DK149110B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bestatin eller et analogt dipeptid samt alfa-hydroxy-beta-aminocarboxylsyrer til brug som udgangsforbindelser herfor - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af bestatin eller et analogt dipeptid samt alfa-hydroxy-beta-aminocarboxylsyrer til brug som udgangsforbindelser herfor Download PDFInfo
- Publication number
- DK149110B DK149110B DK331276AA DK331276A DK149110B DK 149110 B DK149110 B DK 149110B DK 331276A A DK331276A A DK 331276AA DK 331276 A DK331276 A DK 331276A DK 149110 B DK149110 B DK 149110B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ahpa
- hydroxy
- amino
- group
- obzl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 title claims description 17
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 6
- -1 mercaptomethyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JXJYTERRLRAUSF-CVEARBPZSA-N (2s,3r)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@H]([C@H](O)C(O)=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXJYTERRLRAUSF-CVEARBPZSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-Leucine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- JXJYTERRLRAUSF-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXJYTERRLRAUSF-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005976 benzyloxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-2-[(1r,2s)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2r,3s,4s)-5-[[(2s,3r)-1-[2-[4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)butylcarbamoyl]-1,3-th Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCN=C(N)N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N 0.000 description 5
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 5
- NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N bleomycin B2 Natural products N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- JXJYTERRLRAUSF-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)C(O)=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXJYTERRLRAUSF-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 4
- 102100032126 Aminopeptidase B Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000449 aminopeptidase B Proteins 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BHTRKISIDQZUQX-NEPJUHHUSA-N (2s,3r)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BHTRKISIDQZUQX-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical group CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical group CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSJMFGYNFIFRK-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical group OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOLFAULYSZTPM-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-[butanoyl(hydroxy)amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound ON([C@@H](CC(C)C)C(=O)O)C(CCC)=O FUOLFAULYSZTPM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KNWCAYPQYZZNGF-IKGGRYGDSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNWCAYPQYZZNGF-IKGGRYGDSA-N 0.000 description 1
- YLVYZXAQMZHQSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-propoxypropanoic acid Chemical group CCCOC[C@H](N)C(O)=O YLVYZXAQMZHQSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AFGCRUGTZPDWSF-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-ethoxypropanoate Chemical group CCOC[C@H](N)C(O)=O AFGCRUGTZPDWSF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OICVFXGCUDALIO-YHMJZVADSA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanenitrile Chemical compound N#CC(O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 OICVFXGCUDALIO-YHMJZVADSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-O (4ar,5as,8as,13as,15as,15br)-10,11-dimethoxy-2,4a,5,5a,6,7,8,13a,15,15a,15b,16-dodecahydro4,6-methanoindolo[3,2,1-ij]oxepino[2,3,4-de]pyrrolo[2,3-h]quinoline-6-ium-14-one Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2C[NH+]2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-O 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFNVJIFDNKAIU-KOLCDFICSA-N 2-[[(2s,3r)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 GAFNVJIFDNKAIU-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDIIAKZNFLPDPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylheptanoic acid Chemical group CC(C)CCCC(N)C(O)=O HDIIAKZNFLPDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMUMEWVNYMUECA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical group CC(C)CCC(N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKLENIOAWMPQM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenylbutanenitrile Chemical compound ClC(C#N)(CC)C1=CC=CC=C1 VGKLENIOAWMPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRYFZZSECNQOL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[(2-methylphenyl)diazenyl]aniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(N=NC=2C(=CC=CC=2)C)=C1 PFRYFZZSECNQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGINGQNGZNIKFQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(O)C(N)C1=CC=CC=C1 AGINGQNGZNIKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOUOXHRWMLMQK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)butanenitrile Chemical compound CC1=CC=C(CC(N)C(O)C#N)C=C1 XPOUOXHRWMLMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVHJBGIRBXLAB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)butanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(N)C(O)C(O)=O)C=C1 DVVHJBGIRBXLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDZRIXBILAEBT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-4-(4-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CSDZRIXBILAEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OICVFXGCUDALIO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanenitrile Chemical compound N#CC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 OICVFXGCUDALIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFSWSNCKFUUKRD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanenitrile Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)C#N GFSWSNCKFUUKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVFKDLRUXNMZTN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxypropanenitrile Chemical compound NCC(O)C#N TVFKDLRUXNMZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRYNNYWSFZILS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(2-chlorophenyl)-2-hydroxybutanenitrile Chemical compound N#CC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1Cl WRRYNNYWSFZILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVNDJRLXVYUTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(2-chlorophenyl)-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1Cl UWVNDJRLXVYUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHVFLFADDNTSZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(4-aminophenyl)-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=C(N)C=C1 TXHVFLFADDNTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQHZTNXHEVLTBR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-cyclohexyl-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)CC1CCCCC1 LQHZTNXHEVLTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical group OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010025544 Bleomycin hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100027058 Bleomycin hydrolase Human genes 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical group SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical group CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNTFCRCCPLEUQZ-VKHMYHEASA-N O-methylserine Chemical group COC[C@H](N)C(O)=O KNTFCRCCPLEUQZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- YLAVUQNVEIEBOX-PYUWXLGESA-N benzyl (3r)-3-amino-2-cyano-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@@H](N)C(O)(C#N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YLAVUQNVEIEBOX-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- OPBURCVWOKTFHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OPBURCVWOKTFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPKVJUNYSEWKB-UHFFFAOYSA-N benzyl n-diazocarbamate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VYPKVJUNYSEWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical group OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical group SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M sodium bisulfite adduct Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C([C@H]1N(C(C2=C3)=O)C=C(C1)/C=C/C(=O)N(C)C)NC2=CC1=C3OCO1 QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
149110
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendt bestatin eller et hidtil ukendt dipeptid med den almene formel: 3 2 1 21 1' R1 - CH - CH - CO - NH - CH - COOH (I) i r f NH2 oh r2 hvor R^" er et radikal udvalgt fra gruppen bestående af alkyl med 1-4 carbonatomer, cyclohexylmethyl, phenyl, benzyl, benzyl substitueret med et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxygruppe eller en methylgruppe, og R er et radikal udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, 149110 2 hydroxymethyl, hydroxyethyl, mercaptonethyl, mercaptoethyl, carboxamidanethyl, carboxamidoethyl, C^-C^ alkoxymethy1, methylmercaptoethyl, ethyl- mereaptoethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, phenyl, usubstitueret benzyl eller benzyl med en hydroxy-, nitro- eller methoxygruppe substitueret på benzenringen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en aminosyre med formlen R1 - CH - CH - COOH (III)
I I
NH2 oh hvor R1 er et radikal som angivet ovenfor, og hvori de funktionelle grupper, der ikke skal omsættes, om nødvendigt er beskyttet, kondenseres med en aminosyre med formlen: NH2 - CH - COOH (IV) t R2 o hvor R er et radikal som angivet ovenfor, og hvori de funktionelle grupper, der ikke skal omsættes, om nødvendigt er beskyttet, ved almindeligt kendt peptidbindingsmetode, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes.
Bestatin er (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl(S)- leucin og er en forbindelse med formlen (I), hvor R^" er en benzyl-2 gruppe og R en isobutylgruppe. Klassen af forbindelser, som indbefatter bestatin, og som kan fremstilles ud fra et kulturmedie af bestatin-producerende svampe tilhørende actinomyceterne, er hidtil ukendte forbindelser, som har vist sig at inhibere aminopeptidase B, leucinaminopeptidase og Bleomycin-hydrolase og at forøge Bleomycins antitumorvirkning.
Foretrukne udførelsesformer for analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er omhandlet af krav 2 og 3.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kondenseres en aminosyre med formel (III) med en forbindelse med formel (IV) efter den almindeligt kendte peptidbindingsmetode, og derefter fjernes beskyttelsesgrupperne, som om nødvendigt har været anvendt til beskyttelse af de funktionelle grupper, der ikke skal deltage . i reaktionen.
149110 3
Typiske eksempler på aminosyrer er glycin, alanin, 2-amino-smørsyre, valin, norvalin, leucin, norleucin, isoleucin, tertiær leucin, 2-aminoheptansyre, 2-amino-5-methylcapronsyre, 2-amino-caprylsyre, 2-amino-6-methylheptansyre, serin, threonin, allothreo-nin, cystein, homocystein, asparagin, glutamin, O-methylserin, O-ethylserin, O-propylserin, methionin, ethionin, asparginsyre, gluta-minsyre, phenylglycin,phenylalaninf tyrosin, p-methoxyphenylalanin og p-nitrophenylalanin.
Metoder til kondensering af en aminosyre med Formel (III) og en aminosyre med Formel (IV) omfatter en carbodiimidmetode, hvori dicyclohexylcarbodiimid eller l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbo-diimid anvendes; en azidmetode, der anvender salpetersyrling eller alkylnitrit; en blandet anhydridmetode, som anvender ethylchloroformiat eller isobutylchloroformiat; en aktiv estermetode, som anvender cyano-methylester, vinylester, substitueret eller ikke-substitueret phenyl-estere, thiophenylester eller N-hydroxysuccinimidester; en O-acylhydro-xylaminderivatmetode, som anvender O-acylacetoxim eller O-acylcyclo-hexanonoxim; en N-acylderivatmetode, som anvender carbonyldiimidazol.
Organiske opløsningsmidler, som anvendes ved den ovenfor nævnte kondensationsreaktion, kan være ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan; estere, såsom ethylacetat eller methyl-acetat; ketoner, såsom acetone eller methylethylketon; halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid eller chloroform; amider, såsom dimethylformamid eller dimethylacetamid; nitriler, såsom acetonitril.
I det tilfælde, hvor en aminosyre med Formel (III), hvis aminogruppe er beskyttet, kondenseres med en aminosyre med Formel (IV), hvis carboxylgruppe ikke er beskyttet, ved en aktiv estermetode, kan et blandet opløsningsmiddel af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel anvendes under tilstedeværelse af en uorganisk base, såsom natriumbicarbonat eller magnesiumoxid, eller en organisk tertiær base, såsom triethylamin eller N-methylmorpholin.
Beskyttelsesgrupper i den fremkomne forbindelse kan fjernes ved de almindeligt kendte metoder fra peptidkemien, såsom katalytisk hydrogenering på palladium, forsæbning med et alkalisk middel, acidolyse med hydrogenbromid i eddikesyre, med trifluoreddikesyre, med hydrogenchlorid i dioxan, tetrahydrofuran eller ethylacetat, med væskeformigt hydrogenfluorid, hydrazinolyse med hydrazin eller behandling med natrium i vandig ammoniak. Således opnås den ønskede forbindelse med Formel (I).
149110 4
Opfindelsen angår også en a-hydroxy-B-aminocarboxylsyre til brug som udgangsforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilken carboxylsyre er ejendommelig ved, at den har den almene formel: R1 - CH - CH - COOH (III)
I I
nh2 OH
hvor R·*" er et radikal udvalgt fra gruppen bestående af alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl, benzyl og benzyl substitueret med et chloratom, en hydroxygruppe eller en methylgruppe.
Foretrukne udførelsesformer for a-hydroxy-B-aminocarboxyl-syren er omhandlet af krav 5-9.
a-Hydroxy-β-aminocarboxylsyren ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra nitriler med formlen: R1 - CH - CH - CN (II) I t NH2 oh hvor R^ er et radikal udvalgt fra gruppen bestående af alkyl med 1- 4 carbonatomer, phenyl, benzyl og benzyl substitueret med et chloratom, en hydroxygruppe eller en methylgruppe.
Eksempler på sådanne nitriler er : 3-amino-2-hydroxypropionitril, 3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanonitril, 3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionitril, 3-amino-2-hydroxy-4-p-chlor-phenylbutyronitril, 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril, 3-amino- 2- hydroxy-4-o-chlorphenylbutyronitril, 3-amino-2-hydroxy-4-p-methyl-phenylbutyronitril og 3-amino-2-hydroxy-4-p-benzyloxyphenylbutyronitril.
Nitrilets aminogruppe kan være beskyttet med en hvilken som helst kendt aminobeskyttende gruppe, såsom en hvilken som helst af dem, der anvendes indenfor peptidkemien. Eksempler på foretrukne aminobeskyttelsesgrupper af acyltypen er en formylgruppe, acetylgruppe, trifluoracetylgruppe, substitueret eller ikke-substitueret benzoylgruppe; eksempler på aminobeskyttelsesgrupper af urethantypen er substituerede eller ikke-substituerede benzyloxycarbonyler, en alkoxycarbonylgruppe, som har 1-6 carbonatomer, og en cycloalkan-oxycarbonylgruppe; eksempler på andre foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er en substitueret eller ikke-substitueret arylsulfonyl- 149110 5 gruppe, phthalylgruppe, o-nitrophenylsulfonylgruppe eller tritylgruppe .
Til fremstilling af a-hydroxy-6-aminocarboxylsyren ifølge opfindelsen med formlen (III) hydrolyseres nitrilet med formlen (II).
Til dette formål kan anvendes en hvilken som helst syre, som almindeligvis anvendes ved hydrolysering af nitriler. Eksempler på uorganiske syrer indbefatter saltsyre, brombrintesyre og svovlsyre; eksempler på organiske syrer indbefatter alkylsulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre, arylsulfonsyrer, såsom benzen-sulfonsyre og toluensulfonsyre. Koncentrationen af disse syrer kan have en hvilken som helst størrelse, der er egnet til hydrolyse af almindelige nitriler. Imidlertid vil en koncentration på over IN være at foretrække.
Til de nitriler, hvis aminogruppe er beskyttet, og som ikke er let opløselige i den vandige opløsning af syren, kan der tilsættes et organisk opløsningsmiddel, som er blandbart med vand, såsom tetra -hydrofuran, dioxan, lavere alkoholer, acetone, dimethylformamid, dimethylacetamid og dimethylsulfoxid, for at øge opløseligheden af forbindelserne i den vandige opløsning.
I tilfælde, hvor en beskyttelsesgruppe anvendes, kan der, hvis beskyttelsesgruppen fjernes under hydrolysen under dannelse af elektrofile stoffer, tilsættes en kationfanger, såsom anisol. Temperaturen, ved hvilken hydrolysen finder sted, kan være en hvilken som helst mellem stuetemperatur og den temperatur, ved hvilken reflux af reaktionsblandingen finder sted. For at isolere den ønskede aminosyre fra reaktionsblandingen kan en almindeligt kendt metode til isolering af aminosyre anvendes. F.eks., når hydrolysen udføres med en flygtig syre, kan overskuddet af syre fjernes ved opkoncentrering af reaktionsblandingen under reduceret tryk og remanensen opløses i vand og neutraliseres med vandig alkalisk opløsning indtil det isoelektriske punkt. Derefter tilsættes om nødvendigt acetone, methanol eller ethanol til reaktionsblandingen for at udkrystallisere den ønskede aminosyre med (III) , som derefter separeres fra ved filtrering. Hvis der i stedet anvendes en ikke-flygtig syre, fortyndes reaktionsblandingen med vand, indtil denne har en koncentration på under IN syre og får derefter lov at passere igennem en stærkt sur ionbytterharpiks, for at den ønskede aminosyre kan adsorberes til ionbytter harpiksen. Den adsorberede aminosyre elueres fra ionbytterharpiksen med et flygtigt alkalisk middel, såsom ammoniakvand, og koncen- 149110 6 treres under reduceret tryk. Om nødvendigt tilsættes acetone, methanol eller ethanol for at udkrystallisere den ønskede aminosyre med formlen (III), som derefter separeres fra ved filtrering.
Ved den ovenfor nævnte cmsæhning fremkommer (2RS, 3R)-aminosyre, når et (R)-nitrilderivat anvendes som udgangsmateriale; når et (S)-nitrilderivat anvendes, fremkommer en (2RS, 3S)-aminosyre; når et (RS)-nitrilderivat anvendes, fremkommer en (2RS, 3RS)-aminosyre.
De fremkomne aminosyrer med formlen (III) anvendes som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. F.eks. er 3-amino- 2-hydroxy-4-phenylbutansyre (i det følgende forkortes denne aminosyre til AHPA) i (2S, 3R)-formen en precursor for bestatin.
For at opnå denne forbindelse er det nødvendigt at spalte (2RS, 3R)-AHPA i (2S, 3R)- og (2R, 3R)-AHPA.
(2RS, 3R)-AHPA Kan adskilles i ethylacetat i optiske dia-stereoisomere former, som dannes ved først at benzyloxycarbonylere (2RS, 3R)-AHPÅ på almindelig kendt måde til fremstilling af benzyl-oxycarbonyl-(2RS, 3R)-AHPA, som derefter får lov at reagere med brucin (i det følgende forkortes benzyloxycarbonylgruppen til Z). Nærmere bestemt opløses Z-(2RS, 3R)-AHPA og en ækvivalent mængde eller et mindre overskud af brucin i ethylacetat under opvarmning og filtreres derefter om nødvendigt. Når filtratet er afkølet eller har fået lov at afkøle, vil der udskilles krystaller. Disse krystaller separeres fra ved filtrering, og om nødvendigt gentages omkrystallisationen fra ethylacetat til fremstilling af det optisk rene brucinsalt af Z-(2S, 3R)-AHPA. Når dette brucinsalt behandles på almindelig kendt måde, opnås optisk rent Z-(2S, 3R)-AHPA.
Optisk rent Z-(2R, 3R)-AHPA kan fremstilles på anden måde som følger:
En opløsning af acetylacetat, som indeholder et brucinsalt af- Z-(2R, 3R)-AHPA og en lille mængde Z-(2S, 3R)-AHPA, omrystes med fortyndet saltsyre for at fjerne brucin; ethylacetatlaget tørres med et afvandingsmiddel, såsom vandfrit natriumsulfat, og opkoncen-treres under anvendelse af reduceret tryk, hvorefter remanensen opløses i en lille mængde ethylacetat. Ved tilsætning af petroleum-ether fremkommer krystaller, som kan separeres fra ved filtrering til fremstilling af optisk rent Z-(2R, 3R)-AHPA.
Det blev bemærket, at (2R, 3R)-formen af Z-AHPA havde lavere opløselighed i et organisk opløsningsmiddel end (2S, 3R)-formen. Z-(2RS, 3R)-AHPA Opløses i et første opløsende opløsnings- 149110 7 middel ved stuetemperatur eller under opvarmning. Derefter tilsættes et andet ikke-opløsende opløsningsmiddel for at udfælde krystaller/ som derefter separeres fra ved filtrering. Om nødvendigt gentages den foregående fremgangsmåde, indtil optisk ren Z-(2R, 3R)-AHPA er opnået.
Det første opløsende opløsningsmiddel kan omfatte lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol og propanol; ethere, såsom die-thylether, diisopropylether, tetrahydrofuran og dioxan; estere, såsom methylacetat og ethylacetat; ketoner, såsom acetone og methylethyl-keton; halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid og chloroform; amider, såsom dimethylformamid og dlmethylacetamid, og nitriler, såsom acetonitril etc. Det andet ikke-opløsende opløsningsmiddel kan omfatte petroleumcarbonhydrider, såsom petroleumether, petroleumbenzen og ligroin; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen; alkaner, såsom pentan og hexan, og cycloalkaner, såsom cyclopentan og cyclohexan. Ved at anvende brucin i diastereoisomermetoden kan det optisk urene Z-(2S, 3R)-AHPA, der er til stede i filtratet, renses til optisk rent (2S, 3R)-AHPA.
Z-AHPA, Son anvendes ved den ovenfor nævnte adskillelse, kan syntetiseres ved Schotten-Baumann-metoden under tilstedeværelse af et alkalisk stof ved reaktion mellem (2RS, 3R)-AHPA og benzyloxy-carbonylchlorid eller på en anden måde under tilstedeværelse af en organisk tertiær base, såsom triethylamin og N-methylmorpholin ved reaktion mellem et benzyloxycarbonyleringsreagens, såsom benzyloxycar-bonyl-p-nitrophenylester, benzyloxycarbonylazid, benzyloxycarbony1-N-hydroxysuccinimidester og benzyloxycarbony1-4,6-dimethy1-2-mercapto-pyrimidin, i et opløsningsmiddel, som fremstilles ved at blande dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril eller dimethylformamid med vand.
Skønt den optiske adskillelse i det foregående er blevet beskrevet i forbindelse med AHPA, kan lignende optisk adskillelse om nødvendigt udføres med de andre aminosyrer.
Nitrilerne med formlen (II), der anvendes til fremstilling af a-hydroxy-6-aminocarboxylsyrerne ifølge opfindelsen med formlen (III), kan syntetiseres ved at reducere en α-aminosyre, hvis amino-gruppe beskyttes og hvis carboxylgruppe omdannes til et amid ved omsætning ved en temperatur lavere end 0°C med en sekundær amin og med et metalhydrid i ethere, såsom diethylether eller tetrahydrofuran til fremstilling af et amino-aldehyd, hvis aminogruppe er beskyttet. Det fremkomne amino-aldehyd omdannes derefter til adduk-ten med natriumbisulfit og får derefter lov til at reagere med et 149110 8 alkalisk metalcyanid eller får direkte lov at reagere med hydrogencyanid til fremstilling af cyanohydrin eller 3-amino-2-hydroxynitril.
Eksempler på foretrukne sekundære aminer er N,N-dime-thylamin, azilidin, N-methylanilin, carbazol, 3,5-dimethylpyrazol og imidazol. Eksempler på foretrukne metalhydrider er lithiumaluminium-hydrid, lithiumdi- og trialkoxyaluminiumhydrid og natrium bis(2-metho-xyethoxy)aluminiumhydrid. Eksempler på beskyttelsesgruppen til amino-gruppen er de beskyttelsesgrupper, som almindeligvis anvendes i peptidkemien. Beskyttelsesgrupper af urethantypen anvendes fortrinsvis, skønt fremfor alt benzyloxycarbonylgrupper er at foretrække.
Ifølge en anden fremgangsmåde reduceres en lavere alkyl-ester af en ct-aminosyre, hvis aminogruppe beskyttes af en aminobeskyt-telsesgruppe svarende til dem, der er nævnt ovenfor, ved en temperatur lavere end -40°C i aromatiske carbonhydrider, såsom toluen eller benzen, og ethere, såsom diethylether eller tetrahydrofuran,med metalhydrider, såsom natriumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid for derved at.fremstille et aminoaldehyd, hvis aminogruppe er beskyttet. Når et sådant aminoalde-hyd er blevet behandlet på ovennævnte måde, fremstilles 3-amino-2-hy-droxynitrile t.
De fysiologiske virkninger af bestatin og de øvrige dipeptider med formlen (I), som blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blev undersøgt på følgende måde: (A) Inhiberende virkning overfor aminopeptidase B.
Testmetode:
Metoden, som er beskrevet af V.K. Hopusu, K.K. Makinen, G.G. Glenner i Archives of Biochemistry and Biophysics 114, 557, (1966), blev modificeret. Til blandingen af 0,3 ml af 1 mM arginin 3- naphthylamid og 1,0 ml af 0,1m trishydrochloridbuffer (pH 7,0) til sættes 0,7 ml destilleret vand med eller uden et testmateriale og varmes op til 37°C i 3 minutter. Reaktionen startes ved tilsætning af 0,2 ml aminopeptidase B-opløsning, som er fremstillet ved Sephadex®100 chromatografi som beskrevet af Hopusu et al. Efter 30 minutter ved 37°C tilsættes 0,6 ml af én 1,0 m acetatpuffer (pH 4,2), som indeholder diazoniumsaltet af o-aminoazotoluen i en koncentration på 1,0 mg/ml "og Tween ®20(1%). Efter 15 minutter ved stuetemperatur måles absorban-sen (a) ved 530 nm på et spektrofotometer. Som kontrol måles på lignende måde absorbansen (b) efter reaktionen i fravær af en prøve. Inhiberingsprocenten beregnes på følgende måde: (b-a)/b x 100.
T49110 9
Inhiberingsprocenterne ved forskellige koncentrationer blev beregnet, og fra de beregnede inhiberingsprocenter blev 50% I
inhibering (ID^q) induceret. Resultaterne er opført i Tabel 1.
TABEL 1
Beståtin og dets beslægtede forbindelsers inhiberende virkning overfor aminopeptidase B.
Nr. Forbindelse ID^-g (yg/ial) 1 (2S,3R) -AHPA-(S)-Leu 0,10 2 (2S,3S)-AHPA-(S)-Leu 1,25 3 (2S,3R)-AHPA-(R)-Leu 0,56 4 (2S,3S)-AHPA-(R)-Leu 0,04 5 (2S,3R)-AHPA-Gly 21,5 6 (2S,3R)-AHPA-(S)-Val 0,55 7 (2S,3R) -AHPA-(S)-Ile 0,05 8 (2S,3R)-AHPA-(S)-Met 0,22 9 (2S,3R)-AHPA-(S)-Gin 1,2 10 (2S,3R)-AHPA-(S)-Nva 0,17 11 (2S,3R)-AHPA-(S)-Nle 0,13 12 (2S,3R)-AHPA-(S)-Phe 4,2 13 (2S,3R)-AHPA-(S)-Ser 0,72 14 (2S,3R)-AHPA-(S)-Glu 25 15 (2S,3R)-AHPA-(RS)-Aoc 3,1 16 (2RS,3R)-Me-Ise-(S)-Leu 16 17 (2RS,3R)-iso-Bu-Ise-(S)-Leu 12 18 (2RS,3R)-Ph-Ise-(S)-Leu 56 19 (2RS,3RS)-AHPA(p-Cl)-(S)-Leu 0,07 20 (2RS,3RS)-AHPA(o-Cl)-(S)-Leu 0,48 21 (2RS,3RS)-AHPA(p-Me)-(S)-Leu 0,01 22 (2RS,3R)-AHPA(p-N02)-(S)-Leu 0,01 23 (2S,3R)-AHPA(p-NH2)-(S)-Leu 0,10 24 (2S,3R) -AHPA(6H)-(S)-Leu 1,05 25 (2RS, 3RS)-APHA(p-0H)-(S)-Leu 0,10 26 (2S, 3R)-APHA(p-OH) - (S)-Leu _0,007
Note; I tabellen betyder
Leu: leucin; Gly; glycin; Ser: serin; Gin: glutamin; Glu: glutamin-syre; Val: valin; Nva: norvalin; Met: methionin; Ile: isoleucin; Nle: norleucin; Aoc: 2-aminooctansyre; Phe; phenylalanin; Me-Ise: β-methyl- 149110 ίο isoserin (3-amino-2-hydrcKy-3-iæthylpropionsyre); iso-Bu-Ise: g-isobutyliso-serin (3-amino-2-hydroxy-5-methylcapronsyre); Ph-Ise: f3-phenylisoserin (3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionsyre); AHPA(p-Cl): 3-amino-2-hydro-xy-4-p-chlorphenylsraørsyref AHPA(o-Cl): 3-amino-2-hydroxy-4-o-chlor-phenylsmørsyre; AHPA(p-Me): 3-amino-2-hydroxy-4-p-methylpheny1smørsyre; AHPACp-NO^) : 3-amino-2-hydroxy-4-p-nitrophenvlsmørsyrej AHPA (p-N^): 3-amino-2-hydroxy-4-p-aminophenylsmørsyre; AHPA(6H): 3-amino- 2-hydroxy-4-cyclohexylsmØrsyre.
(B) Blemycins organudbredelse under tilstedeværelse af
Bestatin.
100 mg/kg Bleomycin B2 blev indgivet subkutant til hver af tre ICR hanmus (4 uger gamle), og 100 mg/kg Bleomycin B2 og 100 mg/kg af Bestatin blev samtidigt indgivet subkutant til hver af tre tilsvarende mus. Disse 6 mus blev dræbt én time efter indgivelsen, og koncentrationen af Bleomycin B2, som var tilbage i serumet og organerne, blev ved en tyndtlagsplademetode og under anvendelse af Bacillus subtilis PCI219 som testmikroorganisme bestemt som pg/ml henholdsvis yg/g vådt organvæv. Resultaterne står opført i Tabel 2, hvor tallene angiver middelværdierne.
TABEL 2
Virkningen af samtidig indgivelse af Bestatin og Bleomycin B2 eller Bleomycins organudbredelse i mus.
Serum Lunge Hud Lever Nyre Milt Mave Hjerne BLM 100 mg/kg 110 11,2 4,5 0 68,0 4,0 1,6 0 BLM 100 mg/kg + 140 21,2 42,0 0 84,0 5,8 2,5 2,4 BST 100 mg/kg
Note: BLM: Bleomycin B2* BST: Bestatin.
(C) Undersøgelser over (2RS,3RS)-AHPA(p-OH)-(S)-Leu's effekt på humoral antistof-dannelse. -
Mus (dd/y hunner) immuniseredes ved intravenøs indsprøjtning af 108SRBC (Sheep Red Blood Cells). Intraperitoneal indsprøjtning af (2RS,3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-p-hydroxyphenylbutanoyl — (S)-leucin gennemførtes snart efter.
11 U9110
Bestatin [(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butanoyl-(S)-leucin] og (2RS,3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-p-chlorphenylbutanoyl-(S) -leucin benyttedes som reference.
Fire dage efter opgjordes antallet af plaque-dannende celler i milten ved hjælp af JERNE's hæmolytiske plaque-teknik (Jerne, N.K., Nordin, A.A. og Henry, C.: "The agar plaque technique for recognizing antibody-producing cells in cell-bound antibodies" (Wistar Institute Press Philadelphia 1963), siderne 109-122).
Resultaterne er opført i Tabel 3.
Tabel 3
Effekten af (2RS, 3RS) - 3-amino-2-hydroxy-4-p-hydroxy-phenylbutanoyl-(S)-leucin på humoral antistof-dannelse overfor SRBC i mus.
Antistof-dannende celler behandlet gruppe
Forbindelsens Dosis Antal ubehandlet gruppe navn 125000+9050 (2RS,3RS)-3-amino- 1 mg 207400+8025 1,66 2-hydroxy-4-^hyta»y- 10„ 261000+11700 2,09 phenylbutanoyl-(S)- ^ leucin 10 ug 208000±7180 1,66 1 ug 175800+8200 1,41 0,lug 141000+5700 1,13
Bestatin 1 mg 190000+7100 1,52 10 ug 136250+6500 1,09 (2RS,3RS)-3-amino- 2-hydroxy-4-p-chlor- 1 mg 208750+8000 1,67 phenylbutanoyl-(S)- 10 ug 133750+5600 1,07 leucin 3
Antallet af anti stof-dannende celler i musegrupper, der havde modtaget 10 ug Bestatin eller (2RS,3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-p-chlorphenylbutanoyl-(S)-leucin, var næsten det samme som for den ubehandlede gruppe.
På den anden side var antallet af anti stof-dannende celler hos mus i den gruppe, der havde modtaget 10 ug (2RS,3RS)-3-amino- 2-hydroxy-4- p-hydroxyphenylbutanoyl -(S)-leucin, 1,66 gange større end for den ubehandlede gruppe,og selv for de mus, som kun havde modtaget 1 ug, viste tallet sig 1,41 gange større.
149110 12
Endvidere viste det sig, at de afprøvede forbindelser ikke øgede miltens vægt eller antallet af ikke-specifikke antistof-dannende celler.
Resultaterne antyder, at (2RS,3RS)-AHPA(p-OH)-(S)-Leu kan tjene som en særdeles god immuniserende cancer-inhibitor som følge af, at forbindelsen har den effekt, at antallet af humorale antistofceller forøges i væsentlig grad.
I det følgende vil opfindelsen blive beskrevet ved hjælp af eksempler. Foruden de førnævnte forkortelser anvendes også følgende forkortelser i eksemplerne: HOBt: N-hydroxybenzotriazol; DCCD: N,N'-dicyclohexylcarbodiimid } HOSu: N-hydroxysuccinimid; -OBzl-TosOH: Benzylester p-toluensulfonat? -OSu: N-hydroxysuccinimidester; -OMe; Methylester; -ONb: p-nitrobenzylester; Boc: t-butoxycarbonyl; DCHA: dicyclohexylamin; -OBut: Tertiær butylester; Z: benzyloxycarbonyl.
Rf-værdien er målt på en silicagel"GF25 Λ"“Plade, som er fremstillet af Merck Corp., og som anvender n-BuOH : AcOH : H20 (4:1:1) som fremkaldelsesopløsning.
Nogle få 3-amino-2-hydroxycarboxylsyrer og deres indeholdende peptider indeholder to Rf-værdier, fordi de er blandinger af threo- og erythro-konfigurationer.
Eksempel 1
Trin 1 35,4 g olieagtigt Z-(2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyronitril opløses i en blanding af 300 ml koncentreret saltsyre og 300 ml dioxan. Efter tilsætning af 21,2 g anisol refluxes reaktionsblandingen i 12 timer. Derefter destilleres dioxanen af under .reduceret tryk, og den fremkomne opløsning af saltsyre vaskes med ether, og vandlaget koncentreres under reduceret tryk og inddampes til tørhed. Dernæst tilsættes 200 ml vand til remanenssubstansen, og den uopløselige substans separeres fra ved filtrering. Efter tilsætning af en lige stor mængde acetone indstilles blandingen til pH 5,5 med ammoniakvand. Blandingen får lov at henstå i køleskab. De afsatte krystaller separeres fra ved filtrering, og der opnås 13,66 g (2RS, 3R)-AHPA.
149110 13 [a]5^g +-16/8° (c. 1/25,IN HC1), Rf 0,23 og 0,26
Analyseret for Fundet C: 61,06, H: 6,55, Ns 6,80;
Beregnet C: 61,52, Hs 6,71, N: 7,18.
Trin 2 13,66 g (2RS, 3R)-AHPA, som er opnået i Trin 1, opløses i 70 ml lN-natriumhydroxidopløsning. Under kraftig omrøring tilsættes opløsningen under afkøling med is 15 ml Z-Ci og 70 ml lN-natriumhydro-xidopløsning; tilsættes i tre portioner over en periode på 30 minutter. Derefter omrøres reaktionsblandingen kraftigt endnu 1 time under køling med is og 3 timer ved stuetemperatur.
Når reaktionen er tilendebragt, tilsættes 6N saltsyre for at indstille reaktionsblandingen til pH 1. Derved udskilles et olieagtigt materiale, som derefter ekstraheres to gange med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og afvandes til tørhed under anvendelse af vandfrit magnesiumsulfat. Efter fraseparering af magnesiumsulfat ved filtrering opkoncentreres.filtratet under anvendelse af reduceret tryk, og remanensen udkrystalliseres i ethylace-tat-petroleumether til et udbytte på 8,48 g optisk uren Z-(2R, 3R)-AHPA, hvis hydroxygruppe er ubeskyttet. Når moderluden på den anden side opkoncentreres under anvendelse af reduceret tryk, og remanensen udkrystalliseres i petroleumether, opnås 8,07 g optisk uren Z-(2S, 3R)-AHPA.
smp. 142°-143°C, [a]5^| + 70,2° (c 1,44, AcOH) 8,00 g optisk uren Z~(2S, 3R)-AHPA og 10,35 g brucin-dihydrat opløses under opvarmning i en blanding af 300 ml ethylacetat og 10 ml methanol, hvorefter der filtreres. Når filtratet har fået lov at afkøle, separeres brucinsaltet af Z-(2S, 3R)-AHPA fra. Krystallet, som separeres fra ved filtrering, oxrikrystalliseres derefter to gange fra ethylacetat til fremstilling af 13,51 g rent brucinsalt af Z-(2S, 3R)'-AHPA.
smp. 144°C, [a]g^g + 33,8° (c 1,12, AcOH) 149110 14 13,5 g af det opnåede krystal opslemmes i 150 ml ethyl-acetat, og brucin fjernes med 30 ml IN saltsyre. Derefter vaskes ethyl-acetatlaget med vand og afvandes til tørhed under anvendelse af vandfrit magnesiumsulfat. Magnesiumsulfat separeres dernæst fra ved filtrering, og ethylacetat destilleres af under anvendelse af reduceret tryk. Når remanensen genudfældes fra ethylacetat-petroleumether opnås 6,21 g Z-(2S, 3R)-AHPA.
smp. 154,5°C, [a]** + 83,5° (c 1,34, AcOH)
Trin 3 2,25 g Z-(2S, 3R)-AHPA og 945 mg HOBt opløses i 70 ml tetrahydrofuran. Efter tilsætning af 2,75 g Leu-OBzl·TosoH neutraliseres blandingen med 0,98 ml triethylamin og afkøles til -5°C. Derefter tilsættes 1,40 g DCCD, og reaktionsblandingen får lov at henstå natten over for at reagere. Tetrahydrofuran destilleres af under anvendelse af reduceret tryk, og 200 ml ethylacetat tilsættes. Efter frafiltre-ring af uopløselige substanser vaskes filtratet med IN svovlsyre, vand, 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge, hvorefter der afvandes til tørhed med vandfrit magnesiumsulfat. Den ved opkoncentrering af filtratet under anvendelse af reduceret tryk fremkomne remanens bringes på fast form i ethylacetat-petroleums-ether. Omkrystallisation fra samme opløsningsmiddel giver 3,26 g Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Leu-OBzl.
smp. 122°C-123°C, [aj^g + 14,2° (c 1, AcOH)
Analyseret for C3iH36N2°6' Fundet C: 69,66, Hs 7,01, N: 5,13?
Beregnet C: 69,90, H: 6,81, N: 5,26·
Trin 4 3,22 g Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Leu-OBzl opløses i 100 ml methanol og hydrogeneres i 3 timer med 100 mg palladium-sort. Katalysatoren filtreres fra, og opløsningen koncentreres under anvendelse af reduceret tryk. Når rekrystallisationen er udført med metha-nol-ethylacetat opnås 889 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbuta-noyl-(S)-leucin.
15 149110 smp. 208°C-213°C (dekomponeret), ^578 " 23,5° (c 0,48,
AcOH),
Rf 0,48, Analyseret for c^gH24N204f Fun<^et C: 62,61, H: 7,86, N: 8,83; Beregnet C: 62,31, H: 7,85, N: 9,09.
Eksempel 2
Trin 1 11,0 g af hydrochloridet af (2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy- 4-phenylbutyronitril refluxes i 4 timer i 200 ml 6N saltsyre. Saltsyre destilleres fra under anvendelse af reduceret tryk. 200 ml vand tilsættes, og reaktionsblandingen opkoncentreres én gang mere.under anvendelse af reduceret tryk. 100 ml vand tilsættes til det opkoncentre-rede materiale, og uopløseligt stof filtreres fra, 100 ml acetone tilsættes, og reaktionsblandingen indstilles til pH 5,5 med ammoniakvand og får lov at henstå natten over i et køleskab. Det separerede krystal filtreres fra og renses med vand/acetone (1:1) opløsning til fremstilling af 6,19 g af det ønskede (2RS, 3R)-AHPA.
Trin 2 På tilsvarende måde som i Eksempel 1, Trin 2, benzyloxy-carbonyleres (2RS, 3R)-AHPA og spaltes med brucin til fremstilling af Z-(2S, 3R)-AHPA. Når det fremkomne Z-(2S, 3R)-AHPA får lov at reagere med en ækvivalent molær mængde HOSu og DCCD, opnås Z-(2S, 3R)-AHPA-OSu.
smp. 111°C-112°C, [a]^ + 87,7° (c 0,52, AcOH)
Analyseret for C22H22N2°7' Fun<^et C: 61,27, H: 5,25, N: 6,47, Beregnet C: 61,96, H: 5,20, N: 6,57.
Trin 3 85 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-OSu og 86 mg (S)-Leu-OBzl*TosOH reagerer i 12 timer i 5 ml dioxan ved stuetemperatur under tilstedeværelse af 0,03 ml triethylamin. Reaktionsblandingen opkoncentreres derefter under anvendelse af reduceret tryk. Remanensen ekstraheres med 16 149110 ethylacetat og vaskes med IN svovlsyre, vand, 5% vandig bicarbonatop-løsning og vand i den nævnte rækkefølge. Remanensen tørres derefter over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmiddel destilleres af for at frembringe et fast stof. Når det faste stof omkrystalliseres fra ethylacetat-petroleumether opnås 90 mg af det ønskede Z-(2S, 3R) -AHPA-(S)-Leu-OBzl.
smp. 122°C, [«] 2jj + 15,1° (c 0,77, AcOH) 75 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Leu-OBzl behandles derefter på tilsvarende måde som i Eksempel 1, Trin 4, for derved at tilvejebringe 33 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin.
ta]5^| - 21,8° (c 0,45, AcOH), Rf 0,48
Eksempel 3
Trin 1 330 mg Z--(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som i Eksempel 1, Trin 2, 162 mg HOBt, 217 mg af hydrochloridet af (S)-Leu-OMe, 0,17 ml triethylamin og 206 mg DCCD reagerer på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 293 mg Z-(2S, 3R) -AHPA- (S)-Leu-OMe.
smp. 120°C, taigas ~ 22,1° (c 1,09, AcOH)
Analyseret for C25H32N2°6' Fundefc C: 65,91, H: 7,16, N: 6,28?
Beregnet C: 65,77, H: 7,07, N: 6,14
Trin 2 250 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Leu-OMe opløses i 10 ml methanol, og 0,6 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning tilsættes til opløsningen, og den fremkomne blanding omrøres i 6 timer ved stuetemperatur. Derefter destilleres methanol af under anvendelse af reduceret tryk, og vand tilsættes deri tilbageblevne væskemængde, som derefter indstilles til pH 2 med IN svovlsyre. De separerede bundfald ekstraheres med ethylacetat, vaskes med vand, afvandes til tørhed over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes. Det fremkomne faste stof ud- 149110 17 krystalliseres fra ethylacetat-petroleumether. Når krystallet oiakry-stalliseres fra de samme opløsningsmidler opnås 150 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Leu.
smp. 209°C, [a]5^g + 27,2° (c 0,71, AcOH)
Analyseret for C24H3oN2°6' Pundet C: 65,29, H: 6,75, N: 6,33?
Beregnet C: 65,14, H: 6,75, N: 6,46.
Trin 3 120 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Leu opløses i 30 ml methanol og hydreres i 3 timer med 50 mg palladium-sort. Derefter filtreres katalysatoren fra, og methanol destilleres af til udkrystallisering af 54 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin fra metha-nol-ethylacetat.
[d]578 ~ 22,7° (c 0,95, AcOH), Rf 0,48
Eksempel 4 85 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-OSu, som er fremstillet på tilsvarende måde som i Eksempel 2, Trin 2, reagerer med 54 mg (S)-Leu i 2 dage ved stuetemperatur i 5 ml dioxan og 5 ml vand under tilstedeværelse af 0,03 ml triethylamin. Reaktionsblandingen bpkancentreres under anvendelse af reduceret tryk. 30 ml vand tilsættes til remanensen, og opløsningen indstilles derefter til pH 2 med IN svovlsyre, og ekstraktion udføres med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med IN svovlsyre, vand, 5% vand vandig natriumbicarbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge og afvandes til tørhed med vandfrit magnesiumsulfat. Ethylacetat fjernes, og det fremkomne faste stof udkrystalliseres fra ethylacetat-petroleumether. Når krystallet genudfældes fra samme opløsningsmidler opnås 63 mg af den ønskede Z-{2S, 3R)-AHPA-(S)-Leu.
smp. 209°C, [a]5^g + 26,7° (c 0,55, AcOH) Når 45 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Leu behandles på tilsvarende måde som i Eksempel 1, Trin 3, opnås 15 mg Bestatin.
[a]578 “ 22'3° (c °'52' Ac0H)' Rf °/48 18 1A 9110
Eksempel 5 330 mg Z~(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, behandles på tilsvarende måde som i Eksempel 1, Trin 3, med 472 mg (R)-Leu-OBzl*TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD til fremstilling af 450 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(R)-Leu-OBzl.
smp. 118°C-119°C, [ct]^ + 43,0° (c 1,23, AcOH) Når 430 mg af det fremkomne Z-(2S, 3R)-AHPA-(R)-Leu-OBzl behandles på tilsvarende måde som i Eksempel 1, Trin 4, opnås 144 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin.
[a]578 + 0,9° (c 0,477 Ac0H)' Rf °'49' Analyseret for C16H24N2°4' Fundet C: 62,47, H: 7,89, Ns 9,09;
Beregnet C: 62,31, H: 7,85, N: 9,09
Eksempel 6
Trin 1 Z-(2RS, 3S)-AHPA fremstilles ved benzyloxycarbonylering af (2RS, 3S)-AHPA, som er blevet fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 1. 7,75 g Z-(2RS, 3S)-AHPA og 6,69 g de-hydroabiethylamin reagerer for at fremstille en diastereoisomer, som derefter opløses i ether, hvorefter det tungtopløselige dehydroabi-ethylaminsalt af Z-(2R, 3R)-AHPA filtreres fra. Den filtrerede ether-.opløsning opkoncentreres under anvendelse af reduceret tryk, og det fremkomne olieagtige materiale behandles med ethylacetat-lN saltsyre for at fremstille råt Z-(2S, 3S)-AHPA, som, når krystallet genudfældes to gange fra ethylacetat-petroleumether, giver 2,16 g ren Z-(2S, 3S)-AHPA.
smp. 175°C-176°C, [a]525 + 5,6° (c 1,39, AcOH) 19 149110
Trin 2 660 mg Z-(2S, 3S)-AHPA, 944 mg (S)-Leu-OBzl-TosOH, 324 mg HOBt, 0/34 ml triethylamin og 412 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 1, til fremstilling af 710 mg Z-(2S, 3S)-AHPA-(S)-Leu-OBzl.
smp. 128°C/ [a]5y| - 38,0° (c 0,81, AcOH) 500 mg Z-(2S, 3S)-AHPA-(S)-Leu-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, til fremstilling af 270 mg (2S, 3S)- 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin.
24 [α],..^ - 61,3 (c 0,56, AcOH), Rf 0,37, Analyseret for cigH24N2°4f Fundet C: 61,99, H: 7,71, N: 9,13. Beregnet C: 62,31, H: 7,85, Ns 9,09.
Eksempel 7 165 mg Z-(2S, 3S)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 6, Trin 1, 237 mg (R)-Leu-OBzl*TosOH, 81 mg HOBt, 0,08 ml triethylamin og 103 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 180 mg Z-(2S, 3S)-AHPA-{R)-Leu-OBzl.
smp. 128°C-129°C, [a]^ - 11,0° (c 1,02, AcOH) 155 mg Z-(2S, 3S)-AHPA-(R)-Leu-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, til fremstilling af 72,1 mg (2S, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(R)-leucin.
[<x]57g - 31,4° (c 0,47, AcOH), Rf 0,52
Analyseret for ci6H24^2°4' Pun<^et C: 62,07, H: 7,63, N: 8,80f Beregnet C: 62,31, H: 7,85, Ns 9,09
Eksempel 8 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 405 mg Gly-OBzl*TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af olieagtigt 20 149110 Z-(3S/ 3R)-AHPA-Gly-OBzl. Efter at være undersøgt ved tyndtlagschroma-tografi viste dette olieagtige produkt sig at være rent.
Når det olieagtige produkt behandles på tilsvarende som beskrevet i Eksempel 1/ Trin 4, opnås 117 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydro-xy-4-phenylbutanoyl-glycin.
[a] - 7,4° (c 0,49/ AcOH), Rf 0,26,
Analyseret for C-^H^gO^^CHgOH, Pundet C: 54,33, H: 6,87,
Ns 9,69,
Beregnet C: 54,92, H: 7,09, Ns 9,87
Eksempel 9 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 440 mg af hydrochloridet af (S)-Ser(Bzl)-ONb, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 540 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Ser(Bzl)-ONb.
smp. 121,5°C, [a] + 17,7° (c 1,07, AcOH) Når 500 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Ser(Bzl)-ONb behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 147 mg (2S, 3R)-3-amino- 2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-serin.
[aJ5^g - 9,0° (c 0,50, AcOH), Rf 0,20
Analyseret for *-13^23^5^2' Fundet C: 51,39, Hs 6,74, N: 8,97
Beregnet C: 51,99, H: 6,71, N: 9,33 Eksempel 10 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som.er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 400 mg af hydrochloridet af (S)-Gln-OBzl, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 200 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Gln-OBzl.
21 149110 smp. 155°C, [α1578 + 62r3 (c 0,75, Ac0H) Når 180 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Gln-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 61 mg (2S, 3R)- 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-glutamin.
[aI578 " 9,9° (C °'37' Ac0H)' Rf °'17'
Analyseret for ci5H21°5N3*2H20' Pundet C: 50,64, Hi 6,32, N: 11,61;
Beregnet C: 50,13, H: 7,01, N: 11,69 Eksempel 11 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 600 mg (S)-Glu(OBzl)-OBzl-TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 605 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Glu(OBzl)-OBzl.
smp. 119°C-120°C, [alg23 + 28,6° (c 1,04, AcOH) Når 250 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Glu(OBzl)-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 166 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-glutaminsyre.
[a]53g - 18,4° (c 0,51, AcOH), Rf 0,27,
Analyseret for C^^gOg^, Fundet C: 55,20, H: 5,90, N: 8,20; Beregnet C: 55,55, H: 6,22, N: 8,64
Eksempel 12 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 455 mg (S)-Val-OBzl*TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD 'behandles på den måde,san er beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 397 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Val-OBzl.
smp. 96,5°C-97°C, toti+ 19,2° (c 0,99, AcOH) 22 149110 Når 376 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Val-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 104 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-valin.
[a]578 “ 1'4° {c °'55' Ac0H>' Rf °'42
Analyseret for ci5H22°4N2' Fun<3et C: 60/98/ Hi 7,59, N; 9,28; Beregnet C: 61,20, H: 7,53, Ni 9,52
Eksempel 13 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 455 mg (S)-Nva-OBzl*TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1 Trin 3, til fremstilling af 310 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Nva-OBzl.
smp. 114°C-115°C, [a]5^| + 22,0° (c 0,49, AcOH) Når 250 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Nva-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 110 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-norvalin.
[al5^g - 14,5° (c 0,50, AcOH), Rf 0,41
Analyseret for ci5H22®4N2f Fun^et C: 59,42, H: 7,58, N: 9,09; Beregnet C: 59,33, H: 7,64, N: 9,23
Eksempel 14 Når (2S, 3R)-AHPA t-butoxycarbonyleres på sædvanlig måde under anvendelse af t-butyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat opnås DCHA-saltet af Boc-(2S, 3R)-AHPA.
smp. 158°C-159°C, C«3 57! + 51,9° (c 0,89, AcOH) 23 149110 Når DCHA fjernes fra 952 mg af dette produkt ved behandling med IN svovlsyre og ethylacetat, fremkommer det olieagtige Boc-(2S, 3R) —AHPA. Det olieagtige materiale og 440 mg af hydrochloridet af (S) — Met-OMe opslemmes i 20 ml tetrahydrofuran og neutraliseres med 0/308 ml triethylamin. Den fremkomne opløsning afkøles til -5°C og efter tilsætning af 412 mg DCCD omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Det afsatte krystal filtreres fra, moderluden koncentreres under anvendelse af reduceret tryk og remanensen opløses i 200 ml ethylacetat, vaskes med IN svovlsyre, vand, 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge og afvandes til tørhed over vandfrit magnesiumsulfat.
Remanensen, som er fremkommet ved opkoncentrering af moderluden under anvendelse af reduceret tryk, opløses i en ethylacetat-benzenblanding (2:5) og sættes på en søjlechromatograf, som anvender silicagel G (Merck Inc.). Fraktionerne, som indeholder den ønskede forbindelse, samles, og opløsningsmidlet fradestilleres under anvendelse af reduceret tryk for at opnå et fast stof. Når det faste stof omkry-stalliseres fra ethyl-petroleumether, opnås 380 mg Boc-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Met-OMe.
smp. 118°C, [ci]57g + 51,4° (c 0,56, AcOH) Når 280 mq Boc-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Met-OMe behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 3, Trin 2, opnås 200 mg Boc-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Met.
smp. 116°C (skummende), [α],.^ + 44,1° (c 0,54, AcOH) 0,2 ml thioglycolinsyre og 50% vandig trifluoreddikesyre-opløsning tilsættes til 150 mg Boc-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Met, og blandingen omrøres 1 time ved stuetemperatur.
Et olieagtigt materiale, som er fremkommet ved opkoncentrering af blandingen under anvendelse af reduceret tryk, opløses i vand og sættes på en søjle (5 ml), som er pakket med Dowex®50X4 (H-type) (Dow Chemical Co.). Derefter elueres det adsorberede materiale med 2N vandig ammoniumhydroxidopløsning og inddampes til tørhed for at opnå et fast stof. Når det faste stof omkrystalliseres i en vand-acetone- blanding (1:1), opnås 87 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-methionin.
etting - 20,4° (c 0,49, AcOH), Rf 0,37 149110 24
Analyseret for ci5H22°4N2S*^H20' Fun<*et C: 53,64, H: 6,47,
Ns 8,11;
Beregnet C: 53,67, H: 6,91, Ns 8,35 Eksempel 15 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 472 mg (S)-Ile-OBzl*TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 466 Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Ile-OBzl.
smp. 100°C-101°C, [al^g + 23/6° (c 1,0, AcOH) Når 440 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Ile-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 191 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-isoleucin.
[a]5^g + 6,4° (C 0,52, ACOH), Rf 0,48,
Analyseret for C^gHj^O^Ng, Fundet C: 62,31, H: 7,70, N: 8,99 \
Beregnet C: 62,31, H: 7,85, N: 9,09 Eksempel 16 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, der er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 472 mg (S)-Nle-OBzl*TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 437 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Nle-OBzl.
smp. 114°C-115°C, [a]^* + 23,3° (c 0,94, AcOH) 350 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Nle-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, der opnås 160 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-norleucin.
149110 25 [a]5^g -8,9° (c 0,70, AcOH), Rf 0,47
Analyseret for *^0, Fundet C: 58,95, H: 7,84,
Ns 8,60;
Beregnet C: 58,88, H: 8,03, N: 8,58 Eksempel 17 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 505 mg (RS)-Aoc-OBzl*TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, der opnås 430 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(RS)-Aoc-OBzl.
smp. 90°C-92°C, [a] 5^| + 32,9° (c 0,94, AcOH) Når 250 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(RS)-Aoc-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 74 mg (2S, 3R) -3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(RS)-2-aminooctansyre.
[a]5^g - 34,9° (c 0,53, AcOH), Rf 0,58,
Analyseret for ci8H28°4N2/ Fun<*et C: 64»43» H: 8,18, N: 8,02;
Beregnet C: 64,26, H: 8,39, N: 8,33
Eksempel 18 330 mg Z-(2S, 3R)-AHPA, som er fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 2, 513 mg (S)-Phe-OBzl»TosOH, 162 mg HOBt, 0,14 ml triethylamin og 206 mg DCCD, behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 378 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Phe-OBzl.
smp. 111°C-112°C, [a]^ + 39,6° (c 0,97, AcOH) Når 355 mg Z-(2S, 3R)-AHPA-(S)-Phe-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 108 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-phenylalanin.
26 149110 [α]578 + °'4° (C °'46' Ac0H)' Rf °'44'
Analyseret for 0^11220^2‘CH^OH, Fundet C: 63,58, Η: 6,45, N: 7,57?
Beregnet C: 64,15, H: 7,00, N: 7,48
Eksempel 19 Når 9,00 g benzyloxycarbonyl-(2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-propionitril behandles på tilsvarende som beskrevet i Eksempel 1, Trin 1, opnås 3,16 g (2RS, 3R)-Me-Ise tillag “ 0,6° (c 1,10 N HC1) , Rf 0,
Analyseret for C4HgN03, Fundet C: 40,53, H: 7,51, N: 11,95; Beregnet C: 40,33, H: 7,62, N: 11,76 Når 1,10 g olieagtig Z-(2RS, 3R)-Me-Ise/ som er fremstillet under benzyloxycarbonyleringen af (2RS, 3R)-Me-Ise,l,97g (S)-Leu-CBz TosOH, 675 mg HOBt, 0,70 ml triethylamin og 948 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, fremkommer olie-agtigt Z-(2RS, 3R)-Me-Ise-(S)-Leu-OBzl. Dette olieagtige produkt viser sig under anvendelse af tyndtlagschromatografi at være rent.
Når dette olieagtige Z-(2RS, 3R)-Me-Ise-(S)-Leu-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 765 mg (2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-3-methylpropionyl-(S)-leucin.
[a]5^g - 28,7° (c 1,09, AcOH),
Analyseret for cioH20N2°4' Fundet C: 51,49, H: 8,42, N: 11,! Beregnet C: 51,70, H: 8,68, N: 12,06
Eksempel 20 2,76 g olieagtigt Z-(2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-5-methyl hexanonitril opløses i 30 ml koncentreret saltsyre og 30 ml dioxan. Efter tilsætning af 2,16 g anisol, refluxes opløsningen i 4 timer. Dio 27 149110 xan destilleres af under anvendelse af reduceret tryk, og den tilbageblevne saltsyre vaskes med ether. Vandlaget opkoncentreres under anvendelse af reduceret tryk til tørhed.
Vand tilsættes remanensen, og der adsorberes på en søjle, som er pakket med Dowej^30X4 (H-type). Efter vask med vand elueres det absorberede materiale med 4N vandig ammoniumhydroxidopløsning. Den elu-erede opløsning opkoncentreres derefter under anvendelse af reduceret tryk til tørhed.
Når en vand-acetone (1:1) blanding tilsættes remanensen og det fremkomne krystal separeres fra ved filtrering, opnås 0,82 g af det ønskede (2RS, 3R)-iso-Bu-Ise.
[a]5^g - 8,3° (c 1,0, AcOH), Rf 0,18.
1,32 g olieagtigt Z-(2RS, 3R)-iso-Bu-Ise, som er fremstillet ved benzyloxycarbonylering af (2RS, 3R)-iso-Bu-Ise, som er fremkommet ved den førnævnte proces, 1,76 g (S)-Leu-OBzl*TosOH, 0,60 g HOBt, 0. 63 ml triethylamin og 0,92 g DCCD behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, for at fremstille olieagtigt Z-(2RS, 3R)-iso-Bu-Ise- (S) -Leu-OBzl. Når dette olieagtige produkt behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås.0,37 g (2RS, 3R)- 3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoyl-(S)-leucin.
[a]5yg - 26,6° (c 1,0, AcOH), Rf 0,43 og 0,49,
Analyseret for ci3H26N2°4' Fun<^et C: 57,01, Hj 9,80, N: 10,14;
Beregnet C: 56,91, H: 9,55, N: 10,21.
Eksempel 21 Når 3,00 g Z-(2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropio-nitril behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 1, fremkommer 0,80 g (2RS, 3R)-Ph-Ise.
[a]57Q + 9,5° (c 1,0, N HC1), Rf 0,13 og 0,17,
Analyseret for CgHi;LN03, Fundet C: 59,18, H: 6,15, N: 7,67; 1
Beregnet C: 59,66, H: 6,12, N: 7,53.
28 149110 250 mg Z-(2RS, 3R)-Ph-Ise (smp. 170°C-171°C, [a]5^| + 18,5° (c 0,47, AcOH)), som fremstillet ved benzyloxycarbonylering af (2RS, 3R)-Ph-Ise, 394 mg (S)-Leu-OBzl«TosOH, 130 mg HOBt, 0,14 ml tri-ethylamin og 165 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, til fremstilling af 285 mg Z-(2RS, 3R)-Ph-Ise-(S)-Leu-OBzl.
smp. 93°C-95°C, [<x]523 - 34,7 (c 0,49, AcOH).
Når 200 mg Z-(2RS, 3R)-Ph-Ise-(S)-Leu-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 45 mg (2RS, 3R)-3-amino- 2- hydroxy-3-phenylpropionyl-(S)-leucin.
[a]578 " 2'4° (c °'33' Ac0H)'
Analyseret for ^^^22^4^2/ Fundet Cs 60,92, H: 7,67, N: 9,46 Beregnet C: 61,20, H: 7,53, N: 9,52.
Eksempel 22 Når 10,3 g Z-(2RS, 3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-p-chlorphe-nyl-butyronitril behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 1, opnås 3,10 g (2RS, 3RS)-AHPA (p-Cl).
Rf 0,25, Analyseret for C^H^NOgCl,
Fundet C: 52,11, H, 5,17, N: 5,99;
Beregnet C: 52,29, H: 5,27, N: 6,10.
1,81 Z-(2RS, 3RS)-AHPA (p-Cl) (smp. 147°C), som er fremstillet ved benzyloxycarbonylering af (2RS, 3RS)-AHPA(p-Cl), 2,37 g (S)-Leu-OBzl*TosOH, 810 g HOBt, 0,84 ml triethylamin og 1,03 g DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 1, opnås 2,50 g Z-(2RS, 3RS)-AHPA(p-Cl)-(S)-Leu-OBzl.
smp. 122°C-124°C, [«1573 “ 12,3° (c 3,18, AcOH) Når 1,50 g Z-(2RS, 3RS)-AHPA(p-Cl)-(S)-Leu-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 650 mg (2RS, 3RS)- 3- amino-2-hydroxy-4-p-chlorophenylbutanoyl-(S)-leucin.
29 149110 [a]52g - 11,3° (c 1/33, AcOH), Rf 0,42 og 0,52,
Analyseret for ci6H23N2°4C^' Fundet C: 55,88, Η: 7,29, Ν: 8,11
Beregnet C: 56,05, Η: 6,76, Ν: 8,17.
Eksempel 23 Når 10,3 g Z-(2RS, 3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-o-chlorophe-nyl-butyronitril behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 1, opnås 4,82 g (2RS, 3RS)-AHPA(o-Cl).
Rf 0,25 og 0,29
Analyseret for CioH-^NOgCl, Fundet C: 52,01, H: 5,17, N: 5,91;
Beregnet C: 52,29, H: 5,27, N: 6,10.
726 mg Z-(2RS, 3RS)-AHPA(o-Cl) (smp. 136,6°C), som er fremstillet ved benzyloxycarbonylering af (2RS, 3RS)-AHPA(o-Cl), 944 mg (S)-Leu-OBzl·TosOH, 324 mg HOBt, 0,34 ml triethylamin og 412 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, der opnås 747 mg Z-(2RS, 3RS)-AHPA(o-Cl)-(S)-Leu-OBzl.
smp. 129-132°C, [a]522 - 29,1° (c 1,02, AcOH).
Når 640 mg Z-(2RS, 3RS)-AHPA(o-Cl)-(S)-Leu-OBzl behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 107 mg (2RS, 3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-o-chlorophenyl-butanoyl-(S)-leucin.
[a]52g - 20,8° (c 0,48, AcOH), Rf 0,46,
Analyseret for cigH23N2°4C^' Fundet C: 56,21, H: 6,56, N: 7,90
Beregnet C: 56,05, Hi 6,76, N: 8,17.
Eksempel 24 Når 11,2 g Z-(2RS, 3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-p-methylphe-nylbutyronitril behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 1, opnås 3,41 g (2RS, 3RS)-AHPA(p-Me).
30 149110
Rf 0,20,
Analyseret for ' Fundet C: 62,94, Η: 7,01, N: 6,79;
Beregnet C: 63,14, H; 7,23, Ns 6,99.
1,57 g Z-(2RS, 3RS)-AHPA(p-Me) (smp. 166,5-8°C), som er fremstillet ved benzyloxycarbonylering af (2RS, 3RS)-AHPA(p-Me), 1,42 g (S)-Leu-OBzl’TosOH, 486 mg HOBt, 0,50 ml triethylamin og 618 mg DCCD behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 3, der opnås olieagtigt Z-(2RS, 3RS)-APHA-(S)-Leu-OBzl.
Når det olieagtige produkt behandles på tilsvarende måde som beskrevet i Eksempel 1, Trin 4, opnås 497 mg (2RS, 3RS)-3-amino- 2-hydroxy-4-p-methylphenylbutanoyl-(S)-leucin.
Rf 0,58 og 0,53, [a]57g - 7,2° (c 0,96, AcOH),
Analyseret for ci7H26N2°4' Fun^et Cs 63,08, H: 8,23, N: 8,49
Beregnet C: 63,33, H: 8,13, N: 8,69.
Eksempel 2 5
Trin 1 22,0 g olieagtigt Z-(2RS,3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-p-methoxyphenylbutyronitril opløses i en blanding af 200 ml koncentreret saltsyre Og 20Oml dioxan. Efter tilsætning af 13,2g anisol opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 12 timer. Dioxanet afdestilleres derefter under reduceret tryk, den fremkomne saltsyreopløsning vaskes med ether, og vandlaget koncentreres under reduceret tryk og inddampes til tørhed. Derefter tilsættes 100 ml vand til remanensen, og det uopløselige materiale fraskilles ved filtrering. Efter tilsætning af samme mængde acetone indstilles pH-værdien af blandingen til 5,5 med ammoniakvand. Blandingen får lov at henstå i køleskab. De aflejrede krystaller fraskilles ved filtrering, og der fremkommer 6,73 g af det ønskede (2RS,3RS)-AHPA(p-OH).
31 149110
Trin 2 2,11 g af det i Trin 1 fremkomne (2RS,3RS)-AHPA opløses i 10 ml IN natriumhydroxidopløsning. Under kraftig omrøring af opløsningen under isafkøling tilsættes 4,5 ml Z-Cl i tre portioner over en periode på 30 minutter. Derefter omrøres reaktionsblandingen kraftigt i 1 time under isafkøling og i 3 timer ved stuetemperatur. Under reaktionen indstilles pH til 8-9 med IN natriumhydroxidopløsning.
Efter, at reaktionen har forløbet til ende, tilsættes 6N saltsyre for at indstille reaktionsblandingens pH-værdi på 2. Som følge heraf fraskilles olieagtigt materiale, som derefter ekstraheres to gange med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og afvandes til tørhed under anvendelse af vandfrit magnesiumsulfat. Efter fraskillelse af magnesiumsulfat ved filtrering, koncentreres filtratet under reduceret tryk, og remanensen krystalliseres i ethylacetat-petroleumether under fremstilling af 3,64 g Z-(2RS,3RS)-AHPA(p-OZ), smp. 138-140°C.
Trin 3 479 mg Z-(2RS,3RS)-AHPA(P-OZ) og 162 mg HOBt opløses i 10 ml tetrahydrofuran. Efter tilsætning af 472 mg Leu-OBzl‘TosOH neutraliseres blandingen med 0,168 ml triethylamin og afkøles til -5°C. Derefter tilsættes 206 mg DCCD, og reaktionsblandingen får lov at henstå natten over for at reagere. Tetrahydrofuran afdestilleres under reduceret tryk, og der tilsættes 30 ml ethylacetat. Efter frafiltrering af de uopløselige stoffer vaskes filtratet med IN svovlsyre, vand, 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og vand i nævnte rækkefølge og afvandes derefter til tørhed med vandfrit magnesiumsulfat. Den remanens, som fremkommer ved at koncentrere filtratet under reduceret tryk, bringes i fast form i ethylacetat-petroleumether. Omkrystallisation fra samme opløsningsmiddel giver 450 mg Z-(2RS,3RS)-AHPA(P-OZ)-(S)-Leu-OBzl.
smp. 98-99°C, [a]J|g - 14° (c 0,58, AcOH).
149110 32
Trin 4 400 mg Z-(2RS,3RS)-AHPA(p-OZ)-(S)-Leu-OBzl opløses i 10 m.‘ methanol og hydrogeneres i 3 timer med ca. 10 g sort palladium. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet koncentreres under reduceret tryk. Efter udførelse af en omkrystallisation med methanol-ethylace-tat fås 219 mg (2RS,3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-p-hydroxy-phenylbutanoyl-(S)-leucin.
[<x]|58 - $8° (c 0,90, AcOH),
Rf 0,48 og 0,51,
Analyse for ci6H24N2°5' Fundet C: 59,38, Hi 7,23, N: 8,95?
Beregnet C: 59,24, H: 7,46, N: 8,64.
Eksempel 2 6 Når 30 g Z-(2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-p-hydroxyphenyl-butyronitril behandles på samme måde som i Trin 1 af Eksempel 28, fremkommer 12,61 g (2RS,3R)-AHPA(p-OH).
Rf 0,20, Analyse for ^^0^12^4^ Fundet C: 58,63, H: 5,99, N: 7,43?
Beregnet C: 58,81, H‘: 5,92, N: 7,82.
Når (2RS,3R)-AHPA(p-OH) benzyloxycarbonyleres under anvendelse af benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiolcarbonat, fremkommer Z-AHPA(p-OH) som DCHA-salt.
15,22 g råt DCHA-salt krystalliseredes fra methanol, ethylacetat og petroleumether, og der fremkom 3,2 g optisk urent Z-(2R, 3R)-AHPA(p-OH) DCHA-salt som et første udbytte.
Når modervæsken inddampes til tørhed, og remanensen udfældes tre gange fra ethylacetat og ether, fremkommer 5,02 g optisk rent Z-(2S,3R)-AHPA(p-0H) DCHA-salt.
smp. 121-122°C, [a]g°8 + 49,9° (c 0,87, AcOH),
Analyse for ^(^42^2^6' Fundet C: 69,81, H: 8,35, Ns 6,42?
Beregnet C: 69,46, Hs 8,16, N: 6,17.
149110 33
Efter en behandling af Z-(2S,3R)-AHPA(p-OH) DCHA-salt (1,05 g) med ethylacetat og fortyndet H2SO^, behandles det fremkomne Z-(2S,3R)-AHPA(p-OH), 866 mg (S)-Leu-OBzl*TosOH, 405 mg HOBt, 0,308 ml triethylamin og 412 mg DCCD på samme måde som i Trin 3 af Eksempel 28. Olieagtigt Z-(2S,3R)-AHPA(p-OH)-(S)-Leu-OBzl fremkommer kvantitativt.
Når det fremkomne olieagtige Z-(2S,3R)-AHPA(p-OH)-(S)-Leu-OBzl behandles på samme måde som i Trin 4 af Eksempel 28, fremkommer 630 mg (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-p-hydroxy-phenylbutanoyl-(S)-leucin.
Ia]^8 - 19,9° (c 1,19, AcOH)
Rf 0,48, Analyse for ci6H23N2°5' Fundet C: 59,98, Hs 7,42, N: 10,42;
Beregnet Cs 60,55, H: 7,30, N: 10,08.
Reference til Eksempel 1 Syntese af nitril udfra aldehyd
En opløsning, som består af 20,8 g natriumhydrogensulfit-og 50 ml vand tilsættes til ca. 52,7 g olieagtigt Z-(R)-phenylala-ninal og fraskilt addukt filtreres fra og vaskes med vand og ether i den nævnte rækkefølge til fremstilling af 77 g urent 2-benzylcaycarbbnyl-amino-l-hydroxy-3-phenylpropansulfonat. 68 g af det fremkomne addukt opslemmes i 250 ml vand og afkøles til 10-12°C. Efter tilsætning af 500 ml ether tilsættes en opløsning, som består af 13 g kaliumcyanid og 100 ml vand dråbevis over 30 minutter.
Derefter får blandingen lov at reagere 3 timer ved stuetemperatur, og vandlaget kasseres. Etherlaget vaskes med en vandig opløsning af natriumchlorid og afvandes til tørhed over vandfrit magnesiumsulfat.
Når magnesiumsulfatet er filtreret fra og ether destilleret af under anvendelse af reduceret tryk, opnås 49 g olieagtigt ben-zyloxycarbonyl-(2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril.
Andre nitrilderivater, som anvendes i den foreliggende opfindelse, fremstilles på tilsvarende måde som beskrevet ovenfor.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af bestatin eller et analogt dipeptid med den almene formel η 3 2 i 2' 1' R- CH - CH - CO - NH - CH - COOH (I) t t I NH2 oh r2 hvor R·*· er et radikal udvalgt fra gruppen bestående af alkyl med 1-4 carbonatomer, cyclohexylmethyl, phenyl, benzyl, benzyl substitueret med et halogenatom, en nitrogruppe, en . 2 ammogruppe, en hydroxygruppe eller en methyl gruppe, og R er et radikal udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, hydroxymethyl, hydroxyethyl, mercaptomethyl, mercaptoethyl, carboxamidomethyl, carboxamidoethyl, C^-Cg alkoxymethyl, methylmercaptoethyl, ethylmercaptoethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, phenyl, usubstitueret benzyl eller benzyl med en hydroxy-, nitro- eller methoxygruppe substitueret på benzenringen, kendetegnet ved, at en aminosyre med formlen R1 - CH - CH - COOH (III) I I NH2 oh hvor R1 er et radikal som angivet ovenfor, og hvori de funktionelle grupper, der ikke skal omsættes, om nødvendigt er beskyttet, kondenseres med en aminosyre med formlen NH0 - CH - COOH (IV) * I 2 Rz 2 hvor R er et radikal som angivet ovenfor, og hvori de funktionelle grupper, der ikke skal omsættes, om nødvendigt er beskyttet, ved almindeligt kendt peptidbindingsmetode, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at R1 er benzyl eller benzyl substitueret o med en hydroxy- eller en methylgruppe, og R er et alkyl-radikal med 3 eller 4 carbonatomer eller hydroxymethyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB30632/75A GB1510477A (en) | 1975-07-22 | 1975-07-22 | Peptides and to amino acid intermediates thereof |
| GB3063275 | 1975-07-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK331276A DK331276A (da) | 1977-01-23 |
| DK149110B true DK149110B (da) | 1986-01-27 |
| DK149110C DK149110C (da) | 1986-09-08 |
Family
ID=10310676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK331276A DK149110C (da) | 1975-07-22 | 1976-07-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bestatin eller et analogt dipeptid samt alfa-hydroxy-beta-aminocarboxylsyrer til brug som udgangsforbindelser herfor |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS52136118A (da) |
| AU (1) | AU506003B2 (da) |
| CA (1) | CA1104156A (da) |
| CH (1) | CH630892A5 (da) |
| CS (2) | CS201034B2 (da) |
| DE (2) | DE2660626C2 (da) |
| DK (1) | DK149110C (da) |
| FR (1) | FR2318863A1 (da) |
| GB (1) | GB1510477A (da) |
| HU (1) | HU183048B (da) |
| NL (1) | NL7608064A (da) |
| SE (3) | SE431642B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2725732C2 (de) | 1977-06-07 | 1983-01-05 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokyo | Bestatin-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2760007C2 (da) * | 1977-06-07 | 1988-10-06 | Microbial Chem Res Found | |
| JPS6026099B2 (ja) * | 1977-09-21 | 1985-06-21 | 財団法人微生物化学研究会 | ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 |
| IT1194593B (it) * | 1978-11-25 | 1988-09-22 | Nippon Kayaku Kk | Procedimento per la produzione di acidi treo-3-ammino-2-idrossibutanoilamminoacetici nonche' di loro intermedi |
| US4370318A (en) * | 1980-07-07 | 1983-01-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin-related compounds as immunopotentiator |
| JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
| JPH0810855Y2 (ja) * | 1989-07-20 | 1996-03-29 | タナシン電機株式会社 | オートリバース式テープレコーダ |
| DE69420524T2 (de) * | 1993-06-29 | 2000-02-17 | Kaneka Corp., Osaka | Verfahren zur herstellung von derivaten von 3-amin-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure und 1-nitro-4-phenyl-2-butanol zwischenprodukte |
| ATE284863T1 (de) * | 1996-02-08 | 2005-01-15 | Nippon Kayaku Kk | Verfahren zur erzeugung optisch aktiver cyanohydrine |
| US6242494B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-06-05 | Abbott Laboratories | Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2 |
| WO1999057098A2 (en) * | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Abbott Laboratories | Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5439477B2 (da) * | 1974-07-01 | 1979-11-28 |
-
1975
- 1975-07-22 GB GB30632/75A patent/GB1510477A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-06-14 SE SE7606736A patent/SE431642B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 AU AU15912/76A patent/AU506003B2/en not_active Expired
- 1976-07-16 CS CS793519A patent/CS201034B2/cs unknown
- 1976-07-16 CS CS764736A patent/CS201033B2/cs unknown
- 1976-07-19 DE DE2660626A patent/DE2660626C2/de not_active Expired
- 1976-07-19 DE DE2632396A patent/DE2632396C2/de not_active Expired
- 1976-07-20 CA CA257,393A patent/CA1104156A/en not_active Expired
- 1976-07-21 CH CH933676A patent/CH630892A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-21 NL NL7608064A patent/NL7608064A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-21 JP JP8599276A patent/JPS52136118A/ja active Granted
- 1976-07-21 FR FR7622279A patent/FR2318863A1/fr active Granted
- 1976-07-22 HU HU76ZA395A patent/HU183048B/hu unknown
- 1976-07-22 DK DK331276A patent/DK149110C/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-13 SE SE8001959A patent/SE452318B/sv unknown
-
1982
- 1982-04-22 JP JP57066233A patent/JPS6050780B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-11-09 SE SE8306145A patent/SE8306145D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7608064A (nl) | 1977-01-25 |
| GB1510477A (en) | 1978-05-10 |
| DK331276A (da) | 1977-01-23 |
| CS201033B2 (en) | 1980-10-31 |
| SE8306145L (sv) | 1983-11-09 |
| DE2660626C2 (de) | 1985-07-11 |
| DK149110C (da) | 1986-09-08 |
| DE2632396A1 (de) | 1977-02-03 |
| CA1104156A (en) | 1981-06-30 |
| DE2632396C2 (de) | 1982-11-25 |
| HU183048B (en) | 1984-04-28 |
| JPS5823654A (ja) | 1983-02-12 |
| AU1591276A (en) | 1978-01-19 |
| CH630892A5 (en) | 1982-07-15 |
| SE8001959L (sv) | 1980-03-13 |
| SE7606736L (sv) | 1977-01-23 |
| JPS5758338B2 (da) | 1982-12-09 |
| SE431642B (sv) | 1984-02-20 |
| SE8306145D0 (sv) | 1983-11-09 |
| SE452318B (sv) | 1987-11-23 |
| JPS6050780B2 (ja) | 1985-11-11 |
| CS201034B2 (en) | 1980-10-31 |
| AU506003B2 (en) | 1979-12-13 |
| FR2318863B1 (da) | 1980-10-31 |
| JPS52136118A (en) | 1977-11-14 |
| FR2318863A1 (fr) | 1977-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4189604A (en) | Bestatin | |
| Nishizawa et al. | Synthesis and structure-activity relations of bestatin analogs, inhibitors of aminopeptidase B | |
| EP0260118B1 (en) | Selective amidination of diamines | |
| Yuan et al. | Development of selective tight-binding inhibitors of leukotriene A4 hydrolase | |
| CA2234610C (en) | New amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
| EP0082088A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoacides, et leur application thérapeutique | |
| US4240975A (en) | Bestatin | |
| DK149110B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bestatin eller et analogt dipeptid samt alfa-hydroxy-beta-aminocarboxylsyrer til brug som udgangsforbindelser herfor | |
| FI79329C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av pentapeptiden h-arg-x-asp-y-tyr-r och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter. | |
| US3839395A (en) | 1-alkylcycloalkanol carbonates | |
| Katakai | Peptide synthesis using o-nitrophenylsulfenyl N-carboxy. alpha.-amino acid anhydrides | |
| HU182866B (en) | Process for preparing new tetrapeptide derivatives | |
| JPS6026099B2 (ja) | ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 | |
| Kempf et al. | Renin inhibitors based on novel dipeptide analogs. Incorporation of the dehydrohydroxyethylene isostere at the scissile bond | |
| EP0562659B1 (fr) | Procédé de synthèse peptidique et nouveaux intermédiaires de synthèse | |
| Pajpanova et al. | Canavanine derivatives useful in peptide synthesis | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| US4283328A (en) | Preparation of dehydropeptides | |
| US4261884A (en) | Preparation of dehydropeptides | |
| US4350628A (en) | Preparation of dehydropeptides | |
| FR2497800A1 (fr) | Nouveaux derives de nitrosouree | |
| US3445447A (en) | Tert-amyloxycarbonyl derivatives of amino acids | |
| CA2125636C (fr) | Procede de preparation d'un amide d'.alpha.-aminoacide, utilisable en synthese peptidique | |
| CA1141374A (en) | Preparation of dehydropeptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |