DK149102B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et hoejredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af et hoejredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK149102B
DK149102B DK044480AA DK44480A DK149102B DK 149102 B DK149102 B DK 149102B DK 044480A A DK044480A A DK 044480AA DK 44480 A DK44480 A DK 44480A DK 149102 B DK149102 B DK 149102B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
ethanol
methylamino
compound
formula
Prior art date
Application number
DK044480AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK149102C (da
DK44480A (da
Inventor
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK44480A publication Critical patent/DK44480A/da
Publication of DK149102B publication Critical patent/DK149102B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149102C publication Critical patent/DK149102C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3207—Positioning the beads
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3214—Locking the beads on the drum; details of the drum in the bead locking areas, e.g. drum shoulders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
    • B29D2030/3228—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms using one bladder acting on each side of the drum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
    • B29D2030/3235—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms using two or more bladders acting on each side of the drum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
    • B29D2030/3242—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms and with means for pressing the bladder against the ply material, e.g. bladder guide shoes, cages, arms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

149102 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt højredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen, S-(+)-a-[(methylamino) methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol med formlen
OH
? CH_---C---CH0 - NH -CH- 2 A 2 3 (I) 5 ! ch9 eller syreadditionssalte deraf, (+)-antipoden af det i US-patentskrift nr. 4.017.542 og tilsvarende patentskrifter i andre lande med schweizisk prioritet fra 23.2.1971 beskrevne racemiske a-[(methylamino) methyl]-9,10-ethano-10 anthracen-9(10H)-ethanol. Syreadditionssalte af forbindelsen med formlen I er især farmaceutisk acceptable salte, såsom hydrobromidet, phosphatet, methansulfonatet, ethansulfonatet, 2-hydroxyethansulfonatet, acetatet, lac-tatet, malonatet, succinatet, fumaratet, maleinatet, 15 malatet, tartratet, citratet, benzoatet, salicylatet, phenylacetatet, mandelatet eller embonatet og fremfor alt hydrochloridet, samt i almindelighed let krystalliserende salte med optisk aktive syrer, ved siden af de allerede nævnte f.eks. også (1:1)-saltet med bis-0,0'-(p-20 toluoyl)-D-vinsyre. Som følge af den snævre forbindelse mellem den frie base og dens syreadditionssalte forstås ved den frie base og dens syreadditionssalte eventuelt også syreadditionssaltene henholdsvis den frie base.
S-(+)-a-[(Methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-. 25 9(10H)-ethanol og dets syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber. Fremfor alt viser de særdeles stærke virkninger i forsøg, der er karakteri- 2 149102 stiske for antidepressiva. En tydelig antagonisering af den af 2 mg/kg sc. reserpin inducerede hypotermi hos hanmus [Askew, Life Sci. 10, 725 (1963), og Benz og Waser, Dissertation 1971, Pharmakolog. Institut der Universi-5 tat Ziirich] kan allerede konstateres ved doser fra 0,3 mg/kg af hydrochloridet af forbindelsen med formlen I og er stærkere end virkningen af flerdobbelte doser af det tilsvarende racemat. Den af 2 mg/kg sc. reserpin inducerede ptosis hos hanrotter [Rubin et al, J. Pharmacol.
10 Exp. Therap. 120, 125 (1957)] formindskes allerede tydeligt af 0,1 mg/kg p.o. af hydrochloridet af forbindelsen med formlen I og ophæves af 0,3 mg/kg p.o., medens det tilsvarende, i og for sig ligeledes højvirksomme racemat først ophæver ptosis helt i en væsentlig højere 15 dosering.
Neurobiokemisk viser hydrochloridet af forbindelsen med formlen I en stærk hæmning af noradrenalinoptagelsen i rottehjerte ved metoden ifølge L. Maitre, M. Staehelin og H. Bein, Biochem. Pharmacol. 20, 2169 (1971) med en 20 EDjjQ ca. 0,3 mg/kg p.o., medens ED^q for det tilsvarende racemat ligger ved 1,5 mg/kg p.o., såvel som en stærk hæmning af den noradrenalindepleterende effekt af H 77/77 (3-hydroxy-4,a-dimethylphenethylamin) i rottehjerne som indirekte indikation af noradrenalin-opta-25 gelseshæmningen [A. Carlsson, H. Corrodi, K. Fuxe og T. Hoefkelt, Europ. J. Pharmacol. J5, 367 (1969)] med en ED50 på ca. 2 mg/kg p.o., i sammenligning med en ED^q på ca. 10 mg/kg p.o. af det tilsvarende racemat. De endogene koncentrationer af noradrenalin og af dopamin 30 i rottehjerne, målt ifølge P. Waldmeier, de Herdt og L. Maitre [Chir. Chem. 20, 81, (1974)] påvirkes hverken af hydrochloridet af forbindelsen med formlen I i doser på indtil 100 mg/kg henholdsvis 30 mg/kg p.o., eller af det tilsvarende racemat i doser på indtil 10 mg/kg 35 henholdsvis indtil 100 mg/kg.
3 169102
Resultaterne vedrørende noradrenalin-optagelsen gør den antagelse nærliggende, at også de stærke reserpin-anta-gonistiske virkninger af forbindelsen med formlen I eller dens syreadditionssalte beror på en tilsvarende påvirk-5 ning af transport og metabolisme af noradrenalin. Forøgelsen af virkningen til langt mere end den dobbelte i dette forsøg kan i hvert fald ikke forklares ved, at alene den i det kendte racemat foreliggende (+)-antipode er virksom, og må derfor opfattes som overraskende.
10 I en række yderligere forsøg har forbindelsen med formlen I, undersøgt som hydrochlorid, omtrent den samme til højst den dobbelte styrke som det tilsvarende racemat.
Ens doser af de to stoffer giver omtrent de samme virkninger, f.eks. ved antagonisering af histamin-toksicite-15 ten på marsvin, ved afprøvning af den exploratoriske aktivitet hos mus [A. Delini-Stula og R. Meier, Neuro- . pharmacology, 3J>, 383-388 (1976)], og ved den af fod-stød inducerede kampreaktion hos mus [Tedeschi et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28-34 (1959)], medens hydro-20 chloridet af forbindelsen med formlen I allerede i ca. den halve dosering er lige så virksom som det tilsvarende racemat ved antagonisering af den af tetrabenazin inducerede katalepsi hos rotte efter oral administrering og ved potensering af den af G 29 505 [2-(4-allyl-2-methoxyphenoxy)-25 Ν,Ν-diethyl-acetamid] fremkaldte narkose hos mus [W. Theobald og R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 9, 285-286 (1959)] efter intraperitoneæl administrering.
De akutte toksiciteter af forbindelsen med formlen I og det tilsvarende racemat ved oral og intravenøs admini-30 strering er omtrent ens. De samme negativ inotrope virkninger på isoleret venstre forkammer fra reserpinerede, dvs. med reserpin forbehandlede marsvin fremkaldtes af forbindelsen med formlen I ved ca. halvt så høje koncentrationer som af racematet, medens den negativ chrono-35 trope virkning af forbindelsen med formlen I på det iso- 4 149102 lerede højre forkammer var svagere end den af racematet, og sammenligningen af virkningen af 1 mg/kg af hvert af de to stoffer på de isolerede forkamre fra ikke reserpine-rede og fra reserpinerede marsvin viser, at de har om-5 trent ens kardiostimulerende virkning.
Af de nævnte og af yderligere forsøg fremgår det, at den betydelige forøgelse af den reserpin-antagonistiske virkning og af noradrenalin-optagelseshæmningen samt den tilnærmelsesvis dobbelte tetrabenazin-antagonisti-10 ske virkning af forbindelsen med formlen I og dens syreadditionssalte, som for antidepressiva er særlig karakteristiske virkningskvaliteter, i sammenligning med racematet og dets syreadditionssalte på ingen måde er ledsaget af en lignende forøgelse af toksiciteten og/eller 15 af bivirkningerne. S-(+)-a-[(Methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol med formlen I og dets farmaceutisk acceptable salte kan finde anvendelse som ' antidepressiva, især til behandling af sindsdepressioner.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) opdeler racemisk a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethano-anthracen-9(10H)-ethanol og isolerer S-(+)-a-[(methylamino)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol, eventuelt 25 i form af et syreadditionssalt, eller b) i en forbindelse med formlen 0-Z1 Z2
T I
CH0---C---CH -N-CH_ (II) I A 2 3
AH
1 2 hvori mindst ét af symbolerne Z og Z betyder en fraspaltelig gruppe og det andet eventuelt hydrogen, eller 1 2
30 Z og Z sammen en divalent, fraspaltelig gruppe, og A
149102 5 står for en 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl-gruppe, fra-1 2 spalter gruppen Z og/eller Z , eller c) reducerer en forbindelse, som kun adskiller sig fra forbindelsen med formlen I ved, at et til nitrogenatomet 5 deri nabostillet carbonatom er bundet til dette med en dobbeltbinding eller er substitueret med en hydroxylgrup-pe eller med en oxogruppe, eventuelt sammen med lavalkoxy, eller d) tillejrer ethylen til S-α-[(methylamino)methyl]-9 (10H)-10 anthracen-ethanol, eller e) omsætter en forbindelse med den almene formel H CO-R1
? I
CH„---C---CH0-N-CH_ (III) \. k Z å
A OH
hvori R·*· betyder en eventuelt substitueret carbonhydrid-gruppe eller en eventuelt substitueret heterocyclisk 15 gruppe og A en 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl-gruppe med en stærk oxygenholdig uorganisk eller organisk syre eller et halogenid af en sådan og hydrolyserer det dannede mellemprodukt og om ønsket overfører det således opnåede S-(+)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-20 ethanol til et syreadditionssalt og/eller frigør basen fra et opnået syreadditionssalt.
Opdelingen og isoleringen ifølge fremgangsmåde a) sker på i og for sig kendt måde. Eksempelvis kan man overføre racematet til syreadditionssalte med saltdannende op-25 tisk aktive syrer, såsom organiske carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. (D)— og (L)-formerne af vinsyre, bis-0,0'-(p-toluoyl)-vinsyre, æblesyre, mandelsyre, cam-phersulfonsyre, chinasyre, mælkesyre, glutaminsyre eller asparaginsyre. De opnåede blandinger af de tilsvarende 30 salte kan på grundlag af fysisk-kemiske forskelle, f.eks. i opløselighed eller krystallisationsevne, opdeles i de 6 149102 diastereoisomere salte, og den optisk aktive (+)-form kan eventuelt frigøres fra saltet.
Fra racematet kan man også ved fraktioneret krystallisation fra et egnet opløsningsmiddel, eventuelt også 5 fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, eller ved kromatografi, især tyndtlagskromatografi på et optisk aktivt bæremateriale, fraskille (+)-formen.
I udgangsstofferne med den almene formel II til frem- 1 2 gangsmåde b) er fraspaltelige grupper Z og Z såvel 12 10 som af Z og Z sammen dannede divalente fraspaltelige grupper eksempelvis ved solvolyse, især hydrolyse, eller ved reduktion, f.eks. hydrogenolyse, fraspaltelige grupper.
I betragtning som ved solvolyse, især hydrolyse, fra- 1 2 15 spaltelige grupper Z og Z kommer f.eks. acylgrupper, såsom alkanoylgrupper, fremfor alt eventuelt halogenerede, f.eks. fluorerede lavalkanoylgrupper, såsom acetylgruppen eller trifluoracetylgruppen, endvidere f.eks. aroyl- og aryllavalkanoylgrupper, såsom benzoyl- eller 20 phenylacetylgruppen, eller acylrester af kulsyrehalv-estere, f.eks. lavalkoxycarbonylgrupper, såsom methoxy-carbonyl-, ethoxycarbonyl- eller tert-butoxycarbonylgrup-pen eller aralkoxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbon-ylgruppen, samt f.eks. også silylgrupper, såsom trimeth-25 yl-silylgruppen. 1 2
En af Z og Z dannet divalent gruppe er eksempelvis en geminal divalent carbonhydridgruppe, især en lavalkyl-idengruppe, såsom en methylen-, ethyliden- eller 1-meth-ylethylidengruppe (isopropylidengruppe), eller en ar-30 alkylidengruppe, såsom en benzylidengruppe, endvidere f.eks. en phosphorylidengruppe, især en lavalkoxy-phosphorylidengruppe, såsom en methoxy- eller ethoxy-, phosphorylidengruppe.
149102 7 1 9
Den hydrolytiske fraspaltning af Z og/eller Z sker med hydrolyserende midler, eksempelvis under tilstedeværelse af sure midler, såsom fortyndede mineralsyrer, såsom svovlsyre eller hydrogenhalogenider, især salt-5 syre, eller ved acylgrupper fortrinsvis under tilstedeværelse af basiske midler, f.eks. alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid, i egnede organiske eller orga-nisk-vandige opløsningsmidler, f.eks. i eventuelt med vand fortyndede lavalkanoler, ved lavere temperatur, f.eks.
10 ved stuetemperatur, eller fortrinsvis under opvarmning.
1 2
Den hydrolytiske fraspaltning af en af Z og Z dannet divalent gruppe kan ske analogt.
1 2
Ved reduktion fraspaltelige grupper Z og Z er eksempelvis 1-aryllavalkylgrupper, såsom benzylgruppen, eller 15 1-aryllavalkoxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl-gruppen, der eksempelvis kan fraspaltes ved hydrogeno-lyse, f.eks. ved reduktion med katalytisk aktiveret hydrogen, såsom hydrogen under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom en palladium- eller 20 platinkatalysator. Af Z og Z sammen dannede aralkyl- idengrupper, såsom benzylidengruppen kan ligeledes fra- 1 2 spaltes ved hydrogenolyse. Z eller Z kan dog også være en 2-halogen-alkoxycarbonylgruppe, såsom 2,2,2-tri-chlorethoxycarbonylgruppen eller 2-iodethoxycarbonyl-25 gruppen, der kan fraspaltes ved reduktion. I betragtning til reduktion kommer fremfor alt den metalliske reduktion (såkaldt nascerende hydrogen), såsom indvirkningen af metal eller metallegeringer, såvel som amalgamer, fortrinsvis under tilstedeværelse af hydrogenafgiveride. mid-30 ler, såsom carboxylsyrer, alkoholer eller vand. Fremfor alt anvender man zink eller zinklegeringer i eddikesyre.
I betragtning kommer endvidere også chrom(II)-forbindel- 2 ser, såsom chrom(II)-chlorid eller.chrom(II)-acetat. Z kan også være en arylsulfonylgruppe, såsom en toluen-35 sulfonylgruppe, der kan fraspaltes på sædvanlig måde ved 8 149102 reduktion med nascerende hydrogen, f.eks. med et alkalimetal, såsom lithium eller natrium, i flydende ammoniak. Fraspaltningen af en arylsulfonylgruppe kan også foretages med et hydrid, f.eks. et af de nedenfor i sammen-5 hæng med fremgangsmåde c) nævnte simple eller komplekse hydri.der, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, hensigtsmæssigt under tilstedeværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom et etheragtigt organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
10 Udgangsstoffer til fremgangsmåde c) med en dobbeltbinding mellem nitrogenatomer og et nabostillet carbonatom er S-α-[(methylenamino)-methyl]-9,lO-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol og S-α-[(methylimino)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol. Ved de i nabostilling til nitrogenatomet 15 med hydroxy substituerede forbindelser drejer det sig om S-a-[(hydroxymethylamino)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol og S-l-(methylamino)-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-propan-l,2-diol. Reduktionen af de ovennævnte fire forbindelser kan ske på sædvanlig måde, fortrinsvis 20 ved hjælp af et simpelt eller komplekst hydrid, f.eks. en boran, eller et diletmetalhydrid, f.eks. et alkali-metal-jordalkalimetalhydrid, såsom natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid, eller et alkoxyaluminium- eller alkoxyborhydrid, f.eks. et af de nedennævnte.
25 Det er dog også muligt at fuldføre reduktionen som hydrogenering med hydrogen under tilstedeværelse af en katalysator, såsom en platin-, palladium- eller nikkelkatalysator, eller en homogen katalysator, f.eks. en kompleks rhodiumforbindelse, såsom et rhodium-chlor-tri-30 phenyl-phosphin-kompleks.
Er et til nitrogenatomet nabostillet carbonatom substitueret med en oxogruppe drejer det sig ved de tilsvarende udgangsstoffer på den ene side om S-N-methyl- 149102 9 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-lactamid og på den anden side om N-[3-(9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl)-2(S)-hydroxy-propyl)]-f ormamid samt på nitrogenatomet med den samme gruppe substituerede carbaminsyre-lavalkylestere, såsom 5 methyl- og ethylesteren. Deres reduktion kan ske ved de sædvanlige fremgangsmåder til amidreduktion, eksempelvis ved hjælp af et simpelt eller komplekst hydrid, såsom en boran, f.eks. diboran, eller et komplekst diletmetal-hydrid, især et alkalimetalaluminiumhydrid, såsom lithium-10 eller natrium-aluminiumhydrid, i et etheragtigt opløsningsmiddel, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, eller ved hjælp af et alkalimetalalkoxyaluminiumhydrid eller -borhydrid, f.eks. natriumdibutoxyaluminiumhydrid eller natrium-trimethoxyborhydrid, eller et jordalkalime-15 talaluminiumhydrid, såsom magnesium—aluminiumhydrid, eller ved hjælp af natriumborhydrid i en tertiær amin, såsom pyridin eller triethylamin, eller ved hjælp af et alu-miniumhydrid-aluminiumch.lor.id.
Indførelsen af 9,10-ethanogruppen ifølge d) kan ske på 20 sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning af det tilsvarende anthracenderivat med ethylen ved metoden ifølge Diels-Alder, med fordel i et egnet opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. toluen, og ved forhøjet temperatur, såsom fra 50 til 250°C, og/eller under tryk, f.eks, ved 25 2 til 150 atm.
10 149102
De tilsvarende udgangsstoffer med formlen 111 kan fremstilles ud fra det f.eks. ved opdeling af racemisk a-[(methyl-amino)methylJ-9,lO-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol som biprodukt dannede frie R-(-)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-5 ethanoanthracen-9(10H)-ethanol ved sædvanlige acylerings-metoder, især under anvendelse af carboxylsyrehalogenider eller lavalkylestere eller, især til fremstilling af den som udgangsstof særlig egnede forbindelse med methyl som R1 af anhydrider, såsom eddikesyreanhydrid.
10 Som stærke, oxygenholdige uorganiske eller organiske syrer i fremgangsmåde e) anvendes især koncentreret svovlsyre eller phosphorsyre, endvidere f.eks. stærke organiske sulfonsyrer, såsom aliphatiske sulfonsyrer, f.eks. methan-sulfonsyre, eller aromatiske sulfonsyrer, såsom en even-15 tuelt substitueret phenylsulfonsyre, såsom 4-methyl-, 4-brom-, 4-nitro- eller 2,4-dinitro-phenylsulfonsyre eller naphthalensulfonsyrer, f.eks. 1-naphthalensulfonsyre; og som deres halogenider i første række chloriderne eller bromiderne, såsom fremfor alt thionylchlorid, endvidere 20 f.eks. thionylbromid, sulfurylchlorid, chlorsulfonsyre, phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid, phosphoroxy-chlorid eller methansulfonylchlorid. Endvidere kan også anvendes til de nævnte halogenider af polyvalente syrer svarende blandede esterhalogenider, såsom lavalkoxy-25 sulfonylhalogenid, f.eks. methoxy- eller ethoxysulfonylchlorid eller phosphorsyre-lavalkylesterhalogenider, f.eks. phosphor-syredimethylester-chlorid.
Omsætningerne med stærke syrer, fremfor alt koncentreret svovlsyre eller phosphorsyre, gennemføres under tilstedevæ-30 relse eller fravær af opløsnings- eller fortyndingsmidler, såsom eddikesyreanhydrid, ved temperaturer fra ca. -50til 200°C, og omsætningerne med syrehalogenider, såsom thionylchlorid, ligeledes under tilstedeværelse eller fravær af opløsningseller fortyndingsmidler, f.eks. carbonhydrider eller især 35 chlorcarbonhydrider, såsom methylenchlorid, i et temperatur- 14?1Θ2 11 område fra ca. -10 til +70°C, fortrinsvis fra ca. +10 til +50°C. Som reaktionsprodukter fra disse omsætninger kan opnås 2-^-5- (9,10-ethanoanthracen-9 (10H) -yl) -4,5-dihydro- 3-methyl-oxazolium-salte, hvis anion svarer til den til 5 omsætningen anvendte syre eller i tilfælde af omsætninger med syrehalogenider er den tilsvarende halogenion.
Hydrolysen af mellemprodukterne gennemføres i surt eller basisk medium. Egnede sure midler er f.eks. vandige syrer, såsom vandige mineralsyrer, f.eks. vandig saltsyre, svovl-10 syre eller phosphorsyre. Den sure hydrolyse gennemføres i et temperaturområde fra 0 til +120°C, hensigtsmæssigt ved +10 til +50°C. Egnede som basiske medier er f.eks. vandige hydroxidopløsninger, f.eks. af alkali- eller jord-alkalimetaller, såsom natriumhydroxid, eller kaliumhydr-15 oxid, eller hydroxiderne af calcium eller magnesium, idet de nævnte reagensér med fordel anvendes ved forhøjet temperatur, f.eks. i et område fra 50 til 150°C.
Hydrolysen kan også gennemføres trinvis, idet man hydrolyserer et mellemprodukt eventuelt over den tilsvarende 20 frie base som mellemtrin, i vandigt medium til den tilsvarende N-acylforbindelse med den almene formel III med omvendt sterisk konfiguration af den af det anvendte udgangsstof med formlen III og derefter hydrolyserer denne forbindelse til en til formel I svarende forbindelse.
25 Fremgangsmåden ifølge é) kan med fordel også gennemføres ved, at man omsætter.et umiddelbart forinden fremstillet udgangsstof med den almene formel V uden at isolere dette i ren form, i den samme reaktionscharge med en egnet syre eller et halogenid af en sådan og underkaster det opnåede 30 mellemprodukt hydrolyse, ligeledes uden yderligere rensning .
De til fremgangsmåderne b) til d) nødvendige optisk aktive udgangsstoffer kan fremstilles enten ved opdeling af 149102 12 kendte racemiske, især basiske udgangsstoffer på i og for sig kendt måde,eller analogt med de til fremstilling af det kendte racemat nødvendige, racemiske udgangsstoffer under anvendelse af optisk aktive i stedet for racemiske 5 udgangsforbindelser.
Syreadditionssalte, især farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, af forbindelsen med formlen I, f.eks. de ovennævnte, kan fremstilles på sædvandlig måde. Eksempelvis sætter man til en opløsning af basen i et organisk op-10 løsningsmiddel, såsom methylenchlorid, ethylacetat, ethanol eller 2-propanol, den som saltkomponent ønskede syre eller en opløsning deraf i de samme eller andre organiske opløsningsmidler, såsom ethylacetat eller diethylether, og filtrerer, om nødvendigt efter afkøling eller inddampning 15 eller efter tilsætning af et opløsningsmiddel med dårligere opløsningsevne for salte, såsom diethylether, det udfældede salt fra.
De følgende eksempler belyser fremstillingen af forbindelsen med formlen I efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 Eksempel 1.
184,8 g (0,63 mol) racemisk a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol og 127,5 g (0,315 mol) (-)-bis-0,0r-(p-toluoyl)-L-vinsyre opløses i 2500 ml methanol ved 40°C og henstilles derefter i 24 timer ved stuetem-25 peratur. Det udfældede krystallisat af R-(-)-a-[(methyl-amino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10)-ethanol-(-)-bis-0,0’-(p-toluoyl)-L-tartrat-(1:1) frasuges og vaskes efter to gange med 50 ml iskoldt methanol pr. gang.
Filtratet inddampes i vandluftpumpevakuum. Remanensen 30 opløses i 500 ml methylenchlorid, og denne opløsning udrystes tre gange med 100 ml 2 N natriumhydroxidopløsning pr. gang og derefter yderligere to gange med 100 ml vand pr. gang. Efter afdampning af methylenchloridet får man 149102 13 132,5 g partielt med S-(+)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol beriget base. Denne base (0,452 mol) og 91,4 g (0,226 mol) (+)-bis-0,0'-(p-toluoyl)-D-vinsyre opløses i 1800 ml methanol ved 40°C og henstil-5 les i 24 timer ved stuetemperatur. Det udfældede krystal-lisat frasuges og opløses i methanol, og den opnåede opløsning inddampes til en trediedel volumen og henstilles igen i 24 timer ved stuetemperatur. De udskilte krystaller frasuges og vaskes efter med lidt koldt methanol, hvorved man 10 får S-(+)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-(+)-bis-0,0'-(p-toluoyl)-D-tartrat-(1:1), som smelter ved 178°C under dekomposition; [a]^ = +63° (c = 0,774 i methanol).
Til udvinding af den frie base opløser man 4,9 g (0,01 15 mol) af det ovenstående salt i 50 ml methylenchlorid, ekstraherer opløsningen to gange med 15 ml 1 N natriumhydroxidopløsning pr. gang, vasker den herpå to gange med 15 ml vand pr. gang og inddamper den ved ca. 14 mbar. Det tilbageblivende krystalliserede S-(+)-a-[(methylamino) 20 methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol smelter ved 106-107°C, [a]^° = +9,5 (c = 1,06 i methanol). Om Ønsket kan basen også omkrystalliseres fra ether.
Til fremstilling af hydrochloridet opløses 88,4 g (0,18 mol) S-(+)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-25 9(l0H)-ethanol-(+)-bis-0,0'-(p-toluoyl)-tartrat-(l:l) i 300 ml methylenchlorid, og der tilsættes under omrøring ved stuetemperatur en etherisk hydrogenchloridopløsning, indtil de overlejrede dampe farver congopapir vedvarende blåt. Derved udkrystalliserer S-(+)—a— £(methylamino)methyl]-30 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-hydrochlorid. Efter tilsætning af 450 ml ether frasuges krystallisatet og omkrystalliseres derefter én gang fra ethanol-methanol.
Det således opnåede hydrochlorid smelter ved 231-232°C; [a)^° = +9° (c = 2,1 i methanol).
14 149102
Eksempel 2.
a) Til en opløsning af 2,93 g (0,010 mol) R-(-)-a-[(methyl- amino)methyl]-9,lO-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol i 8 ml dimethylformamid dryppes ved 5-10°C 1,9 ml acetanhydrid.
5 Opløsningen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, hældes derefter på 60 ml vand og ekstraheres med 100 ml ethyl-acetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Det tilbageblivende, rå R-(-)-a-10 [(N-methylacetamido)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)- ethanol kan videreforarbejdes direkte.
b) Råproduktet fra a) (2,5 g) opløses i 6 ml methylen-chlorid. Under omrøring tilsættes ved 5-10°C i løbet af 15 minutter en opløsning af 0,77 ml thionylchlorid i 4 ml 15 methylenchlorid. Reaktionsopløsningen omrøres i 2 timer ved 20°C og derefter i 1 time ved 35°C og inddampes derefter ved ca. 14 mbar (vandluftpumpevakuum) til tørhed.
c) Inddampningsremanensen fra b) opløses i 10 ml ethanol, og der tilsættes 2,5 ml vand og 1,6 g natriumhydroxid og 20 koges i 3 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes derefter ved ca. 14 mbar, der tilsættes 50 ml isvand og ekstraheres derefter med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes ved ca. 14 mbar, hvorved 25 den rå, inverterede base bliver tilbage.
Remanensen opløses i 10 ml methylenchlorid,og der tilsættes etherisk hydrogenchloridopløsning, hvorved S-(+)-l-[(methylamino)methyl]-9,l0-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-hydrochlorid udkrystalliserer. Krystallerne frasuges og 30 omkrystalliseres fra 2-propanol. Smp. 229-231°C, [a]^ = +9° -1° (c = 1,6 i methanol).
149102 15
Udgangsstoffet til trin a) fås som følger: 60 g af det i eksempel 1 først dannede R(-)-a-[(methyl-amino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-(-)-bis-0,0'-(p-toluoyl)-L-tartrat-(l:l) [smp. 180°C under 5 dekomposition, [a]^® = -64° (c = 1,135 i methanol)] opløses i 500 ml methylenchlorid, og denne opløsning udrystes tre gange med 100 ml 2 N natriumhydroxidopløsning pr. gang og derefter yderligere to gange med 100 ml vand pr. gang. Det efter afdampning af methylenchloridet tilbageblivende 10 R—(—)—a—[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol (smp. 107-108°C) kan anvendes direkte til acetyleringen ifølge a).
Eksempel 3.
2,93 g (0,010 mol)R-(-)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-15 ethanoanthracen-9(10H)-ethanol opløses portionsvis i 14 ml acetanhydrid. Til denne opløsning sætter man under omrøring en opløsning af 1,75 g 96%’s svovlsyre i 6 ml acetanhydrid og koger derefter blandingen i 3 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes den opnåede op-20 løsning ved ca. 14 mbar, og det tilbageblivende ved N-acetylering og cyclisering dannede reaktionsprodukt optages i 30 ml 1 N-svovlsyre og koges i 2 timer under tilbagesvaling. Der tilsættes derefter 50 g is, og den opnåede blanding indstilles med vandig ammoniakopløsning 25 til pH 9 og ekstraheres to gange med 50 ml ethylacetat pr. gang. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den tilbageblivende rå base opløses i 10 ml methylenchlorid, og der tilsættes etherisk hydrogenchloridopløsning, hvorved S-(+)-a-[(methyl-30 amino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol-hydro-chlorid udkrystalliserer. Det frasuges og omkrystalliseres fra 2-propanol; smp. 228-230°C.
16 149102
Eksempel 4.
3,9 g af det ifølge a) opnåede, rå 5(S)-[(9,10-ethano-anthracen-9(10H)-yl)methyl]-3-methyl-oxazolidin opvarmes med 60 ml 2 N saltsyre i 3 timer til 90°C. Derefter til-5 sætter man 5 N natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion, ekstraherer med methylenchlorid og inddamper den organiske fase. Det tilbageblivende, rå S-a-(+)-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol opløses i 10 ml ethanol, og der tilsættes 1 ml af en 10%'s 10 ethanolisk hydrogenchloridopløsning. Ved tilsætning af ether bringes hydrochloridet af den ovenstående base til krystallisation. Det krystalliserede hydrochlorid frasu-ges og renses om ønsket yderligere analogt med eksempel 1 eller eksempel 2.
15 Udgangsstoffet kan fremstilles som følger: a) 20,0 g S-α-(aminomethyl)-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol (opnåeligt ud fra den tilsvarende, i US-patentskrift nr. 4.017.542, eksempel 1, beskrevne racemiske forbindelse med smp.l76-177°C f.eks. i lighed med det fo-20 religgende eksempel 1) opvarmes en blanding af 10 ml 35%'s vandig formaldehydopløsning og 150 ml myresyre i 1 time til 95°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen gøres alkalisk ved tilsætning af 2 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Den 25 organiske fase inddampes, hvorved 5(S)-[(9,10-ethano-anthracen-9(10H)-yl)methyl]-3-methyl-oxazolidin bliver tilbage.
Eksempel 5.
Til en suspension af 0,7 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml 30 tetrahydrofuran sætter man en opløsning af 1,5 g N-[3-(9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl)-2(S)-hydroxy-propyl]-formamid i 20 ml tetrahydrofuran og koger blandingen i 4 timer under tilbagesvaling. Derefter afkøles den, og der tilsættes 149102 17 1,4 ml vand, derefter 1,4 ml 15%'s natriumhydroxidopløs-ning og endnu en gang 5 ml vand. Man frafiltrerer det udfældede bundfald, inddamper filtratet og opløser remanensen i 2 N eddikesyre. Den sure opløsning vaskes med ether, og der 5 tilsættes herefter 10%'s natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion og ekstraheres med methylenchlorid. Opløsningsmidlet afdampes, og det tilbageblivende,rå S-(+)-o-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol overføres analogt med eksempel 1 eller 2 til hydro-10 chloridet med smp. 231-232°C.
Det som udgangsmateriale anvendte, substituerede formamid kan fremstilles som følger: a) 5 g (S)-a-(aminomethyl)-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol [jvf. eksempel 4a)] koges i 75 ml myresyreethyl-15 ester i 2 timer under tilbagesvaling. Den afkølede opløsning inddampes ved ca. 14 mbar til tørhed. Remanensen opløses i 75 ml methylenchlorid, og denne opløsning vaskes med 40 ml 1 N saltsyre, tørres over natriumsulfat og inddampes igen ved ca. 14 mbar til tørhed. Det tilbage-20 blivende N-[3-(9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl)-2(S)- hydroxy-propyl]-formamid kan anvendes direkte til reduktionen .
Eksempel 6.
En opløsning af 10 g S-a-[(methylamino)methyl]-anthracen-25 9(10H)-ethanol i 200 ml benzen opvarmes i autoklav med ethylen under et tryk på 70 atm. i 6 timer til 70°C. Derefter ekstraherer man med 200 ml 2 N saltsyre. Den sure ekstrakt crøres alkalisk og ekstraheres med methylenchlorid.
Den organiske fase inddampes, og det tilbageblivende,rå 30 s-a-(+)-[(methylamino)methyl]-9,lO-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol overføres analogt med eksempel 1 til sit hydro-chlorid.

Claims (3)

149102
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et højredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen, S-(+)-a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol 5 med formlen OH ? CH2---J---ch2-NH-CH3 III (I) I CH« I S/Pv eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) opdeler racemisk ot-[ (methylamino)methyl]-9,10-ethano- 10 anthracen-9 (10H)-ethanol og isolerer s-(+)-<x-[ (methylamino)-methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol, eventuelt i form af et syreadditionssalt, eller b) i en forbindelse med formlen
1. O-Z Z T I . CH„---C---CH-N-CH (II) \ i k Δ i A H 1 2 15 hvori mindst ét af symbolerne Z og Z betyder en fra- spaltelig gruppe og det andet eventuelt hydrogen, eller Z og Z sammen en divalent, fraspaltelig gruppe, og A står for en 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-yl-gruppe, fra-1 2 spalter gruppen Z og/eller Z , eller 20 c) reducerer en forbindelse, som kun adskiller sig fra forbindelsen med formlen I ved, at et til nitrogenatomet deri nabostillet carbonatom er bundet til dette med en
DK44480A 1979-02-02 1980-02-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et hoejredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen eller syreadditionssalte deraf DK149102C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH104779 1979-02-02
CH104779 1979-02-02
CH9480 1980-01-08
CH9480 1980-01-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK44480A DK44480A (da) 1980-08-03
DK149102B true DK149102B (da) 1986-01-27
DK149102C DK149102C (da) 1986-06-09

Family

ID=25683498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK44480A DK149102C (da) 1979-02-02 1980-02-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et hoejredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen eller syreadditionssalte deraf

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0014434B1 (da)
KR (1) KR830001858A (da)
AT (1) ATE3414T1 (da)
AU (1) AU538114B2 (da)
CA (1) CA1140596A (da)
CS (1) CS215042B2 (da)
DD (1) DD148950A5 (da)
DE (1) DE3063221D1 (da)
DK (1) DK149102C (da)
ES (1) ES488191A0 (da)
FI (1) FI800269A7 (da)
GR (1) GR73703B (da)
HU (1) HU181019B (da)
IE (1) IE49741B1 (da)
IL (1) IL59284A (da)
NO (1) NO146952C (da)
NZ (1) NZ192780A (da)
PL (1) PL221743A1 (da)
PT (1) PT70765A (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017542A (en) * 1971-02-23 1977-04-12 Ciba-Geigy Corporation 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK149102C (da) 1986-06-09
NZ192780A (en) 1982-06-29
IE800209L (en) 1980-08-02
ES8102078A1 (es) 1980-12-16
NO146952B (no) 1982-09-27
AU5511980A (en) 1980-08-07
IL59284A (en) 1983-05-15
ES488191A0 (es) 1980-12-16
IL59284A0 (en) 1980-05-30
PT70765A (de) 1980-03-01
NO800271L (no) 1980-08-04
PL221743A1 (da) 1980-12-15
DE3063221D1 (en) 1983-07-07
GR73703B (da) 1984-04-03
NO146952C (no) 1983-01-05
HU181019B (en) 1983-05-30
CS215042B2 (en) 1982-06-25
EP0014434A1 (de) 1980-08-20
ATE3414T1 (de) 1983-06-15
KR830001858A (ko) 1983-05-19
DD148950A5 (de) 1981-06-17
AU538114B2 (en) 1984-08-02
FI800269A7 (fi) 1981-01-01
CA1140596A (en) 1983-02-01
DK44480A (da) 1980-08-03
IE49741B1 (en) 1985-12-11
EP0014434B1 (de) 1983-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4208465A1 (en) Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
DK159680B (da) Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer
EP0137242B1 (en) (substituted) phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof
NO151743B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
DK171642B1 (da) Anvendelse af trisubstituerede prolinderivater til fremstilling af tilsvarende carboxylsyrer og deres derivater
KR0128288B1 (ko) 나프틸옥사졸리돈 유도체
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
NO156526B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser.
Wuest et al. Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1
DK158658B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO166528B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater.
CN116621742A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
DK149102B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et hoejredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen eller syreadditionssalte deraf
NO145209B (no) Apparat for magnetisk paavirkning av en stroemmende vaeske
RU2385868C2 (ru) Синтез бензоксазинона
NO135338B (da)
DK149103B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et venstredrejende, basisk derivat af 9,10-ethanoanthracen eller syreadditionssalte deraf
CZ211196A3 (en) Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridonecarboxylic acid
NO155054B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-derivater.
FI88292B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
US7078543B2 (en) Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof
DK143652B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycler ellersyreadditionssalte deraf
EP0134481B1 (en) Gamma-allenyl-gamma-aminobutyric acids

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed