DK149103B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et venstredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i 149103

Den foreliggende opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt venstredrejende/ basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen, R-(-)-a-[(methylamino)methyl]-9/lO-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol med formlen

H

f CH„---C---CH„-NH-CH, 2^2 3

OH

5 1 ch9 VHAy eller syreadditionssalte deraf, (-)-antipoden af det i US-pa-tentskrift nr. 4.017.542 og tilsvarende patentskrifter i andre lande med schweizisk prioritet fra 23.2.1971 beskrevne racemi-ske a-[(methylamino) methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-10 ethanol. Syreadditionssalte af forbindelsen med formlen I er især farmaceutisk acceptable salte, såsom hydrobromidet, phos-phatet, methansulfonatet, ethansulfonatet, 2-hydroxy-ethansulfonatet, acetatet, lactatet, malonatet, succina-tet, fumaratet, maleinatet, malatet, tartratet, citratet, 15 benzoatet, salicylatet, phenylacetatet, mandelatet eller embonatet og fremfor alt hydrochloridet, samt i almindelighed let krystalliserende salte med optisk aktive syrer, ved siden af de allerede nævnte f.eks. også (1:1)-saltet med bis-0,0'-(p-toluoyl)-L-vinsyre. Som følge af den 2o snævre forbindelse mellem den frie base og dens syreadditionssalte forstås ved den frie base og dens syreadditionssalte eventuelt også syreadditionssaltene henholdsvis den frie base.

R-(-)-a-[(Methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-25 ethanol og syreadditionssalte deraf har værdifulde farmakologiske egenskaber, der på overraskende måde adskiller sig fra dem af det kendte racemat og dets syreadditionssalte. De viser i modsætning til det kendte racemat praktisk taget ingen reserpin-antagonistisk og tetrabenazin- 2 149103 antagonistisk virkning i dyreforsøg og virker heller ikke hæmmende på noradrenalin-optagelsen i rottehjerte og -hjerne og på den af H77/77 (3-hydroxy-4,a-dimethyl-phenethylamin) fremkaldte noradrenalin-depletion i rottehjerne. Derimod 5 har forbindelsen med formlen I og den syreadditionssalte sedativ, antiaggressiv og antihistaminisk virkning af lignende størrelsesorden som det kendte racemat. Ved den til bestemmelse af den sedative virkning målte potensering af den af G 29505 [2-(4-allyl-2-methoxyphenoxy)-N,N-10 diethylacetamid, [W. Theobald og R. Domenjoz, Arznei- mittelforsch. 9^,285-286 (1959)] bevirkede narkose hos mus er de virkningsækvivalente doser af hydrochloridet af forbindelsen med formlen I ca. halvt så store som dem af hydrochloridet af racematet, og forbindelsen med formlen I 15 er således ca. dobbelt så potent som racematet, mens de intraperitonealt administrerede virkningsækvivalente doser af hydrochloriderne af forbindelsen med formlen I og af racematet er ca. lige store ved den af elektriske fodstød udløste kampreaktion hos hanmus [Tedeschi et al., 20 J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28-34, (1959)], og mens hydrochloridet af racematet med en ED50 på ca. 0,1 mg/kg, ligeledes ved intraperitoneal administrering, er noget mere virksomt end hydrochloridet af forbindelsen med formlen I med en ED^q på ca. 0,25 mg/kg ved antagonisering af hist-25 amintoksiciteten hos marsvin. På isoleret, elektrisk stimuleret venstre forkammer fra reserpinerede, dvs. med reserpin forbehandlede marsvin, viste hydrochloridet af forbindelsen med formlen I ca. den samme negativ inotrope virkning som racematet, derimod var den negativ chrono-30 trope virkning på isoleret, spontant slående højre forkammer tydeligt svagere, og sammenligning af virkningerne af 1 mg/ml på isolerede forkamre fra ikke-reserpinerede og reserpinerede marsvin viser, at forbindelsen med formlen I i modsætning til racematet ikke virker kardiostimulerende 35 i denne koncentration.

Den akutte toksicitet af hydrochloridet af forbindelsen med formlen I på mus og rotter er ved intravenøs administrering ca. lige så stor og ved oral administrering noget 3 149103 lavere end den af hydrochloridet af racematet. R-(-)-a-[(Methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10)-ethanol og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan finde anvendelse som virksomme stoffer til lægemidler med 5 sedativ, antiaggressiv, tranquilliserende, antihistaminisk og antidepressiv virkning, især til behandling af forstemthedstilstande af angstbetonet, dysforisk eller irritabel karakter og psychovegetative eller psychosomatiske lidelser med depressiv og/eller angstbetonet baggrund i 10 betydning af en larveret depression.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) opdeler racemisk a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethano-anthracen-9(10H)-ethanol og isolerer R-(-)-a-[(methylamino)- 15 methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol, eventuelt i form af et syreadditionssalt, eller b) i en forbindelse med formlen Η Z1 2

I I

CH----C---CEL-N-CIL (II) 111

A 0-Z

2 hvori mindst ét af symbolerne Z οφ Z betyder en fraspaltelig 1 9 20 gruppe og det andet eventuelt hydrogen, eller Z og Z^ sammen en divalent, fraspaltelig gruppe, og A står for en 9,10- ethanoanthracen-9(10H)-yl-gruppe, fraspalter gruppen Z^ 2 og/eller Z , eller c) reducerer en forbindelse, som kun adskiller sig fra for-25 bindeisen med formlen I ved, at et til nitrogenatomet deri nabostillet carbonatom er bundet til dette med en dobbeltbinding eller er substitueret med en hydroxylgruppe eller med en oxogruppe, eventuelt sammen med lavalkoxy, eller d) tillejrer ethylen til R-α-[(methylamino)methyl]-9 (10H)-30 anthracen-ethanol, eller e) omsætter en forbindelse med den almene formel 4 149103 OH CO-R1

I I

CH0---C---CH0-N-CH, (III)

I I

A H

hvori R1 betyder en eventuelt substitueret carbonhydrid-gruppe eller en eventuelt substitueret heterocyclisk gruppe og A en 9,l0-ethanoanthracen-9(10H)-yl-gruppe med en stærk 5 oxygenholdig uorganisk eller organisk syre eller et halogenid af en sådan og hydrolyserer det dannede mellemprodukt og om ønsket overfører det således opnåede R-(-)-a-[(methylamino)-methyl]-9,lO-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol til et syreadditionssalt og/eller frigør basen fra et opnået syreadditions-10 salt.

Opdelingen og isoleringen ifølge fremgangsmåde a) sker på i og for sig kendt måde. Eksempelvis kan man overføre racematet til syreadditionssalte med saltdannende optisk aktive syrer,· såsom organiske carboxyl- eller sulfonsyrer, 15 f.eks. (D)- og (L)-formerne af vinsyre, bis-0,0'-(p-toluo-yl)-vinsyre, æblesyre, mandelsyre, camphersulfonsyre, chinasyre, mælkesyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.

De opnåede blandinger af de tilsvarende salte kan på grundlag af fysisk-kemiske forskelle, f.eks. i opløselig-20 hed eller krystallisationsevne, opdeles i de diastereo-isomere salte, og den optisk aktive (-)-form kan eventuelt frigøres fra saltet.

Fra racematet kan man også ved fraktioneret krystallisation fra et egnet opløsningsmiddel, eventuelt også fra 25 et optisk aktivt opløsningsmiddel, eller ved kromatografi, især tyndtlagskromatografi på et optisk aktivt bæremateriale, fraskille (-)-formen.

I udgangsstofferne med den almene formel II til frem- 1 2 o gangsmåde b) er fraspaltelige grupper Z og Z såvel som 12 30 af Z og Z sammen dannede divalente fraspaltelige grupper eksempelvis ved solvolyse, især hydrolyse, eller ved reduktion, f.eks. hydrogenolyse, fraspaltelige grupper.

5 149103 I betragtning som ved solvolyse, især hydrolyse, fraspal-1 2 telige grupper Z og Z kommer f.eks. acylgrupper, såsom alkanoylgrupper, fremfor alt eventuelt halogenerede, f.eks. fluorerede lavalkanoylgrupper, såsom acetylgruppen eller 5 trifluoracetylgruppen, endvidere f.eks. aroyl- og aryllav-alkanoylgrupper, såsom benzoyl- eller phenylacetylgruppen, eller acylrester af kulsyrehalvestere, f.eks. lavalkoxy-carbonylgrupper, såsom methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-eller tert-butoxycarbonylgruppen, eller aralkoxycarbonyl-10 grupper, såsom benzyloxycarbonylgruppen, samt f.eks. også silylgrupper, såsom trimethylsilylgruppen.

1 2

En af Z og Z dannet divalent gruppe er eksempelvis en geminal divalent carbonhydridgruppe, især en lavalkyliden-gruppe, såsom en methylen-, ethyliden- eller 1-methylethyl-15 idengruppe (isopropylidengruppe), eller en aralkyliden-gruppe, såsom en benzylidengruppe, endvidere f.eks. en phosphorylidengruppe, især en lavalkoxyphosphoryliden-gruppe, såsom en methoxy- eller ethoxyphosphoryliden-gruppe.

1 2 20 Den hydrolytiske fraspaltning af Z og/eller Z sker med hydrolyserende midler, eksempelvis under tilstedeværelse af sure midler, såsom fortyndede mineralsyrer, såsom svovlsyre eller hydrogenhalogenider, især saltsyre, eller ved acylgrupper fortrinsvis under tilstedeværelse af ba-25 siske midler, f.eks. alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid, i egnede organiske eller organiskvandige opløsningsmidler, f.eks. i eventuelt med vand fortyndede lavalkanoler, ved lavere temperatur, f.eks.

ved stuetemperatur, eller fortrinsvis under opvarmning.

1 2 30 Den hydrolytiske fraspaltning af en af Z og Z dannet divalent gruppe kan ske analogt. 1 2

Ved reduktion fraspaltelige grupper Z og Z er eksempelvis 1-aryllavalkylgrupper, såsom benzylgruppen, eller 1-aryllavalkoxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl-35 gruppen, der eksempelvis kan fraspaltes ved hydrogenolyse, 6 149103 f.eks. ved reduktion med katalytisk aktiveret hydrogen, såsom hydrogen under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom en palladium- eller platinkatalysator.

Af Z og Z sammen dannede aralkylidengrupper, såsom benz- 5 ylidengruppenjkan ligeledes fraspaltes ved hydrogenolyse.

1 2 Z eller Z kan dog også være en 2-halogen-alkoxycarbonyl-gruppe, såsom 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppen eller 2-iodethoxycarbonylgruppen, der kan fraspaltes ved reduktion.

Til reduktion kommer fremfor alt den metalliske reduktion 10 (såkaldt nascerende hydrogen) i betragtning, såsom indvirkningen af metal eller metallegeringer, såvel som amalgamer, fortrinsvis under tilstedeværelse af hydrogenafgivende midler, såsom carboxylsyrer, alkoholer eller vand. Fremfor alt anvender man zink eller zinklegeringer i eddikesyre.

15 I betragtning kommer endvidere også chrom(II)-forbindelser, såsom chrom(II)-chlorid eller chrom(II)-acetat. Z kan også være en arylsulfonylgruppe, såsom en toluensulfonyl-gruppe, der kan fraspaltes på sædvanlig måde ved reduktion med nascerende hydrogen, f.eks. med et alkalimetal, 20 såsom lithium eller natrium, i flydende ammoniak. Fra-spaltningen af en arylsulfonylgruppe kan også foretages med et hydrid, f.eks. et af de nedenfor i sammenhæng med fremgangsmåde c) nævnte simple eller komplekse hydr-ider, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, hensigtsmæs-25 sigt under tilstedeværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom et etheragtigt organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.

Udgangsstoffer til fremgangsmåde c) med en dobbeltbinding mellem nitrogenatomer og et nabostillet carbonatom er 30 R-α-[(methylenamino)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol og R-a-[(methylimino)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol. Ved de i nabostilling til nitrogenatomet med hydroxy substituerede forbindelser drejer det sig om R-α-[(hydroxymethylamino)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-35 9(10H)-ethanol og R-l-(methylamino)-9,10-ethanoanthracen- 9(10H)-propan-l,2-diol. Reduktionen af de ovennævnte fire forbindelser kan ske på sædvanlig måde, fortrinsvis ved 7 149103 hjælp af et simpelt eller komplekst hydrid, f,eks. en boran, eller et diletmetalhydrid, f.eks. et alkalimetal-jordalkalimetalhydrid, såsom natriumborhydrid eller lithium-aluminiumhydrid, eller et alkoxyaluminium- eller alkoxy-5 borhydrid, f.eks. et af de nedennævnte.

Det er dog også muligt at fuldføre reduktionen som hydrogenering med hydrogen under tilstedeværelse af en katalysator, såsom en platin-, palladium- eller nikkelkatalysator, eller en homogen katalysator, f.eks. en kompleks 10 rhodiumforbindelse, såsom et rhodium-chlor-triphenyl-phosphin-kompleks.

Er et til nitrogenatomet nabostillet carbonatom substitueret med en oxogruppe drejer det sig ved de tilsvarende udgangsstoffer på den ene side om R-N-methyl-9,10-ethano-15 anthracen-9(10H)-lactamid og på den anden side om N-[3-(9, 10-ethanoanthracen-9(10H)-yl)-2(R)-hydroxypropyl]-formamid samt på nitrogenatomet med den samme gruppe substituerede carbaminsyre-lavalkylestere, såsom methyl- og ethylesteren.

Deres reduktion kan ske ved de sædvanlige fremgangsmåder 20 til amidreduktion, eksempelvis ved hjælp af et simpelt eller komplekst hydrid, såsom en boran, f.eks. diboran, eller et komplekst diletmetalhydrid, især et alkalimetal-aluminiumhydrid, såsom lithium- eller natrium-aluminium-hydrid, i et etheragtigt opløsningsmiddel, såsom diethyl-25 ether eller tetrahydrofuran, eller ved hjælp af et alkali-metalalkoxyaluminiumhydrid eller -borhydrid, f.eks. natrium-dibutyloxyaluminiumhydrid eller natrium-trimethoxybor-hydrid, eller et jordalkalimetalaluminiumhydrid, såsom magnesium-aluminiumhydrid, eller ved hjælp af natrium-30 borhydrid i en tertiær amin, såsom pyridin eller triethyl-amin, eller ved hjælp af et aluminiumhydrid-aluminiumchlor-id.

Indførelsen af 9,10-ethanogruppen ifølge d) kan ske på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning af det tilsvarende 35 anthracenderivat med ethylen ved metoden ifølge Diels-Alder, U9103 8 med fordel i et egnet opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. toluen, og ved forhøjet temperatur, såsom fra 50 til 250°C, og/eller under tryk, f.eks. ved 2 til 150 atm.

5 I udgangsstofferne med den almene formel III til fremgangsmåde e) er en eventuelt substitueret carbonhydridgruppe R"*-f.eks. lavalkyl, såsom ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert-butyl og fremfor alt methyl, endvidere f.eks. phenyllavalkyl, såsom benzyl eller 2-phenylethyl, eller 10 phenyl, idet der i disse eller andre grupper f.eks. kan foreligge halogen indtil atomnummer 35,- lavalkyl, f.eks. methyl, lavalkoxy, f.eks. methoxy, eller aryloxy, f.eks. phenoxy, som substituenter. Som heterocyclisk gruppe er R·*· f.eks. furyl, såsom 2-furyl, thienyl, såsom 2-15 thienyl, eller pyridinyl, såsom 3- eller 4-pyridinyl.

De tilsvarende udgangsstoffer med formlen III kan fremstilles ud fra det f.eks. ved opdeling af racemisk a-[(meth-ylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol som biprodukt dannede frie S-(+)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-20 ethanoanthracen-9(10H)-ethanol ved sædvanlige acyleringsmetoder, især under anvendelse af carboxylsyrehalogenider eller lavalkylestere eller, især til fremstilling af den som udgangsstof særlig egnede forbindelse med methyl som R^ af anhydrider, såsom eddikesyreanhydrid.

Som stærke, oxygenholdige uorganiske eller organiske syrer i fremgangsmåde e) anvendes især koncentreret svovlsyre eller phosphorsyre, endvidere f.eks. stærke organiske sulfonsyrer, såsom aliphatiske sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, eller aromatiske sulfonsyrer, såsom en 30 eventuelt substitueret phenylsulfonsyre, såsom 4-methyl-, 4-brom-, 4-nitro- eller 2,4-dinitro-phenylsulfonsyre eller naphthalensulfonsyrer, f.eks. 1-naphthalensulfonsyre; og som deres halogenider i første række chloriderne eller bromiderne, såsom fremfor alt thionylchlorid, endvidere 35 f.eks. thionylbromid, sulfurylchlorid, chlorsulfonsyre, 9 149103 phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid, phosphoroxychlor-id eller methansulfonylchlorid. Endvidere kan også anvendes til de nævnte halogenider af polyvalente syrer svarende blandede esterhalogenider, såsom lavalkoxysulfonylhalo-5 genid, f.eks. methoxy- eller ethoxysulfonylchlorid eller phosphorsyre-lavalkylesterhalogenider, f.eks. phosphor-syredimethylester-chlorid.

Omsætningerne med stærke syrer, fremfor alt koncentreret svovlsyre eller phosphorsyre, gennemføres under tilstede-10 værelse eller fravær af opløsnings- eller fortyndingsmidler, såsom eddikesyreanhydrid, ved temperaturer fra ca. -50 til 200°C, og omsætningerne med syrehalogenider, såsom thionylchlorid, ligeledes under tilstedeværelse eller fravær af opløsningseller fortyndingsmidler, f.eks. carbonhydrider eller især 15 chlorcarbonhydrider, såsom methylenchlorid, i et temperaturområde fra ca. -10 til 70°C, fortrinsvis fra ca. 10 til 50°C. Som reaktionsprodukter fra disse omsætninger kan opnås 2-R^-5-(9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl)-4,5-dihydro-3-methyl-oxazolium-salte, hvis anion svarer til 20' den til omsætningen anvendte syre eller i tilfælde af omsætninger med syrehalogenider er den tilsvarende halogenion.

Hydrolysen af mellemprodukterne gennemføres i surt eller basisk medium. Egnede sure midler er f.eks. vandige syrer, 25 såsom vandige mineralsyrer, f.eks. vandig saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre. Den sure hydrolyse gennemføres i et temperaturområde fra 0 til 120°C, hensigtsmæssigt ved 10 til 50°C. Egnede som basiske medier er f.eks. vandige hydroxidopløsninger, f.eks. af alkali- eller jordalkali-30 metaller, såsom natriumhydroxid, eller kaliumhydroxid, eller hydroxiderne af calcium eller magnesium, idet de nævnte reagenser med fordel anvendes ved forhøjet temperatur, f.eks. i et område fra 50 til 150°C.

Hydrolysen kan også gennemføres trinvis, idet man hydro-35 lyserer et mellemprodukt eventuelt over den tilsvarende 10 149103 frie base som mellemtrin, i vandigt medium til den tilsvarende N-acylforbindelse med den almene formel III med omvendt sterisk konfiguration af den af det anvendte udgangsstof med formlen III og derefter hydrolyserer denne forbin-5 delse til en til formel I svarende forbindelse.

Fremgangsmåden ifølge e) kan med fordel også gennemføres ved, at man omsætter et umiddelbart forinden fremstillet udgangsstof med den almene formel V uden at isolere dette i ren form, i den samme reaktionscharge med en egnet syre 10 eller et halogenid af en sådan og underkaster det opnåede mellemprodukt hydrolyse, ligeledes uden yderligere rensning.

De til fremgangsmåderne b) til d) nødvendige optisk aktive udgangsstoffer kan fremstilles enten ved opdeling af kendte 15 racemiske, især basiske udgangsstoffer på i og for sig kendt måde, eller analogt med de til fremstilling af det kendte racemat nødvendige, racemiske udgangsstoffer under anvendelse af optisk aktive i stedet for racemiske udgangsforbindelser.

20 Syreaddisionssalte, især farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, af forbindelsen med formlen I, f.eks. de ovennævnte, kan fremstilles på sædvanlig måde. Eksempelvis sætter man til en opløsning af basen i et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, ethylacetat, ethanol 25 eller 2-propanol, den som saltkomponent ønskede syre eller en opløsning deraf i de samme eller andre organiske opløsningsmidler, såsom ethylacetat eller diethylether, og filtrerer, om nødvendigt efter afkøling eller inddampning eller efter tilsætning af et opløsningsmiddel med dårligere 30 opløsningsevne for salte, såsom diethylether, det udfældede salt fra.

De følgende eksempler belyser fremstillingen af forbindelsen med formlen I efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

149103 11

Eksempel 1 184,8 g (0,63 mol) racemisk <x-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol og 127,5 g (0,315 mol) (-)-bis-0,0'-(p-toluoyl)-L-vinsyre opløses i 2500 ml 5 methanol ved 40°C og henstilles derefter i 24 timer ved stuetemperatur. Det udfældede krystallisat frasuges og vaskes efter to gange med 50 ml iskoldt methanol pr. gang.

Filtratet kan om ønsket anvendes til opnåelse af den anden antipode. Det frafiltrerede materiale opløses i 2500 ml 10 varmt methanol og inddampes ved afdestillation af methanol til 800 ml. Denne opløsning henstilles i 24 timer ved stuetemperatur, hvorved R-(-)-a-[(methylamino)methyl]- 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-(-)-bis-o,o1-(p~ toluoyl)-L-tartrat-(l:l) udkrystalliserer. Dette fra-15 suges, vaskes to gange med 40 ml iskoldt methanol pr. gang og tørres i vandluftpumpevakuum ved 50°C.

Smp. 180°C under dekomposition; [a]J°= -64° (c = 1,135 i methanol).

Til udvinding af den frie base opløser man 4,9 g (0,01 mol) 20 af det ovenstående salt i 50 ml methylenchlorid, ekstrahe-rer opløsningen to gange med 15 ml 1 N natriumhydroxidopløsning pr. gang, vasker den herpå to gange med 15 ml vand pr. gang og inddamper den ved ca. 14 mbar. Det tilbageblivende krystalliserede R-(-)-a-[(methylamino) 25 methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol smelter ved 107-108°C, [a]p° = -9,1 (c = 1,01 i methanol). Om ønsket kan basen også omkrystalliseres fra ether.

Til fremstilling af hydrochloridet opløses 56,9 g R-(-)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethan-30 ol-(-)-bis-0,0'-(p-toluoyl)-tartrat-(l:l) i 200 ml methylenchlorid, og der tilsættes under omrøring ved stuetemperatur en etherisk hydrogenchloridopløsning, indtil de overlejrede dampe farver congopapir vedvarende blåt. Derved udkrystalliserer R-(-)-o-[(methylamino)methyl]-35 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-hydrochlorid. Efter 12 149103 tilsætning af 300 ml ether frasuges krystallisatet og omkrystalliseres derefter én gang fra ethanol-methanol.

Det således rensede hydrochlorid smelter ved 231-232°C; [a]p° = 9° (c = 1,37 i methanol).

5 Eksempel 2 a) Til en opløsning af 2,93 g (0,010 mol) S-(+)-a-[(meth-ylamino) methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol i 8 ml dimethylformamid dryppes ved 5-10°C 1,9 ml acet-anhydrid. Opløsningen omrøres i 4 timer ved stuetempera-10 tur, hældes derefter på 60 ml vand og ekstraheres med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Det tilbageblivende, rå S-(+)-a-[(N-methylacetamido)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-15 9(10H)-ethanol kan videreforarbejdes direkte.

b) Råproduktet fra a) (2,5 g) opløses i 6 ml methylen-chlorid. Under omrøring tilsættes ved 5-10°C i løbet af 15 minutter en opløsning af 0,77 ml thionylchlorid i 4 ml methylenchlorid. Reaktionsopløsningen omrøres i 2 timer 20 ved 20°C og derefter i en time ved 35°C og inddampes derefter ved ca. 14 mbar (vandluftpumpevakuum) til tørhed.

c) Inddampningsremanensen fra b) opløses i 10 ml ethanol, og der tilsættes 2,5 ml vand og 1,6 g natriumhydroxid og koges i 3 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblan-25 dingen inddampes derefter ved ca. 14 mbar, der tilsættes 50 ml isvand og ekstraheres derefter med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes ved ca.

14 mbar, hvorved den rå, inverterede base bliver tilbage.

30 Remanensen opløses i 10 ml methylenchlorid, og der tilsættes etherisk hydrogenchloridopløsning, hvorved R-(-)- 1-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-hydrochlorid udkrystalliserer. Krystallerne fra-suges og omkrystalliseres fra 2-propanol. Smp. 229-35 231°C, [<x]p°= -9° ±1° (c = 1,6 i methanol).

13 ΊΛ 9103

Udgangsstoffet til trin a) fås som følger;

Det i eksempel 1 omtalte, antipodeholdige filtrat inddampes ved ca. 14 mbar. Remanensen opløses i 500 ml methylenchlorid, og denne opløsning udrystes tre gange 5 med 100 ml 2 N natriumhydroxidopløsning pr. gang og derefter yderligere to gange med 100 ml vand pr. gang.

Efter afdampning af methylenchloridet får man 132,5 g partielt med S-(+)-o-[(methylamino)methyl]-9,10-ethano-anthracen-9(10H)-ethanol beriget base. Denne base 10 (0,452 mol) og 91,4 g (0,226 mol) (+)-bis-Ο,Ο'-(p- toluoyl)-D-vinsyre opløses i 1800 ml methanol ved 40°C og henstilles derefter i 24 timer ved stuetemperatur. Det udfældede krystallisat frafiltreres og opløses i methanol, og den opnåede opløsning inddampes til 15 ca. en trediedel volumen og henstilles igen i 24 timer ved stuetemperatur. De udskilte krystaller frasuges og vaskes efter med lidt koldt methanol, hvorved man får S-(+)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-(+)-bis-Ο,Ο'-(p-toluoyl)-D-tartrat-20 (1:1), som smelter ved 178°C under dekomposition; [a]^= +63° (c = 0,774 i methanol) . Til frigørelse af basen opløses 88,4 g (0,18 mol) af det ovenstående salt i 500 ml methylenchlorid, og denne opløsning udrys tes tre gange med 100 ml 2 N natriumhydroxidopløsning 25 pr. gang og derefter yderligere to gange med 100 ml vand pr. gang. Det efter afdampning af methylenchloridet tilbageblivende S-(+)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol (smp. 106-107°C) kan anvendes direkte til acylering ifølge a).

30 Eksempel 3 2,93 g (0,010 mol) S-(+)-a-[(methylamino)methyl]- 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol opløses portiansvis _ i 14 ml acetanhydrid. Til denne opløsning sætter man under omrøring en opløsning af 1,75 g 96%'s svovlsyre i 35 6 ml acetanhydrid og koger derefter blandingen i 3 timer 14 149103 under tilbagesvaling. Derefter inddampes den opnåede opløsning ved ca. 14 mbar, og det tilbageblivende ved N-acetylering og cyclisering dannede reaktionsprodukt optages i 30 ml IN svovlsyre og koges i 2 timer under 5 tilbagesvaling. Der tilsættes derefter 50 g is, og den opnåede blanding indstilles med vandig ammoniakopløsning til pH 9 og ekstraheres to gange med 50 ml ethylacetat pr. gang. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den tilbageblivende rå 10 base opløses i 10 ml methylenchlorid, og der tilsættes etherisk hydrogenchloridopløsning, hvorved R-(-)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-hydrochlorid udkrystalliserer. Det frasuges og omkrystalliseres fra 2-propanol; smp. 228-230°C.

15 Eksempel 4 3,9 g af det ifølge a) opnåede, rå 5(R)—[(9,10-ethano-anthracen-9(10H)-yl)methyl]-3-methyl-oxazolidin opvarmes med 60 ml 2 N saltsyre i 3 timer til 90°C. Derefter tilsætter man 5 N natriumhydroxidopløsning til alkalisk 20 reaktion, ekstraherer med methylenchlorid og inddamper den organiske fase. Det tilbageblivende rå R-a-(-)-[ (methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol opløses i 10 ml ethanol, og der tilsættes 1 ml af en 10%'s ethanolisk hydrogenchloridopløsning. Ved 25 tilsætning af ether bringes hydrochloridet af den ovenstående base til krystallisation. Det krystalliserede hydrochlorid frasuges og renses om ønsket yderligere analogt med eksempel 1 eller eksempel 2.

Udgangsstoffet kan fremstilles som følger: 30 a) 20,0 g R-a-(arainomethyl)-9,10-ethanoanthracen-9 (10H)-ethanol (opnåeligt ud fra den tilsvarende, i US-patentskrift nr. 4.017.542, eksempel 1, beskrevne race-miske forbindelse med smp. 176-177°C f.eks. i lighed med det foreliggende eksempel 1) opvarmes en blanding af 35 10 ml 35%'s vandig formaldehydopløsning og 150 ml myre- 149103 15 syre i 1 time til 95°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen gøres alkalisk ved tilsætning af 2 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methyl-enchlorid. Den organiske fase inddampes, hvorved 5(R)-5 [(9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl)methyl]-3-methyl-oxazol-iden bliver tilbage.

Eksempel 5

Til en suspension af 0,7 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran sætter man en opløsning af 1,5 g 10 N-[3-(9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl)-2(R)-hydroxy- propyl]-formamid i 20 ml tetrahydrofuran og koger blandingen i 4 timer under tilbagesvaling. Derefter afkøles den, og der tilsættes 1,4 ml vand, derefter 1,4 ml 15%'s natriumhydroxidopløsning og endnu en gang 5 ml vand.

15 Man frafiltrerer det udfældede bundfald, inddamper filtratet og opløser remanensen i 2 N eddikesyre. Den sure opløsning vaskes med ether, og der tilsættes herefter 10%'s natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion og ekstraheres med methylenchlorid. Opløsningsmidlet af-20 dampes, og det tilbageblivende rå R-(-)-a-[(methyl-amino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol overføres analogt med eksempel 1 eller 2 til hydrochloridet med smp. 231-232°C.

Det som udgangsmateriale anvendte, substituerede form-25 amid kan fremstilles som følger: a) 5 g (R)-a-(aminomethyl)-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol [jvf. eksempel 4a)] koges i 75 ml myresyreethyl-ester i 2 timer under tilbagesvaling. Den afkølede opløsning inddampes ved ca. 14 mbar til tørhed. Remanensen 30 opløses i 75 ml methylenchlorid, og denne opløsning vaskes med 40 ml 1 N saltsyre, tørres over natriumsulfat og inddampes igen ved ca. 14 mbar til tørhed. Det tilbageblivende N-[3-(9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl)-2-(R)-hydroxy-propyl]-formamid kan anvendes direkte til reduk-35 tionen.

Claims (2)

149103 Eksempel 6 En opløsning af 10 g R-a-[(methylamino)methyl]-anthracen-9(10H)-ethanol i 200 ml benzen opvarmes i autoklav med ethylen under et tryk på 70 atm. i 6 timer til 70°C. Der-5 efter ekstraherer man med 200 ml

2 N saltsyre. Den sure ekstrakt gøres alkalisk og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase inddampes, og det tilbageblivende rå R-a-(-)-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol overføres analogt med eksempel 1 til sit hydro-10 chlorid. PATENTKRAV. 1- . Analogifremgangsmåde til fremstilling af et venstre drejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen, R-(-)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol 15 med formlen K f CH2---C---CH2-NH-CH3 OH I (I) eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) opdeler racemisk a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethano-20 anthracen-9(10H)-ethanol og isolerer R-(-)-a-[(methylamino) methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol, eventuelt i form af et syreadditionssalt, eller b) i en forbindelse med formlen