JPS6026099B2 - ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 - Google Patents
ペプチド、その酸附加塩およびその製造法Info
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- JPS6026099B2 JPS6026099B2 JP52112568A JP11256877A JPS6026099B2 JP S6026099 B2 JPS6026099 B2 JP S6026099B2 JP 52112568 A JP52112568 A JP 52112568A JP 11256877 A JP11256877 A JP 11256877A JP S6026099 B2 JPS6026099 B2 JP S6026099B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（１）
（式中、Ｒは水素原子または水酸基を示す。
）で表わされる（森，駅）−３−ァミノ−２−ヒドロキ
シー４ーフエニルブタノイル一（Ｓ）ーアルギニンおよ
び（＄，派）‐３‐ァミノ‐２ーヒドロキシー４−ｐー
ヒドロキシフエニルプタ／ィルー（Ｓ）−アルギニン並
びにその製造法に関するものである。さきに梅沢らは放
線菌に属するべスタチン生産菌を培養し、その培養物か
らアミノベプチダーゼＢ、ロィシンアミノベプチダーゼ
及びブレオマイシンの加水分解酵素に対し強力な阻害作
用を有するべスタチン〔（＄，駅）‐３ーアミノー２ー
ヒドロキシ−４ーフエニルブタノイル−（Ｓ）ーロィシ
ン〕を単離した。
シー４ーフエニルブタノイル一（Ｓ）ーアルギニンおよ
び（＄，派）‐３‐ァミノ‐２ーヒドロキシー４−ｐー
ヒドロキシフエニルプタ／ィルー（Ｓ）−アルギニン並
びにその製造法に関するものである。さきに梅沢らは放
線菌に属するべスタチン生産菌を培養し、その培養物か
らアミノベプチダーゼＢ、ロィシンアミノベプチダーゼ
及びブレオマイシンの加水分解酵素に対し強力な阻害作
用を有するべスタチン〔（＄，駅）‐３ーアミノー２ー
ヒドロキシ−４ーフエニルブタノイル−（Ｓ）ーロィシ
ン〕を単離した。
（例えば袴開昭５１一７１８７公報参照）。本発明者ら
はこのべスタチンの優れた生理活性に着目し、先にその
合成による製造法並びにべスタチンと同様の生理活性の
あることが期待されるべスタチンの構造に類似する新親
べプチドの製造法について種々検討して、一般式 （ここでＲ，は、低級アルキル基、シクロアルカノアル
キル基、１フェニル基、ベンジル基または置換ペンジル
基を、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、メルカプトアルキル基、力ルボキサミドアル
キル基、アルコキシアルキル基、アルキルメルカプトア
ルキル基、カルボキシアルキル基、アリール基、アラル
キル基または置換アラルキル基を示す。
はこのべスタチンの優れた生理活性に着目し、先にその
合成による製造法並びにべスタチンと同様の生理活性の
あることが期待されるべスタチンの構造に類似する新親
べプチドの製造法について種々検討して、一般式 （ここでＲ，は、低級アルキル基、シクロアルカノアル
キル基、１フェニル基、ベンジル基または置換ペンジル
基を、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、メルカプトアルキル基、力ルボキサミドアル
キル基、アルコキシアルキル基、アルキルメルカプトア
ルキル基、カルボキシアルキル基、アリール基、アラル
キル基または置換アラルキル基を示す。
）で表わされるべスタチン及びその類似化合物を合成し
た（特厩昭５１一８５９９２および袴豚昭５２−７３３
６鏡参照）。本発明者らは今回更に研究を進め、（＄，
斑）一３−アミノー２ーヒドロキシ−４ーフエニルプタ
ノィル−（Ｓ）ーァルギニンおよび（＄，被）‐３−ア
ミ／−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニルブ
タノイル−（Ｓ）ーアルギニン並びにその酸附加塩を合
成し、そのアミ／べプチダーゼＢに対する阻害作用を試
験したところ、これらの化合物がべスタチンに比較して
それぞれ約３倍および２び音の効果を有すること、すな
わち、本発明の化合物は強力なアミノベプチダーゼＢ活
性を有することからブラジキニンの生成を阻害して抗炎
症作用を示し、種々の症藍に対する治療剤として使用し
得ることがわかった。また本発明化合物はべスタチン同
様ロイシンアミ／べプチダーゼおよび抗ガン剤ブレオマ
ィシンの加水分解酵素に対し、強力な阻害作用を有する
ほかブレオマィシンの抗ガン性増強作用を示すものであ
ることもわかった。本発明はこの知見に基づいて完成さ
れたものである。
た（特厩昭５１一８５９９２および袴豚昭５２−７３３
６鏡参照）。本発明者らは今回更に研究を進め、（＄，
斑）一３−アミノー２ーヒドロキシ−４ーフエニルプタ
ノィル−（Ｓ）ーァルギニンおよび（＄，被）‐３−ア
ミ／−２−ヒドロキシ−４−ｐ−ヒドロキシフエニルブ
タノイル−（Ｓ）ーアルギニン並びにその酸附加塩を合
成し、そのアミ／べプチダーゼＢに対する阻害作用を試
験したところ、これらの化合物がべスタチンに比較して
それぞれ約３倍および２び音の効果を有すること、すな
わち、本発明の化合物は強力なアミノベプチダーゼＢ活
性を有することからブラジキニンの生成を阻害して抗炎
症作用を示し、種々の症藍に対する治療剤として使用し
得ることがわかった。また本発明化合物はべスタチン同
様ロイシンアミ／べプチダーゼおよび抗ガン剤ブレオマ
ィシンの加水分解酵素に対し、強力な阻害作用を有する
ほかブレオマィシンの抗ガン性増強作用を示すものであ
ることもわかった。本発明はこの知見に基づいて完成さ
れたものである。
以下に本発明について具体的に述べる。
本発明の目的化合物（１）を合成するには先ず、式（ロ
）（式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｘは水素原子を、
Ｙは水素原子またはアミノ基の保護基を示す。
）（式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｘは水素原子を、
Ｙは水素原子またはアミノ基の保護基を示す。
）で表わされる（＄，駅）−アミノ酸またはその反応性
誘導体と（Ｓ）ーアルギニンまたはそのカルボキシル基
および／またはグアニジノ基の保護された譲導体とをべ
プチド結合生成のための常法により縮合させ、次いで必
要に応じて保護基を除去すればよい。尚上記式（Ｄ）で
表わされる（＄，波）−アミノ酸は次式（ｍ）で表わさ
れるニトリル誘導体を酸で加水分解することにより得ら
れるものである。
誘導体と（Ｓ）ーアルギニンまたはそのカルボキシル基
および／またはグアニジノ基の保護された譲導体とをべ
プチド結合生成のための常法により縮合させ、次いで必
要に応じて保護基を除去すればよい。尚上記式（Ｄ）で
表わされる（＄，波）−アミノ酸は次式（ｍ）で表わさ
れるニトリル誘導体を酸で加水分解することにより得ら
れるものである。
（式中、Ｒ，ＸおよびＹは前記と同意義である。
）式（０）及び（ｍ）におけるアミノ基の保護基として
はべプチド化学で使用される公知のアミノ保護基を全て
使用できるが、好ましくはアシル型保護基としてホルミ
ル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ニ
トロベンゾイルまたはトルィルなどの置換および禾置換
ペンゾィルなど、ウレタン型保護基としてペンジルオキ
シカルボニル、メトキシベンジルカルポニル、ニトロペ
ンジルオキシカルボニル、ハロゲ／ペンジルオキシカル
ボニルなどの置換および未置換ペンジルオキシカルボニ
ル、炭素数１ないし６のアルコキシカルポニル、シクロ
アルカノオキシカルボニルなど、その他の保護基として
ベンゼンスルホニル、メトキシベンゼンスルホニル、ニ
トロベンゼ・ンスルホニル、トルエンスルホニルまたは
ナフタレンスルホニルなどの置換および未置換ァリール
スルホニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、トリチ
ルなどがあげられる。また（Ｓ）ーアルギニンのカルボ
キシル基の保護基としてはべプチド化学で使用される公
知のカルポキシル保護基が全て使用できる。
はべプチド化学で使用される公知のアミノ保護基を全て
使用できるが、好ましくはアシル型保護基としてホルミ
ル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ニ
トロベンゾイルまたはトルィルなどの置換および禾置換
ペンゾィルなど、ウレタン型保護基としてペンジルオキ
シカルボニル、メトキシベンジルカルポニル、ニトロペ
ンジルオキシカルボニル、ハロゲ／ペンジルオキシカル
ボニルなどの置換および未置換ペンジルオキシカルボニ
ル、炭素数１ないし６のアルコキシカルポニル、シクロ
アルカノオキシカルボニルなど、その他の保護基として
ベンゼンスルホニル、メトキシベンゼンスルホニル、ニ
トロベンゼ・ンスルホニル、トルエンスルホニルまたは
ナフタレンスルホニルなどの置換および未置換ァリール
スルホニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、トリチ
ルなどがあげられる。また（Ｓ）ーアルギニンのカルボ
キシル基の保護基としてはべプチド化学で使用される公
知のカルポキシル保護基が全て使用できる。
なかでも特に好ましいものとしてはアルキル（Ｃ，一Ｃ
４）基、フェニル基、ハロゲン化フェニル、ニトロフェ
ニル等の置換フェニル基、ベンジル基、メトキシベンジ
ル、ニトロベンジル等の置換ペンジル等があげられる。
一方グアニジノ基の保護にはプロトンのほか一般的に使
用される保護基、即ちニトロ基、トシル基等を使用する
ことができる。式（ロ）で表わされる（＄，級）ーァミ
ノ酸と（Ｓ）ーアルギニンの縮合方法としてはジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１ーエチルー３一（３ージメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドなどを用いるカル
ボジイミド法、ヒドラジドからのアジド法、クロル炭酸
エチル、クロル炭酸ィソブチルなどを用いる混合酸無水
物法、シアノメチルェステル、ビニルェステル、置換及
び未置換フエニルエステル、チオフエニルエステル、ヒ
ドロキシコハク酸ィミドェステルなどを用いる活性ェス
テル法、アセトキシム、シクロヘキサノンオキシムなど
を用いる０ーアシルヒドロキシルアミン誘導体法、カル
ボニルジイミダゾールなどを用いるＮーアシル化合物法
などがあげられる。
４）基、フェニル基、ハロゲン化フェニル、ニトロフェ
ニル等の置換フェニル基、ベンジル基、メトキシベンジ
ル、ニトロベンジル等の置換ペンジル等があげられる。
一方グアニジノ基の保護にはプロトンのほか一般的に使
用される保護基、即ちニトロ基、トシル基等を使用する
ことができる。式（ロ）で表わされる（＄，級）ーァミ
ノ酸と（Ｓ）ーアルギニンの縮合方法としてはジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１ーエチルー３一（３ージメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドなどを用いるカル
ボジイミド法、ヒドラジドからのアジド法、クロル炭酸
エチル、クロル炭酸ィソブチルなどを用いる混合酸無水
物法、シアノメチルェステル、ビニルェステル、置換及
び未置換フエニルエステル、チオフエニルエステル、ヒ
ドロキシコハク酸ィミドェステルなどを用いる活性ェス
テル法、アセトキシム、シクロヘキサノンオキシムなど
を用いる０ーアシルヒドロキシルアミン誘導体法、カル
ボニルジイミダゾールなどを用いるＮーアシル化合物法
などがあげられる。
また縮合に用いる溶媒としては通常のべプチド結合に用
いられる溶媒を使用できる。
いられる溶媒を使用できる。
たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのェステル類
、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類、アセトニトリルなどのニトリル類などが使用で
きる。アミノ基が保護された一般式（０）の化合物とカ
ルポキシル基が保護されていない（Ｓ）−アルギニンを
縮合させる場合はアジド法または活性ェステル法の使用
が好ましいが、その場合は水と混和する有機溶媒を用い
、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウムなどの無機塩
基あるいはトリェチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どの有機第３塩基の存在下に縮合反応を行うとよい。
キサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのェステル類
、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類、アセトニトリルなどのニトリル類などが使用で
きる。アミノ基が保護された一般式（０）の化合物とカ
ルポキシル基が保護されていない（Ｓ）−アルギニンを
縮合させる場合はアジド法または活性ェステル法の使用
が好ましいが、その場合は水と混和する有機溶媒を用い
、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウムなどの無機塩
基あるいはトリェチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どの有機第３塩基の存在下に縮合反応を行うとよい。
かくして得られた保護基を有する目的物はパラジウムを
触媒とする接触還元、酢酸中の臭化水素、トリフルオロ
酢酸、有機溶媒中の塩化水素「アルカリによるケン化、
液体アンモニア中の金属ナトリウム、液体フッ化水素な
どべプチド化学における公知の保護基の除去法の中から
適宜選択し、単独または組合せてそれらを使用すること
によって保護基を除去し、式（１）で表わされる目的物
を得ることができる。
触媒とする接触還元、酢酸中の臭化水素、トリフルオロ
酢酸、有機溶媒中の塩化水素「アルカリによるケン化、
液体アンモニア中の金属ナトリウム、液体フッ化水素な
どべプチド化学における公知の保護基の除去法の中から
適宜選択し、単独または組合せてそれらを使用すること
によって保護基を除去し、式（１）で表わされる目的物
を得ることができる。
次に本発明化合物（１）の生理活性について述べる。
■ アミノベブチダーゼＢに対する阻害活性試験法：ァ
ミ／べプチダーゼＢ活性の測定はホプスら〔Ｖ．Ｋ．Ｈ
ＯＰＳＵ ， Ｋ．Ｋ．ＭＡＫＩＮＥＮ ， Ｇ．ＧＧ
ＬＥＮＮＥＲ， ＡＪｃｈｉｖｅｓ ○ｆ Ｂｊｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＢｉｏｐｈ＄ｉｃｓｌ１４，５
５７（１９６６）〕の方法を改良して行なった。
ミ／べプチダーゼＢ活性の測定はホプスら〔Ｖ．Ｋ．Ｈ
ＯＰＳＵ ， Ｋ．Ｋ．ＭＡＫＩＮＥＮ ， Ｇ．ＧＧ
ＬＥＮＮＥＲ， ＡＪｃｈｉｖｅｓ ○ｆ Ｂｊｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＢｉｏｐｈ＄ｉｃｓｌ１４，５
５７（１９６６）〕の方法を改良して行なった。
すなわち、０．１ｍＭのアルギニン８−ナフチルアミド
０．３の‘に０．１Ｍトリスー塩酸緩衝液１．０地、検
体を含む溶液０．７私を加えた混合溶液（ｐＨ７．０）
を８７ｏ０で３分間加熱したのち、ホプスらの方法と同
様の酵素精製法によりセフアデックス■Ｇ−１００を用
いて精製したアミノベプチダーゼＢ溶液を０．２叫加え
、３７０で３０分間反応させたのち、１．０の９／机の
濃度にガーネットＧＢＣ（ｏーアミノアゾトルェンジア
ゾニウム塩）を含み、１．０％の濃度にツイン■２０を
含む１．■ Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．２）０．６の‘を
加え、室温に１５分間放置したのち、５３仇ｍにおける
吸光度‘ａ｝を測定した。同時に検体を含まない緩衝液
のみを用いた盲検の吸光度‘ｂ）を測定し、アミノベプ
チダーゼＢ阻害率を（ｂ−ａ）／ｂ×１００により計算
した。結果： 上記試験法により各検体の幾つかの濃度における阻害率
を求め、それにより５０％阻害（Ｄ５ｏ）を帰納した。
０．３の‘に０．１Ｍトリスー塩酸緩衝液１．０地、検
体を含む溶液０．７私を加えた混合溶液（ｐＨ７．０）
を８７ｏ０で３分間加熱したのち、ホプスらの方法と同
様の酵素精製法によりセフアデックス■Ｇ−１００を用
いて精製したアミノベプチダーゼＢ溶液を０．２叫加え
、３７０で３０分間反応させたのち、１．０の９／机の
濃度にガーネットＧＢＣ（ｏーアミノアゾトルェンジア
ゾニウム塩）を含み、１．０％の濃度にツイン■２０を
含む１．■ Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．２）０．６の‘を
加え、室温に１５分間放置したのち、５３仇ｍにおける
吸光度‘ａ｝を測定した。同時に検体を含まない緩衝液
のみを用いた盲検の吸光度‘ｂ）を測定し、アミノベプ
チダーゼＢ阻害率を（ｂ−ａ）／ｂ×１００により計算
した。結果： 上記試験法により各検体の幾つかの濃度における阻害率
を求め、それにより５０％阻害（Ｄ５ｏ）を帰納した。
その結果を第１表に示す。第１表
上表の結果から明らかなように本発明化合物（１）のア
ミ／べプチダーゼＢに対する阻害効果は対照としたべス
タチンに比べてはるかに強力である。
ミ／べプチダーゼＢに対する阻害効果は対照としたべス
タチンに比べてはるかに強力である。
【Ｂー フィトヘマグルチニンによるリンパ球幼若化に
及ぼす影響試験法： リンパ球は健康な犬（ビーグル磁性）の末梢血から無菌
的にフイコール・ソジゥムメトリゾェート比重遠心法で
分離した。
及ぼす影響試験法： リンパ球は健康な犬（ビーグル磁性）の末梢血から無菌
的にフイコール・ソジゥムメトリゾェート比重遠心法で
分離した。
分離したりンパ球（細胞数１×１ぴ／泌）を一定量の検
体、１０％ウシ胎児血清、カナマイシン６０仏夕／の【
およびフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）１５ｒ夕／叫を
加えた培養液ＲＰＭＩ−１６４０を用い、３７０、Ｃ０
２インキュベーターで培養した。培養４斑時間後に３Ｈ
−チミジンを加え、更に２４時間培養し、ＤＮＡ合成を
３Ｈ−チミジンの酸不溶分画へのとりこみで測定した。
体、１０％ウシ胎児血清、カナマイシン６０仏夕／の【
およびフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）１５ｒ夕／叫を
加えた培養液ＲＰＭＩ−１６４０を用い、３７０、Ｃ０
２インキュベーターで培養した。培養４斑時間後に３Ｈ
−チミジンを加え、更に２４時間培養し、ＤＮＡ合成を
３Ｈ−チミジンの酸不溶分画へのとりこみで測定した。
結果：「
結果を第２表に示す。
第２
上表から明らかなように本発明化合物（１）は対照とし
て用いたべスタチンに比べて優れたＰＨＡリンパ球若化
の増強作用を示した。
て用いたべスタチンに比べて優れたＰＨＡリンパ球若化
の増強作用を示した。
この結果は本発明化合物（１）が癌などの機能が低下し
たりンパ球の免疫機構を刺激し、免疫賦活剤として有用
であることを示唆するものである。
たりンパ球の免疫機構を刺激し、免疫賦活剤として有用
であることを示唆するものである。
以下に本発明化合物（１）の製造法について述べる。
実施例 １
（＄，知）−３ーアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイルー（Ｓ）−アルギニン塩酸塩の合成Ｎ‐ペ
ンジルオキシカルポニル‐（＄，服）−３−アミノー２
−ヒドロキシ−４−フェニル酢酸Ｎ−ヒドロキシコハク
酸ィミドェステル１０．６７夕（２５ミリモル）のジオ
キサン５０の上溶液中に、アルギニン塩酸塩５．２７夕
（２５ミリモル）とトリェチルアミン３．５の【（２５
ミリモル）を水３０の‘にとかした溶液を約３時間で滴
下する。
ルブタノイルー（Ｓ）−アルギニン塩酸塩の合成Ｎ‐ペ
ンジルオキシカルポニル‐（＄，服）−３−アミノー２
−ヒドロキシ−４−フェニル酢酸Ｎ−ヒドロキシコハク
酸ィミドェステル１０．６７夕（２５ミリモル）のジオ
キサン５０の上溶液中に、アルギニン塩酸塩５．２７夕
（２５ミリモル）とトリェチルアミン３．５の【（２５
ミリモル）を水３０の‘にとかした溶液を約３時間で滴
下する。
室温で２日間反応させたのち溶媒を減圧で蟹去する。残
澄をクロロホルム：メタノール（１：２客）にとかし、
シリカゲル日タイプ６０によるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的とする油状のＮーベンジルオキシカルポ
ニル‐（る，服）‐３‐アミノ−２−ヒドロキシー４ー
フエニルプタノイル−（Ｓ）−アルギニン塩酸塩を得る
。収量 ５．７４夕 このものをメタノール１００の‘、水５０の‘にとかし
、パラジウム黒を触媒として常温常圧で６時間接触還元
を行う。
澄をクロロホルム：メタノール（１：２客）にとかし、
シリカゲル日タイプ６０によるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的とする油状のＮーベンジルオキシカルポ
ニル‐（る，服）‐３‐アミノ−２−ヒドロキシー４ー
フエニルプタノイル−（Ｓ）−アルギニン塩酸塩を得る
。収量 ５．７４夕 このものをメタノール１００の‘、水５０の‘にとかし
、パラジウム黒を触媒として常温常圧で６時間接触還元
を行う。
触媒を渡去したのち、減圧乾固し、残澄をアセトソで集
めると、（＄，駅）−３‐ァミノー２−ヒドロキシ−４
ーフエニルプタノイル一（Ｓ）ーアルギニン塩酸塩３．
１０夕が得られる。
めると、（＄，駅）−３‐ァミノー２−ヒドロキシ−４
ーフエニルプタノイル一（Ｓ）ーアルギニン塩酸塩３．
１０夕が得られる。
〔Ｑ〕鰍一６．５０（ｃｌ．２，ＡｃＯＨ）Ｒｆ値０．
０８〔ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：仏０＝４：１：１を展
開溶媒とし、シリカゲル６岬２５４プレ−ト（メルク社
製）を使用して測定した。
０８〔ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：仏０＝４：１：１を展
開溶媒とし、シリカゲル６岬２５４プレ−ト（メルク社
製）を使用して測定した。
〕このものはニンヒドリン、坂口試薬による呈色反応が
陽性である。元素分析値（Ｃ，汎２６０４Ｎ５ＣＩとし
て）○努 Ｈ滋 Ｎ※実測値 ５０．１１ ６．９
２ １７．５６計算値 ４９−５２ ６．７６
１８．０６実施例 ２（＄，駅）‐３ーアミノ−２ーヒ
ドロキシ−４一ｐーヒドロキシフエニルブタノイルー（
Ｓ）−アルギニン．２酢酸塩の合成Ｎーベンジルオキシ
カルボニル‐（＄，駅）一３ーアミノー２ーヒドロキシ
ー４一ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸３４５の９、ＮＧ−
ニトロアルギニンベンジルェステル。
陽性である。元素分析値（Ｃ，汎２６０４Ｎ５ＣＩとし
て）○努 Ｈ滋 Ｎ※実測値 ５０．１１ ６．９
２ １７．５６計算値 ４９−５２ ６．７６
１８．０６実施例 ２（＄，駅）‐３ーアミノ−２ーヒ
ドロキシ−４一ｐーヒドロキシフエニルブタノイルー（
Ｓ）−アルギニン．２酢酸塩の合成Ｎーベンジルオキシ
カルボニル‐（＄，駅）一３ーアミノー２ーヒドロキシ
ー４一ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸３４５の９、ＮＧ−
ニトロアルギニンベンジルェステル。
２トルェンスルホン酸塩７８３双９，Ｎ−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール１６２の９をテトラヒドロフラン２０
の‘に溶解し、トリェチルアミン０．私私でｐＨ７．５
に調整したのち、０〜５℃でジシクロヘキシルカルボジ
イミド２０６の９を加え同温度で一夜反応させる。
ンズトリアゾール１６２の９をテトラヒドロフラン２０
の‘に溶解し、トリェチルアミン０．私私でｐＨ７．５
に調整したのち、０〜５℃でジシクロヘキシルカルボジ
イミド２０６の９を加え同温度で一夜反応させる。
反応液を濃縮し、酢酸エチル５０の‘を加えて不落物を
櫨去する。
櫨去する。
酢酸エチル層を０．州硫酸水、２％炭酸水素ナトリウム
水、水の願に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、硫酸マグネシウムを猿去し、減圧濃縮する。得られ
た吸湿性の油状物をメタノール１０の【酢酸１０の‘、
水１０の‘の混合液にとかし、パラジウム黒を触媒とし
てオートクレ−プ中５疎気圧、温度３０℃で１虫時間接
触還元を行う。
水、水の願に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、硫酸マグネシウムを猿去し、減圧濃縮する。得られ
た吸湿性の油状物をメタノール１０の【酢酸１０の‘、
水１０の‘の混合液にとかし、パラジウム黒を触媒とし
てオートクレ−プ中５疎気圧、温度３０℃で１虫時間接
触還元を行う。
触媒を櫨去し、さらに減圧乾固して得られた残澄をシリ
カゲル６価２５４プレート（０．５柳）（メルク社製）
、展開溶媒ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：日２０＝４：１：
１の分取クロマトグラフイにかけ、次いで強塩基性イオ
ン交換樹脂ダウヱツクス■１×４（ＡｃＯＨ型）に通し
、得られる流出液を凍結乾燥すると表記の目的物が得ら
れる。
カゲル６価２５４プレート（０．５柳）（メルク社製）
、展開溶媒ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：日２０＝４：１：
１の分取クロマトグラフイにかけ、次いで強塩基性イオ
ン交換樹脂ダウヱツクス■１×４（ＡｃＯＨ型）に通し
、得られる流出液を凍結乾燥すると表記の目的物が得ら
れる。
収量１４０の９ 〔Ｑ〕鰍＋２．６ｏ（ｃｏ．５５，Ａ
ｃＯＨ）Ｒｆ値０．０７〔ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：日
２０＝４：１：１を展開溶媒とし、シリカゲル６岬２５
４プレート（メルク製）を使用して測定した。
ｃＯＨ）Ｒｆ値０．０７〔ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：日
２０＝４：１：１を展開溶媒とし、シリカゲル６岬２５
４プレート（メルク製）を使用して測定した。
〕このものはニンヒドリン、坂口試薬、Ｑ−ニトロソ−
８−ナフトール／硝酸の呈色反応が陽性である。元素分
析値（Ｃ，６４５ＱＮ５・本日３ＣＯＯ日・日２０とし
て）Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 実測値 ４７．１２ ７．雌 １３４４計算値
４７．，４９ ６．鱗 １３．８６参考例 １
Ｎ−ペンジルオキシカルポニル‐（潟，蛇）一３ーアミ
ノー２−ヒドロキシ−４ーフヱニル酪酸 Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸ィミドェステルの合成Ｎ‐ペンジルオキシカ
ルボニル‐（る，狐）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸〔Ｊｏｍ佃ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔひ２０，５１０（１９７７）〕１
６．５０夕とＮ−ヒドロキシコハク酸ィミド６．３３夕
をジオキサン１５０の上、酢酸エチル１５０の‘の混合
液に溶解し、一１０℃に冷却しておいてジシクロヘキシ
ルカルボジィミド１０．３９を加える。
８−ナフトール／硝酸の呈色反応が陽性である。元素分
析値（Ｃ，６４５ＱＮ５・本日３ＣＯＯ日・日２０とし
て）Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 実測値 ４７．１２ ７．雌 １３４４計算値
４７．，４９ ６．鱗 １３．８６参考例 １
Ｎ−ペンジルオキシカルポニル‐（潟，蛇）一３ーアミ
ノー２−ヒドロキシ−４ーフヱニル酪酸 Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸ィミドェステルの合成Ｎ‐ペンジルオキシカ
ルボニル‐（る，狐）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸〔Ｊｏｍ佃ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔひ２０，５１０（１９７７）〕１
６．５０夕とＮ−ヒドロキシコハク酸ィミド６．３３夕
をジオキサン１５０の上、酢酸エチル１５０の‘の混合
液に溶解し、一１０℃に冷却しておいてジシクロヘキシ
ルカルボジィミド１０．３９を加える。
１時間同温度で反応後室温で一夜放置し、生成したジシ
クロヘキシルウレアを濃去する。
クロヘキシルウレアを濃去する。
溶媒を留去して得られた油状物を石油エーテルで固化さ
せ、酢酸エチル一石油エーテルで再結晶して１８．３６
夕のＮ‐ペンジルオキシカルボニル−（＄，弧）‐３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸Ｎーヒドロ
キシコハク酸ィミドェステルを得る。ｍｐｌｌｌ。
せ、酢酸エチル一石油エーテルで再結晶して１８．３６
夕のＮ‐ペンジルオキシカルボニル−（＄，弧）‐３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸Ｎーヒドロ
キシコハク酸ィミドェステルを得る。ｍｐｌｌｌ。
〜１１２℃〔Ｑ〕鰍十３５．４０（ＣＩ．５，ＡｃＯＨ
）参考例 ２ Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−（＄，級）−３−アミ
ノ−２ーヒドロキシー４−ｐーヒドロキシフェニル酪酸
の合成風：（２ＲＳ，球）−３ーアミノ‐２ーヒドロキ
シ−４−ｐーヒドロキシフェニル酪酸の合成Ｎ−ペンジ
ルオキシカルボニル‐（恋Ｓ，服）−３−アミ／‐２ー
ヒドロキシ‐４‐ｐーヒドロキシフェニルプチロニトリ
ルの油状物３０．０夕を濃塩酸２００机上の混合液、ジ
オキサン２００叫にとかし、アニソール１７．２０夕を
加えて４時間加熱還流する。
）参考例 ２ Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−（＄，級）−３−アミ
ノ−２ーヒドロキシー４−ｐーヒドロキシフェニル酪酸
の合成風：（２ＲＳ，球）−３ーアミノ‐２ーヒドロキ
シ−４−ｐーヒドロキシフェニル酪酸の合成Ｎ−ペンジ
ルオキシカルボニル‐（恋Ｓ，服）−３−アミ／‐２ー
ヒドロキシ‐４‐ｐーヒドロキシフェニルプチロニトリ
ルの油状物３０．０夕を濃塩酸２００机上の混合液、ジ
オキサン２００叫にとかし、アニソール１７．２０夕を
加えて４時間加熱還流する。
ジオキサンを減圧下で蟹去し、塩酸溶液をエーテルで洗
練し、水層を減圧濃縮、乾固する。
練し、水層を減圧濃縮、乾固する。
次いで残澄に水３００の【を加え、不溶物を櫨去し、同
量のアセトンを加えたのちアンモニア水で斑５５に調節
する。一夜冷蔵庫に放置し、析出した結晶を猿取すると
（餌Ｓ，認）‐３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ−４一ｐ−
ヒドロキシフェニル酪酸１２．６１夕が得られる。
量のアセトンを加えたのちアンモニア水で斑５５に調節
する。一夜冷蔵庫に放置し、析出した結晶を猿取すると
（餌Ｓ，認）‐３‐アミノ‐２‐ヒドロキシ−４一ｐ−
ヒドロキシフェニル酪酸１２．６１夕が得られる。
Ｒｆｏ．２０
ｔＢ｝：Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−（＄，級）‐
３‐アミ／‐２‐ヒドロキシ‐４‐ｐーヒドロキシフェ
ニル酪酸の合成（球Ｓ，駅）‐３ーアミ／‐２‐ヒドロ
キシ−４−ｐ−ヒドロキシフヱニル酪酸７．２０夕をペ
ンジル Ｓ−（４，６ージメチルピリミジン一２ーィル
）チオカーボネート１１．２１夕を用いて、常法（Ｔ．
Ｎａ鱗ｓａｗａ ｅｔａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
比．Ｊａｐａｎ，４６１２６９（１９７３），）により
ペンジルオキシカルボニル化し、次いでジシクロヘキシ
ルアミンで結晶化させると、Ｎーベンジルオキシカルボ
ニルー（球Ｓ，駅）‐３‐アミノ‐２‐ヒドロキシー４
−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸ジシクロヘキシルアミン
塩１５‐２８夕が得られる。
３‐アミ／‐２‐ヒドロキシ‐４‐ｐーヒドロキシフェ
ニル酪酸の合成（球Ｓ，駅）‐３ーアミ／‐２‐ヒドロ
キシ−４−ｐ−ヒドロキシフヱニル酪酸７．２０夕をペ
ンジル Ｓ−（４，６ージメチルピリミジン一２ーィル
）チオカーボネート１１．２１夕を用いて、常法（Ｔ．
Ｎａ鱗ｓａｗａ ｅｔａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
比．Ｊａｐａｎ，４６１２６９（１９７３），）により
ペンジルオキシカルボニル化し、次いでジシクロヘキシ
ルアミンで結晶化させると、Ｎーベンジルオキシカルボ
ニルー（球Ｓ，駅）‐３‐アミノ‐２‐ヒドロキシー４
−ｐ−ヒドロキシフェニル酪酸ジシクロヘキシルアミン
塩１５‐２８夕が得られる。
得られた粗ジシクロヘキシルアミン塩１５．２２夕をメ
タノール−酢酸エチル一石油エーテルから再結晶すると
一番結晶として、光学不純なＮ−ペンジルオキシカルボ
ニル‐（独，駅）‐３−アミノー２−ヒドロキシー４一
ｐーヒドロキシフエニル酪酸ジシクロヘキシルアミン塩
３．２０２が得られる。
タノール−酢酸エチル一石油エーテルから再結晶すると
一番結晶として、光学不純なＮ−ペンジルオキシカルボ
ニル‐（独，駅）‐３−アミノー２−ヒドロキシー４一
ｐーヒドロキシフエニル酪酸ジシクロヘキシルアミン塩
３．２０２が得られる。
母液を濃縮乾固し、残澄を酢酸エチルーェープルから３
回再沈澱すると、光学純粋なＮ−ペンジルオキシカルポ
ニル‐（森，駅）‐３ーアミノ−２−ヒドロキシ−４一
ｐ−ヒドロキシフエニル酪酸ジシクロヘキシルアミン塩
５．０２夕が得られる。
回再沈澱すると、光学純粋なＮ−ペンジルオキシカルポ
ニル‐（森，駅）‐３ーアミノ−２−ヒドロキシ−４一
ｐ−ヒドロキシフエニル酪酸ジシクロヘキシルアミン塩
５．０２夕が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または水酸基を示す。 ）で表わされるペプチドおよびその酸附加塩。２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子または水酸基を、Ｘは水素原子を
、Ｙは水素原子またはアミノ基の保護基を示す。 ）で表わされる（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ基またはその反
応性誘導体と（Ｓ）−アルギニンまたはそのカルボキシ
ル基および／またはグアニジノ基の保護された誘導体と
をペプチド結合生成のための常法により縮合させ、保護
基のある場合は保護基を除去したのち、必要に応じて酸
と反応させることを特徴とする式▲数式、化学式、表等
があります▼ （式中、Ｒは前記と同意義である。 ）で表わされるペプチドまたはその酸附加塩の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52112568A JPS6026099B2 (ja) | 1977-09-21 | 1977-09-21 | ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 |
| GB7835586A GB2005687B (en) | 1977-09-21 | 1978-09-05 | Pepides acid addition salts thereof and process for prperation thereof |
| US05/942,581 US4185156A (en) | 1977-09-21 | 1978-09-15 | Peptides and acid addition salts thereof |
| DE19782840636 DE2840636A1 (de) | 1977-09-21 | 1978-09-19 | Peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung |
| IT51141/78A IT1157187B (it) | 1977-09-21 | 1978-09-19 | Peptidi loro sali di addizione con acidi e procedimento per produrli |
| FR7826888A FR2409259A1 (fr) | 1977-09-21 | 1978-09-20 | Peptides, sels d'addition acide de ceux-ci et procede pour leur preparation |
| CA000311678A CA1117136A (en) | 1977-09-21 | 1978-09-20 | Peptides and acid addition salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52112568A JPS6026099B2 (ja) | 1977-09-21 | 1977-09-21 | ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5455542A JPS5455542A (en) | 1979-05-02 |
| JPS6026099B2 true JPS6026099B2 (ja) | 1985-06-21 |
Family
ID=14589949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52112568A Expired JPS6026099B2 (ja) | 1977-09-21 | 1977-09-21 | ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4185156A (ja) |
| JP (1) | JPS6026099B2 (ja) |
| CA (1) | CA1117136A (ja) |
| DE (1) | DE2840636A1 (ja) |
| FR (1) | FR2409259A1 (ja) |
| GB (1) | GB2005687B (ja) |
| IT (1) | IT1157187B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR227636A1 (es) * | 1978-11-25 | 1982-11-30 | Nippon Kayaku Kk | Procedimiento para producir acido treo-3-amino-2-hidroxibutanoil aminoacetico intermediarios para prepararlo y procedimiento para preparar los intermediarios |
| JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
| JPS5865260A (ja) * | 1981-10-13 | 1983-04-18 | Microbial Chem Res Found | ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物 |
| JPS58121259A (ja) * | 1982-01-09 | 1983-07-19 | Microbial Chem Res Found | ベスタチン新規誘導体 |
| JPS58212791A (ja) * | 1982-06-07 | 1983-12-10 | Microbial Chem Res Found | 新生理活性物質アルフアメニン及びその製造法 |
| IT1216103B (it) * | 1988-03-16 | 1990-02-22 | Zambon Spa | Peptidi ad attivita' farmaceutica. |
| US5712418A (en) * | 1989-10-23 | 1998-01-27 | Research Corporation Technologies, Inc. | Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents |
| US5360928A (en) * | 1989-10-23 | 1994-11-01 | Research Corporation Technologies, Inc. | Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents |
| US5656603A (en) * | 1995-05-31 | 1997-08-12 | Loyola University Of Chicago | Aminopeptidase P inhibitors and uses thereof |
| US6383780B1 (en) | 1999-11-19 | 2002-05-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 2786, a novel human aminopeptidase |
| WO2016149126A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
| EP4426284A4 (en) | 2021-11-01 | 2025-11-12 | Alkahest Inc | Benzodioxane Leukotriene A4 Hydrolase (LTA4H) Modulators for the Prevention and Treatment of Age-Related Diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2418997C2 (de) * | 1974-04-19 | 1982-12-02 | Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen | Photographisches Aufzeichnungsmaterial für die Herstellung photographischer Bilder und Verfahren zur Herstellung photographischer Bilder |
| US4052449A (en) * | 1974-07-01 | 1977-10-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| US4073892A (en) * | 1974-11-08 | 1978-02-14 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| DE2510634A1 (de) * | 1975-03-12 | 1976-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2- methyl-alanin-peptide und verfahren zu deren herstellung |
| GB1510477A (en) * | 1975-07-22 | 1978-05-10 | Microbial Chem Res Found | Peptides and to amino acid intermediates thereof |
-
1977
- 1977-09-21 JP JP52112568A patent/JPS6026099B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-09-05 GB GB7835586A patent/GB2005687B/en not_active Expired
- 1978-09-15 US US05/942,581 patent/US4185156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-19 IT IT51141/78A patent/IT1157187B/it active
- 1978-09-19 DE DE19782840636 patent/DE2840636A1/de active Granted
- 1978-09-20 CA CA000311678A patent/CA1117136A/en not_active Expired
- 1978-09-20 FR FR7826888A patent/FR2409259A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7851141A0 (it) | 1978-09-19 |
| GB2005687B (en) | 1982-03-10 |
| IT1157187B (it) | 1987-02-11 |
| FR2409259A1 (fr) | 1979-06-15 |
| GB2005687A (en) | 1979-04-25 |
| FR2409259B1 (ja) | 1982-11-05 |
| DE2840636A1 (de) | 1979-03-29 |
| JPS5455542A (en) | 1979-05-02 |
| DE2840636C2 (ja) | 1988-04-14 |
| CA1117136A (en) | 1982-01-26 |
| US4185156A (en) | 1980-01-22 |
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