de forbindelser, som først smelter ved højere temperaturer under sønderdeling, blev UV-spektrerne opta-10 get. Hertil afvejede man nøjagtigt ca. 10-20 mg af den pågældende forbindelse, som man opløste i 10 ml dimethyl-sulfoxid, hvorefter man fortyndede med 0,01 N saltsyre til det rette rumfang. Der er angivet langbølge-absorptionsmaksima Xmax [nm] og de tilhørende molære logarit-15 miske ekstinktionskoefficienter log ε.

Eksempel 1 12-Oxo-12~H-quino[2,l-b]-quinazolin-10-carboxylsyre.

20 Cl X ^

_COOH

uOCr 2,8 g 12-oxo-12-H-quino[2,l-b]quinazolin-10-carb-25 ø oxylsyreethylester (smp. 157- 163 C), fremstillet ved opvarmning af 4,1 vægtdele 2-chlorquinolin og 11,9 vægtdele 4-aminoisophthalsyreethylester ved ca. 150°C, koges under tilbagesvaling i 20 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning i 30 minutter. Opløsningen opvarmes på et kogende -vandbad med den 5-dobbelte mængde halvkoncentreret saltsyre i 1/2 time. Efter fortynding med vand frasuges de udfældede gule krystaller og vaskes med vand og acetoni-tril. Udbytte 2,0 g (74% af det teoretiske)

Xmax = 358 nm, log ε = 4,03 35

Xmax = 282 nm, log ε = 4,00 4 149060

Analyse: ci7HioN2°3 C% H% N% 0%

Beregnet: 70,34 3,45 9,66 16,55

Fundet : 70,23 3,50 9,53 17,02 5

Eksempel 2 11-Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-carboxylsyre

O

10

Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1.

Xmax = 360 nm, log ε = 3,74 Xmax = 330 nm, log ε = 3,89 Analyse: C13HgN203 C % Η % N % beregnet: 65,00 3,33 11,67 20 fundet : 64,95 3,46 11,58 a) Natriumsalt.

Ud fra den opnåede pyrido-quinazoloncarboxylsyre opnås natriumsaltet i vand med den beregnede mængde na- triumhydrogencarbonat og påfølgende fældning med ethanol.

25 b) Ethanolaminsalt.

1,2 g af den opnåede pyrido-quinazoloncarboxylsyre opslemmes i 3 ml vand og tilsættes 0,31 ml ethanol-amin, og ethanolaminsaltet udfældes med acetonitril.

30 Xmax = 360 nm, log ε = 3,74 Xmax = 330 nm, log ε = 3,88

Analyse: C2>5Hi5N3°4 · H2° C % Η % N % beregnet: 56,43 5,33 13,17 35 fundet : 57,25 4,96 13,46 5 149060 c) Triethanolaminsalt.

Ud fra 2,4 g pyrido-quinazoloncarboxylsyre, suspenderet i 20 ml acetonitril, fremstilles med 3,6 g tri-ethanolamin (ca. 85%'s) det ovennævnte salt, sønderde-5 lingspunkt >200°C.

Xmax = 359 nm, log ε = 3,76

Xmax = 329 nm, log ε = 3,90

Analyse: cigH23N3°6 C % Η % N % 10 beregnet: 58,61 5,91 10,80 fundet : 58,80 5,72 11,00

Analogt med eksempel 1 kan der desuden opnås følgende forbindelser: 15 ll-0xo-ll-H-2-methyl-pyrido[2,1-b]quinazolin-8-carboxylsyre; Xmax = 335 nm, log ε = 3,82; udbytte 65% af det teoretiske.

13-Oxo-13-H-benzo[g]-pyrido[2,1-b]-quinazolin-10-carboxylsyre; 20 Xmax = 365 nm, log ε = 3,91

Xmax = 283 nm, log ε = 4,40

Udbytte 71% af det teoretiske; ll-0xo-ll-H-2-methoxy-pyrido[2,1-b]-quinazolin-8-carboxylsyre; smp. 318-324°C (sønderdeling); udbytte 68% af 25 det teoretiske; 11-Oxo-rll-H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-3-carboxylsyre;

Xmax = 365 nm, log ε = 3,91

Xmax = 334 nm, log ε = 4,10

Udbytte 63% af det teoretiske..

30

De ovenstående forbindelser kan også isoleres som salte af syrer, fortrinsvis af stærke syrer. De kan også med baser overføres i f.eks. alkalimetalsalte eller al-kylammoniumsalte.

35