DK149345B - Fremgangsmaade til fremstilling af d,l-vincamin eller d,l-isovincamin eller de optiske antipoder deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af d,l-vincamin eller d,l-isovincamin eller de optiske antipoder deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149345B DK149345B DK153171AA DK153171A DK149345B DK 149345 B DK149345 B DK 149345B DK 153171A A DK153171A A DK 153171AA DK 153171 A DK153171 A DK 153171A DK 149345 B DK149345 B DK 149345B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- homo
- vincamine
- ethyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims description 49
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- -1 lactam compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001342522 Vampyrum spectrum Species 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYHPKPOENZPQCB-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C1CCCN2C1C3=C(CC2)C4=CC=CC=C4N3)C(=O)OC Chemical class CCC(C)(C1CCCN2C1C3=C(CC2)C4=CC=CC=C4N3)C(=O)OC VYHPKPOENZPQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-N indolo[2,3-a]quinolizine Chemical class C1=CC=CC2=C3N=C(C=CC=C4)C4=C3C=CN21 CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-2-methoxyquinolin-6-yl)-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=C(OC)C(CC)=CC2=CC=1C(=O)C1CCC(OC)CC1 IOCYQQQCJYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCLBHUVNLXGBY-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC(N2CC=C3C(C12)=NC1=CC=CC=C13)=O Chemical compound C=1C=CC(N2CC=C3C(C12)=NC1=CC=CC=C13)=O RXCLBHUVNLXGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010059150 Cerebrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000511964 Tabernaemontana Species 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000863486 Vinca minor Species 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDZSMOOVOPGAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CC)CCCC1=O OHDZSMOOVOPGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KAOQVXHBVNKNHA-UHFFFAOYSA-N propyl nitrite Chemical compound CCCON=O KAOQVXHBVNKNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N sodium;diphenylmethylbenzene Chemical compound [Na+].C1=CC=CC=C1[C-](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 149345
Opfindelsen angår en fremgangsmåde af hidtil ukendt art til fremstilling af d,l-vincamin eller d,1-isovincamin med den i krav l's indledning angivne almene formel I, eller de optiske antipoder deraf.
5 Forbindelsen I, hvor forbindelsen mellem D- og E-ringene er cis, dvs. hvor hydrogenet i 3-stillingen og ethylgruppen i 16-stillingen ligger cis i forhold til hinanden, svarer til d*.l--vincamin.
Forbindelsen I, hvor forbindelsen mellem D- og E-ringene 10 er trans, svarer til d,1-isovinoamin Ib.
Det vides, at (+)-vincamin er isoleret fra flere arter af slægten Yinca, især fra Vinca Minor I, Hvad angår d,1-vincamin, skal det være fundet i arten Tabernaemontana rigida,
Det vides ligeledes, at (+)-vincarain har meget interessan-15 te terapeutiske egenskaber takket være en dobbelt virkning.
Det forbedrer oxygeneringen af hjernevævet, hvad der bidrager til at holde nervevævet i god funktionsstand. Det har desuden en vasodilatatorisk virkning, nærmere angivet på cerebralkapil-larsystemet, hvad der muliggør genetablering eller opretholdelse 20 af en normal blodgennemtrængning.
Vincamin finder især anvendelse ved cerebralvaskulære tilstande, ved cerebro-sclerose, tab af bevidsthed som følge af kranie-traumatisme eller følger af akut hjerneinsufficiens.
Isovincamin er et naturprodukt. Dets hypotensive egenska-25 ber er beskrevet i Biol. Inst. Roslin Deczniczych 8, nr, 1-2 (1962), refereret i Chemical Abstract 1963, 58, 10634 h. (-)-vincamin er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.133.649 og USA patentskrift nr. 3*894.028. Der er ikke anført nogen egenskaber for denne forbindelse.
30 Den foreliggende opfindelse muliggør opnåelse af et rent vincamin ad syntetisk vej, som ikke kræver et vegetabilsk udgangsmateriale, som ofte er bekosteligt eller usikkert at fremskaffe.
Synteser for d,l-vincamin er ganske vist allerede beskrevet i forvejen. Således får Kuehne ved behandling af den tetracyk-35 liske forbindelse med formlen Ila 2 1Α93Λ5
Otjis /OKJ Πα H3coic'/ws 5 med p-nitrosodimethylanilin og triphenylmethylnatrium og dernæst saltsyre en blanding af d,l-vincamin og d,i-epivincamin, hvorfra drl-vincaminet kun kan isoleres med ringe, udbytte (J. Am, Chera.
Soc. 86, 2946 (1964)). Desuden er omdannelsen af d,1-homo-eburaamo-nin til' d,l-vincamin ved en fremgangsmåde i 5 trin fornylig blevet 10 beskrevet, idet det benyttede udgangsmateriale i sig selv fås ved en ret lang proces ud fra tryptamin og 2-ethoxycarbonyl-2-ethylcyclo-pentanon (K.H. Gibson m.fl., Chem, Comm. (1969), 799 og 1490),
Disse fremstillingsmetoder har forskellige ulemper og fører til en blanding af isomere, og det med ringe udbytte, 15 Desuden angiver K.H, Gibson (Chem. Comm. 1969, side 1490) umuligheden af at opnå 14,15-dioxo-E-homo-eburnan ud fra homo--eburnamenin, om det nu skyldes, at den som mellemprodukt dannede ketol ikke lader sig oxidere, eller også at ketolen reduceres, selv under disse oxiderende betingelseir. Denne umulighed i at opnå 20 et supplerende oxidationstrin har tvunget forfatterne til at ty til en omvej og den senere brug af et meget specielt oxidationsmiddel. Renheden af det opnåede vincamin under disse betingelser mangler endnu at bevises.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen tillader netop at undgå 25 de ovenfor angivne ulemper.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Ved denne fremgangsmåde opnår man altså ud fra forbindelsen Ila, hvor hydrogenatomet i 12b-stillingen og ethylgruppen i 1-stil-30 lingen er cis i forhold til hinanden, d,l-vincamin, og ud fra forbindelsen Ilb h3co2c ^ 3 149345 hvor hydrogenatomet i 12b-stillingen og ethylgruppen i l-stillingen er trans i forhold til hinanden, d,l-isovincamin.
I den foreliggende ansøgning skal de derivater af indolo--(2,3-a)quinolizin, hvori 12b-H- og 1-ethylsubstituenterne er i cis-stilling i forhold til hinanden, betegnes eis-indolo-(2,3-&)qui-5 nolizin.
På analog måde skal de derivater af indolo-(2,3-a)quinolizin, hvori 12b-H- og 1-ethylsubstituenterne er i trans-stilling i forhold til hinanden, betegnes trans-indolo-(2,3-a) quinolizin.
Derivaterne af eburnan eller B-homo-eburnan med D-B-eis-10 -sammenbinding skal kaldes eis-eburnan eller cis-E-homo-eburnan.
På analog måde betegnes derivaterne af eburnan eller af B-homo-eburnan med p-B-trans-sammenbinding som trans-eburnan eller t rans-B-homo-ebuman.
Omdannelsen af den tetracykliske forbindelse XI til lactam 15 III udføres i nærværelse af et basisk middel, især en stærk alkali-metalbasee Denne kan f.eks. være et alkalimetalhydrid, -amid eller -alkoholat. Således benytter man fortrinsvis et tertiært alkalimetal-alkoholat såsom natrium-terte-amylat til omdannelse af forbindelsen Ila til den tilsvarende lactam, 14-oxo-E-homo-eburnan, af D-B-eis-20 -rækken.
Det næste trin, omdannelsen af laetamen III til hydroxy-iminoderivat IT, er en af de mest karakteristiske faser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Det har i virkeligheden vist sig, at methylengruppen i 25 α-stilling i forhold til den lactamiske carbonylgruppe kan nitro- seres* Dette resultat er uventet i betragtning af lactamers meget ringe tilbøjelighed til at foreligge i enolform. Den kan opnås ved indvirkning af et klassisk nitroseringsmiddel, især ved indvirkning af et alkylnitrit med 1-5 carbonat orner, idet reaktionen udføres i 30 nærværelse af et basisk middel. Som nitrit kan man benytte n-propyl-nitrit, et butylnitrit såsom tert.-butylnitrit eller isoamylnitrit.
Som basisk middel benytter man normalt en stærk alkalimetalbase såsom et tertiært alkalimetalalkoholat eller et alkalimetalhydrid, f.eks. natriumhydrid eller natrium-tert.-butylat eller -tert.-amy-35 lat.
149345 4
Under disse betingelser vil man i D-E-cis-rækken ud fra 14-oxo-E-homo-eburnan få 14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan.
Overgangen fra hydroxyiminoderivatet IV'til den tilsvarende dioxoforbindelse V udføres ved de klassiske metoder til gendan-5 nelse af en ketongruppe ud fra en oxim. Til dette formål benyttes substituering, idet man behandler forbindelsen IV med en aldehydeller ketonforbindelse såsom benzaldehyd, formaldehyd, pyrodruesyre, glyoxylinsyre eller levulinsyre, idet reaktionen fortrinsvis udføres i nærværelse af en syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre.
10 14- οχ o-15-hy <3 r oxyimino-E-hom o-eburnan fører således til 14,15-dioxo-E-h.omo-eburnan.
Omdannelsen af dioxoforbindelsen V til slutproduktet I kan ske på følgende måde:
Det har i virkeligheden vist sig, at behandlingen af for-15 bindeisen V med et alkalimetalmethylat såsom natrium- eller kalium-methylat bevirker omdannelse af E-homo-ringen til en E-ring med 6 led, som i 14-stillingen har de ønskede grupper OH og COgCH^ med en stereokemi svarende til naturlig vincamins stereokemi i det tilfælde, hvor,man arbejder med D-E-cis-rækken, eller til iso-vinca-20 mins stereokemi, når man arbejder med D-E-trans-rækken. Dannelsen på dette sted af udelukkende eller overvejende en enkelt isomer frembyder en stor fordel, idet man undgår lange og besværlige rensninger.
Som det fremgår af krav 1, kan man også som en variant 25 af metoden behandle forbindelsen V med et basisk middel, som frigør hydroxylioner OH"", såsom alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxid, f.eks. kalium- eller bariumhydroxid, og få syreforbindelsen ned den almene formel VI:, som derpå kan esterificeres på gængs måde, f.eks. ved indvirkning af diazomethan til dannelse af 30 methylesteren I. Også herved opnår man forbindelser, hvor OH-og QOOGEj-grupperne er orienteret som anført i foregående afsnit.
Overgangen fra forbindelsen V til produktet I, enten direkte eller over forbindelsen VI udgør ligeledes et af de mest karakteristiske træk ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Man kan tæn-35 ke sig, at denne reaktion til reduktion af en 7-leddet ring til en 6-leddet ring sker over et brud på lactambindingen N-C efterfulgt
II
0 5 149345 af dannelsen af en ny binding mellem indolnitrogenet og carbonet i ketongruppen eller også ved omlejring af benziltypen.
Anvendelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen på optisk aktive forbindelser tillader opnåelsen af optisk aktive slutproduk-5 ter, især (+)-vincamin, som er identisk med naturproduktet, som f.eks, isoleres fra Yinoa minor I. Denne fremgangsmåde tillader ligeledes fremstillingen af (-)-vincamin, den optiske antipode til førstnævnte.
Således tillader anvendelsen af fremgangsmåden ifølge op-10 findelsen på en enantiomer af cis-l,2,3,4,6,7»12,12b-octahydro-l--ethyl-l-carbomethoxyethylindolo-(2,3-a)quinolizin Ilå fremstillingen af et optisk aktivt vincamin. Man får, alt efter den valgte enantiomer, enten (+)-vincamin ud fra 12ba-H-la-ethylenantiomeren eller (-)-vincamin ud fra 12bP-H-^-ethylenantiomeren.
15 En udførelsesform for fremgangsmåden ifølge den forelig gende opfindelse angår fremstillingen af et optisk aktivt vincamin og er ejendommelig ved, at man behandler en enantiomer af cis-1,2,3, 4,6,7,12,12b-octahydro-l-ethyl-l-carbomethoxyethylindolo-(2,3-a) quinolizin med et basisk middel til opnåelse af den tilsvarende 20 enantiomer af cis-14-oxo-E-homo-eburnan (D-E-cis-binding), omsætter denne forbindelse med et nitroseringsmiddel til dannelse af den tilsvarende enantiomer af cis-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo--eburnan, behandler denne forbindelse med et middel til regenerering af ketoner ud fra oximer til opnåelse af den tilsvarende e'nantio-25 mer af cis-14,15-dioxo-E-homo-eburnan, som man underkaster indvirkning af et alkalimetalmethylat, hvorved man, alt efter den valgte udgangsenantiomer, får enten (+)-vincamin eller (-)-vin-camin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af ( + )-30 -vincamin er ejendommelig ved, at man behandler 1,2,3,4,6,7,12,12b-. -octahydro-la-ethyl-ip-carbomethoxyethyl-12ba-indolo-(2,3 -a)quino-lizin med et basisk middel til opnåelse af 14-oxo-3a,16a(20)-E-homo--eburnan, omsætter denne forbindelse med et nitroseringsmiddel til dannelse af 14-oxo-15-hydroxyimino-3a,16a(20)-E-homo-eburnan, be-35 handler denne forbindelse med et reagens til regenerering af en keton ud fra en oxim til opnåelse af 14,15-dioxo-3a,l6a(20)-E-homo--eburnan, som man underkaster indvirkning af et alkalimetalmethylat.
6 149.345
Denne fremgangsmåde udføres på en måde, som er identisk med den, som er angivet ovenfor for anvendelsen af det "basiske middel, af nitroseringsmidlet og af reagenset til regenerering af en keton ud fra den tilsvarende oxim.
5 Opfindelsen angår også en variant af fremgangsmåden, hvor slutreaktionen udføres i to trin.
Denne variant er ejendommelig ved, at man behandler en af de enantiomere af cis-14,15-dioxo-E-homo-eburnan med et basisk middel, som frigør hydroxylioner, får dem tilsvarende enantiomer af cis-10 -14-hydroxy-14-carboxyeburnan og omsætter denne forbindelse med et reagens til dannelse af methylestere til opnåelse af et optisk aktivt vincamin.
Specielt behandler man, til opnåelse af (+)-vincamin efter denne variant, 14,15-dioxo-3a,16a(20)-E-homo-eburnan med et basisk 15 middel, som frigør hydroxylioner, til dannelse af vincaminsyre og omsætter denne forbindelse med et reagens til dannelse af methylestere.
Ved denne variant af fremgangsmåden er det basiske middel, som frigør hydroxylioner, fortrinsvis et alkalimetal- eller jord-20 alkalimetalhydroxid, f.eks. kalium- eller bariumhydroxid. Omdannelsen af den fremkomne syre til methylester udføres efter gængse fremgangsmåder, f.eks. ved indvirkning af diazomethan.
De enantiomere af cis-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-l-ethyl--l-carbomethoxyethylindolo-(2,3-a)quinolizin, som anvendes som ud- 25. gangsprodukt ved fremgangsmåden ovenfor, kan fremstilles på følgende måde:
De cis- og trans-isomere af 1,2,3,4,6,7,12,12b-oetahydro--l-ethyl-l-carboxyetjayl-4-oxoindolo-(2,3-a)-quinolizin fås ved hydrolyse af blandingen af epimere af l,2,3»4»6,7,12,12b-octahydro-30 -l-ethyl-l-carbomethoxyethyl-4-oxoindolo-(2,3-a)quinolizin og kan skilles fra ved fysiske fremgangsmåder, isser ved simpel fraktioneret krystallisation.
Det er muligt på dette trin at udføre fraspaltningen af Ois-isomeren ved dannelse af et salt med en optisk aktiv base, 35 fraskilleIse af de diastereoisanere salte ved gængse metoder, især ved fraktioneret krystallisation og isolering af hver af de to optiske antipoder af eis-l,2,3,4,6,7»12,12b-octahydro-l-ethyl-l--carboxyethyl-4-oxoind olo-(2,3-a)quinolizin ved sur behandling af det tilsvarende salt.
7 149345
Sammenligning af kurverne for cirkulær diebroisme for de to opnåede enantiomere med kurverne for den cirkulære diebroisme for (+)-vincamin af naturlig oprindelse bar gjort det muligt på dette stadium at identificere den enantiomer, som har samme kon-5 figuration som (+)-vincamin. Henne enantiomer (venstredrejende i dimethylformamid) fører til (+)-vincamin under syntesens fortsættelse.
Da den absolutte konfiguration for (+)-vincamin kendes (se K.Bliba m.fl., Obem. and Ind., 1965, side 1261), kan man udlede, at denne venstredrejende isomer er l,2,5»4,6,7»12,12b-octahydro--la-etbyl-lp-carboxyethyl-4-oxo-12ba-ind olo-( 2,3-a) quinolizin.
Den anden enantiomer , som er bøjredrejende i dimethyl-formamid, er det tilsvarende lβ-ethyl-12bβ-H-derivat og fører ved fortsættelse af syntesen til (-)-vincamin.
15 Denne adskillelse af de cis- og trans-isomere og denne spaltning af cis-isomeren i et trin først, i syntesen gør det muligt på en fordelagtig måde at fremstille optisk aktivt vincamin. !il dette formål omdanner man det optisk aktive cis-l,2,3»4,6,7»12,12b--octabydro-l-etbyl-l-carboxyetbyl-4-oxoind olo-( 2,3-a) quinolizin 20 efter en metode i analogi med den, som er beskrevet for de racemi-ske produkter af Kuehne (i den nævnte artikel), til optisk aktivt cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-oetabydro-l-ethyl-l-carbometboxyethylind olo--(2,3-a)quinolizin« Anvendelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen på denne sidste forbindelse fører til optisk aktivt vincamin.
25 ledenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen. 1 149345 8
Præparation 1.
1.2,5,4,6.7.12.12b-ootahydro-l-ethvl-l-carbomethoxyethylindolo--(2,5-a)quinolizin.
Trin A: 1.2,5,4,6,7.12,12b-octahydro-l-ethyl-l-carbomethoxyethyl-5 -4-oxoindolo-(2,3-a)quinolizin.
Man tilbagesvaler en Islanding af 231,5 g tryptamin, 371 g 4-ethyl-4-formylpimelinsyre~dimethylester, fremstillet efter J. Am. Chem. Socc 86, (1964), 2946, og 1160 ml benzen. Man fortsætter tilbage svalingen i 1 time, idet man fjerner det dannede vand azeo-10 tropt og destillerer opløsningen til tørhed under vakuum ved 50°0.
Man optager inddampningsresten i 463 ml eddikesyre, opvarmer til tilbagesvaling i 1 1/2 time og destillerer til tørhed o Man hælder inddampningsresten i en blanding af 3000 ml vand-is-blanding og 231 ml natriumhydroxid. Man ekstraherer med methylenchlorid, vasker 15 de organiske faser med vand, genekstraherer vaskemoderludene med methylenchlorid, tørrer de forenede organiske faser over magnesiumsulfat, filtrerer og destillerer til tørhed. Man optager inddamp-ningsresten i ethylacetat, isafkøler natten over, suger fra, vasker med iskoldt ethylacetat og tørrer. Der fås 366,2 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-20 -octahydro-l-ethyl-l-carbomethoxyethyl-4-oxoindolo-(2,3-a)quinolizin. Smp. 135-140°0. Solvatisering: 5,3$.
Man inddamper ethylacetatmoderludene til tørhed, optager inddampningsresten i 200 ml eddikesyre, opvarmer til tilbagesvaling i 2 timer, inddamper til tørhed og hælder inddampningsresten i en 25 blanding af 2000ml vand og is og 50 ml natriumhydroxid. Man ekstraherer med methylenchlorid, vasker de organiske faser med vand, tørrer over magnesiumsulfat og destillerer til tørhed. Man optager inddampningsresten i ethylacetat, isafkøler i 4 timer, suger fra, vasker med iskoldt ethylacetat og tørrer. Der fås et yderligere 30 udbytte på 85,4 g.
Trin B: 1.2.5.4.6.7.12.12b-octahydr o-l-ethyl-l-earbomethoxyethyl-indolo-(2.5-a)quinolizin.
Man suspenderer under omrøring og under nitrogenatmosfære 35 9 149345 250 g l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-l-ethyl-l-carbomethoxyethyl-4--oxoindolo-(2,3-a)quinolizin i 2500 mX tetrahydrofuran, tilsætter X72,5 g phosphorpentasulfid og fortsætter omrøringen i 4 timer ved 25-27°C. Man fiXtrerer og skyller fiXtret med. tetrahydrofuran. Man 5 får såXedes en opXøsning A.
Man vasker X,250 kg Raney-nikkel med tetrahydrofuran til eiiminering af vand ved udrivning under omrøringo Man Xader dekantere og eXiminerer den ovenover stående væske· Til den såXedes fremstiXXede suspension af Raney-nikkel sætter man den ovenfor 10 nævnte tetrahydrofuraniske opXøsning Å under omrøring og under nitrogenatmosfære, idet man holder temperaturen på 25°0. Man lader henstå i kontakt i 1 l/2 time, dekanterer tetrahydrofuranfasen fra, vasker nikkelet med- tetrahydrofuran, destillerer de forenede organiske faser under vakuum og tørrer inddampningsresten ved 60°G.
15 Der fås 181 g af en blanding af 2 isomere. Man omkrystalliserer 176,5 g af denne blanding af 3150 ml kogende methanol, filtrerer, afkøler til 20°C under omrøring og lader blandingen henstå i 5 timer ved 20°G. Man suger fra og tørrer. Der fås 68 g trans-derivat af 1,2,3,4,6,7,12,12b-oct ahydro-l-ethy1-1-carbomethoxyethylindolo-20 -(2,3-a) quinolizin med smp<> 149°0, som skal benyttes ved fremstil lingen af isovincamin.
Man inddamper moderludene og afkøler til 20°0, lader henstå i 2 timer ved denne temperatur, suger fra, omkrystalliserer udfældningens af 600 ml kogende methanol, bringer temperaturen på stue-25 temperatur, suger fra og tørrer ved 40°0. Der fås 45,8 g cis-derivat af 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-l-ethyl-l-carbomethoxyethylin-dolo-(2,3-a)quinolizin med smp. 140°C, som skal benyttes til fremstillingen af vineamin.
lil analyse omkrystalliserer man de to produkter af cyclo— 30 hexan og desolvatiserer med kogende vand.
Trans-derivatet af l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro~l-ethyl--l-carbomethoxyethylindolo-(2,3-a)quinolizin fås i form af et farveløst fast stof med smp. 149°0.
Analyses ^21^28^2¾ e 0,45 35 beregnet s Gfi 74,08 H$ 8,28 8,23 fundets 73,9 8,3 8,4 ίο 149345 I.R.spektrum: ' Tilstedeværelse af 0=0 ved 1718 og 1740 em”1 og af UH (kompleks) ved 3495, 3436 og 3355 cm”1, cis-derivatet af 1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydro-1-etiiyl-l-earbometboxyethylindolo-(2,3-a)quinolizin 5 fås ligeledes i form af et fast stof med smp„ 140°0.
Analyse« ^21^28¾¾ = 340,45 beregnet: C$ 74,08 H$ 8,28 U$ 8,23 fundet: 74,3 8»4 8,5 I.R. spektrum: 10 Tilstedeværelse af 0=0 ved 1727 og 1736 cm”1 og af UH ved 3498 cm”1. Præparation 2.
12,3.4,6,7,12,12b-octahydlro-la-etbyl-lg-carbometboxyetb.yl-12ba--ind olo-(2,5-a)quinolizin.
15 A: 1,2,3,4,6,7.12,12b-ootahydro-l-ethyl-l-oarboxyethyl-4-oxo- indolo-(2,3-a)quinolizino Adskillelse af de cis- og trans--isomere.
Han tilbagesvaler i 1 time under omrøring en blanding af 700 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-l-ethyl-l-carbomethoxyethyl-4-20 -oxoindolo-(2,3-a)quinolizin, opnået som beskrevet i trin A i præparation 1, 158 g natriumhydroxidtabletter og 2,8 liter 95#'s ethanol. Man filtrerer den kogende suspension og vasker udfældningen 2 gange med 350 ml 95$’s kogende ethanol.
25 Behandling af filtratet. Opnåelse af cis-isomeren.
Man eliminerer opløsningsmidlet ved destillation. Man tilsætter 2,8 liter vand til den opnåede olieagtige rest. Man afdestil-lerer ca. 300 ml af blandingen til fuldstændig fjernelse af etha-noletc 30 Ben opnåede opløsning afkøles til 20°0. Man tilsætter 1,975 liter 2 U saltsyre. Man omrører i 2 timer ved ca0 20-24°0.
. . Man skiller udfældningen fra ved filtrering, vasker den med vand og tørrer den.
Yed omkrystallisation af methanol får man cis-1,2,3,4,6,7, 35 12,12b-octahydro-l-ethyl-l-carboxyethyl-4-oxoindolo-(2,3-a)quinoli zin i et udbytte på ca 45$, dvs, 90$ i forhold til indholdet af eis-isomer i udgangsproduktet. Smp, 264°C.
149345 11
Analyse: °20H24K2°3 “ 340,41 beregnet: 0% 70,56 H# 7,10 35$ 8,23 fundet: 70,6 7,2 8,3
Behandling af udfældning« Opnåelse af trans-isomeren.
5 Udfældningen optages i vand og symes med 1 U saltsyre, til en pH-værdi på 1. Man isolerer, ved filtrering og omkrystallisation af methanol, trans-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-l-ethyl-l-carboxy~ ethyl-4-oxoindoio-(2,3-a)quinolizin med smp* 254°C.
Analyse: °20Η24ΪΓ203 = ^0,41 10 beregnet: G$ 70,56 E% 7,10 n# 8,23 fundet: 70,6 7,2 8,4
Trin B: Bras palt ning af eis-l,2t3,4,6,7.12.12b-ootahydro-l-ethyl--l-earboxyeth.vl-4-oxoindolo-(2,3-a)quinolizin.
15 Man fremstiller en opløsning indeholdende 263 g 1-ephedrin i 1,45 liter dichlorethan. Man tilsætter 525 g af den i foregående trin opnåede cis-isomer og derpå 380 ml dichlorethan. Man opvarmer til tilbagesvaling under omrøring og afdestillerer ca. 380 ml dichlorethan. Derpå afkøler man til ca«. 25°C, indleder en krystalli-20 sation ved skrabning og lader henstå i 20 timer ved 20°C.
Den opnåede udfældning skilles fra ved filtrering.
Behandling af udfældningen.
Udfældningen er et højredrejende salt med = +137° +3° (o = 1fo, dimethylformamid), som ved behandling med saltsyre fører 25 til den tilsvarende højredrejende syre med = +235° +3° (c * 1#,dimethylf ormamid). Smp. ca. 293°0.
Behandling af filtratet.
Til filtratet sættes 390 ml vandig opløsning indeholdende 30 130 ml koncentreret saltsyre. Blandingen omrøres i 2 l/2 time ved en temperatur' på ca. 20°0. Man fraskiller den dannede udfældning ved filtrering og får 157 g af en venstredrejende syre, som er (-)-cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-l-ethyl-l-carboxyethyl-4-oxo- 12 149345 indolo (2,3-a)quinolizin. Smp. ca. 293°0 (termisk differential analyse), a2^ = -235° ( o = 1JÉ, dimetkylformamid).
Sammenligning af kurverne for cirkulær dichroisme med kurverne for (+)~.vincamin (optisk aktivt vincamin af naturlig oprin-5 delse) tillader den slutning, at denne venstredrejende isomer kar en konfiguration, som er analog med konfigurationen af (+)-vinca-' min.
Een ovenfor opnåede venstredrejende isomer er altså 1£,3, 4,6,7,12,12b-octakydro-la-etkyl-ip-carboxyetkyl-4-oxo-12ba-ind olo-10 -(2,3-a)quinolizin, og den køjredrejende isomer ((¾ = +235°) er altså 1,2,3,4,6,7,12,12b-oetakydro-lβ-etkyl-lα-carboxyetkyl-4-oxo- -12bβ-indolo-(2,3-a)quinolizin.
Moderludene fra filtreringen af den venstredrejende isomer inddampes til tørked. Den af etkanol omkrystalliserede inddamp-15 ningsrest udgøres af 159 g racemisk udgangssyre, som man atter kan spalte.
Drejningsevnen for 1-epkedrinsaltet af 1,2,3,4,6,7,12,12b--octahydrp-la-etkyl-ip-carboxyetkyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)quino-- lizin udtrykkes ved α2£ * -154° (c = 1$, dimetkylformamid).
20 Hvis man udfører spaltningen med d-epkedrin i stedet for 1-epkedrin, er det mindst opløselige salt denne gang saltet af ' denvenstredrej ende syre, dvs. saltet af d-epkedrin med 1,2,3,4,6,7, 12,12k-octakydro-la-etkyl-ip-carkoxyetkyl-4-oxo-12ka-indolo-(2,3-a) quinolizin, som karakteriseres ved en værdi af a2~ = -137° +3° (c = 1%, dimetkylformamid).
Bekandling af dette salt med saltsyre fører til 1,2,3,4, 6,7,12,12b-octakydro-la-etkyl-lp-carboxyetkyl-4-oxo-12ba-indolo--(2,3-a)quinolizin, som er identisk med det ovenfor opnåede produkt.
30 Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
grin 0: 1.2.3.4.6.7.12.12b-ootak.vdro-la-etkvl-16^carbometkoxyetkyl- 4-oxo-12bg-ind olo-(2.3-a)quinolizin.
Man indfører 32,4 g af den i foregående trin opnåede ven-35 stredrejende isomer i 130 ml metkanol indekoldende 4 g svovlsyre pr. liter. Man opvarmer til tilbagesvaling under omrøring under nitrogenatmosfære i 2 timer. Man afkøler til 25°G og neutraliserer ved tilsætning af 1,2 ml pyridin.
Man tilsætter langsomt under omrøring 1300 ml vand. Udfældningen skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og tørres.
U9345 13
Der fås 33*35 g l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-la-ethyl-lp--carbomethoxyethyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a) quinolizin. = -205° ±3,5° (c * 0,5*, ethanol), <x2£ = -212° +1,5° (o * 1*, dimethyl-formamid). Smp. 152°C og dernæst 16l°0 (Kofler-blok).
5 Analyse: G21H26ir203 s 354,44 beregnet; 0* 71,17 H* 7,39 B* 7,90 fundet: 71,1 7,4 7,9
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
10 grin D: 1,2,3,4,6,7.12,12b-octah.ydro-la-ethyl-lg-oarbomethoxyethyl- -12ba-ind olo-(2,3-a)quinolizin.
200 g af det i foregående trin opnåede produkt suspenderes i 2 liter tetrahydrofuran, og der tilsættes 138 g phosphorpenta-sulfido Man omrører i 4 timer under nitrogenatmosfære, idet man 15 holder temperaturen i nærheden af 25°C.
Man filtrerer og skyller filtret med tetrahydrofuran.
Det opnåede filtrat er en opløsning af 1,2,3,4,6,7,12,12b--oetahydro-la-ethyl-ip-carbomethoxyethyl-4-thioxo-12ba-indolo-(2,3-a) quinolizin med a2^ = -204° (c = 1*, dimethylformamid). Hydrolyse- 20 tal: 157 mg KOH/g (teoretisk 151). Svovlindhold: 8,75* (teoretisk 8,65*).
Dette produkt karakteriseres ved tyndtlagschromatografi ved Rf = 0,7.
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
25 Filtratet sættes langsomt til 1 kg Haney-nikkel, som i forvejen er vasket med tetrahydrofuran, idet man omrører under nitrogenatmosfære ved ca. 25°0. Man lader henstå i kontakt i 1 1/2 time efter afsluttet tilsætning· af filtratet. Man skiller nikkelet fra ved filtrering. Filtratet inddampes til tørhed under vakuum.
30 Der fås 173 g l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-la-ethyl-ip-carbomethoxy-ethyl-12ba-ind olo-(2,3-a)quinolizin.
Dette produkt karakteriseres ved tyndtlagschromatografi ved Sf = ca. 0,39»
Denn.e forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
35
Præparation 3.
1T2.5.4,6,7,12,12b-ootahydro-lg-ethyl-la-carbomethoxyethyl-12bB-'-indolo-(2,3-a)quinolizin.
Ud fra l,2,3,4»6,7,12,12b-octahydro-ip-ethyl-la-carboxy- 14 149345 ethyl-4-oxo-12bp-indolo-(2,3-a)quinolizin (opnået i trin B i præparation 2) får man yea anvendelse af fremgangsmåden fra trin C og D i præparation 2 successivt i - 1*2,3,4,6,7,12* 12b-octahydro-ip-ethyl-la-carbomethoxyethyl-4-oxo- 5 -12b£-indolo-(2,3-a)quinolizin, - l,2r3,4,6,7,12,12b-oetahydro-l£-ethyl-la-carbomethoxyethyl-4--thioxo-12bp-indolo-(2,3-a)quinolizin og - 1,2,3,4,6,7,12,12b-oetahydr o-lp-ethyl-la-carbomethoxyethyl-12bp--indolo-(2,3-a)quinolizin.
10. Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Eksempel 1. d,1-vinoamin.
Trin A: 14-oxo-E-homo-eburnant d. 1-ois-is omer.
15 Man opløser 10 g. cis-derivat af l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- -1-ethyl-l-carbomethoxyethylindolo-(2,3-a) quinolizin (opnået efter fremgangsmåden i trin B i præparation 1) i 140 ml af en toluenopløsning af natrium-tert.-amylat med en koncentration på 1,45 S natrium pr. 100 ml under omrøring og nitrogenatmosfære. Man rører 20 oa i 10 minutter ved 21-22°0, hælder i en opløsning af 10 g ammo-niumchlorid i 300 ml vand, ekstraherer med toluen, vasker de organiske faser med vand, tørrer over natriumsulfat og destillerer til tørhed. Man optager inddampningsresten i 30 ml ether, suger fra, vasker med ether og tørrer. Der fås .6,43 g d,l-cis-14.-oxo-E-homo-25 -eburnan i form af et farveløst fast stof med smp. 164°0. Udbytte '7156.
Analyse: σ20Η240Η2 ~ 308,4 beregnet; 77,88 Hfo 7,84 1$ 9,08 fundet: . 77,7 7,8 9,0 30 I.R.spektrum;
Tilstedeværelse af C=0 U.V.spektrum (ethanol):
Vi TOa 242 “t* - 538 35 Ve TOd 268-269 ημ = 351
Vendepun&t Ted 273 ηιμ ^lom = 537
Vi Ted 292 ημ = 163
Vi 301 »μ = 153 15 149345
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Irin__B: 14-oxo-15-h.ydroximino-E-homo-eburnan, d. 1-cis-isomer.
Man blander 12,2 g d,l-cis-14-oxo-E-homo-eburnan, 80,5 ml toluen og 36,6 ml tert.-butylnitrit, tilsætter 80,5 ml toluenop-5 løsning af natrium-tert.-amylat indeholdende 1,7 g natrium pr.
100 ml og lader henstå i kontakt i 1 time ved 24-26°C under nitrogenatmosfære. Derpå hælder man reaktionsblandingen i en opløsning af 25 g ammonium oh 1 orid i 300 ml vand. Man ekstraherer med: toluen, vasker de organiske faser med.vand, tørrer over natriumsulfat og 10 destillerer til tørhed under vakuum. Man udriver inddampningsresten med ether, suger fra, vasker med ether og tørrer. Der fås 7,8 g d,l-cis-14-oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan. Ved inddampning af moderludene og omkrystallisation af ether får man et yderligere udbytte på 0,375 g af forbindelsen.
15 Forbindelsen fås i form af et farveløst fast stof med smp.
260°0.
Analyse: °20H23°2% “ beregnet: C$71,19 H$ 6,87 U$ 12,44 fundet: 71,1 6,8 12,8 20 U.V.spektrum (ethanol): \nas ved 217 mi Bgm = 507 '
Sax Tea 259 “** * 556 25 \>ax 307 "M* Elcm - 133 U.V. spektrum (ethanol, u/10 HC1): w vea 21641 -551 ^enaepuntt 220 ·* = 509 30 W 254 ^ - 388
Tei 307 Elcm = l«3
Denne forbindelse er ikke beskrevet 1 litteraturen. 1
Trin 0: 14.15-dioxo-E-homo-eburnan, d,1-ois-isomer.
Man opløser 6,78 g d,l-cis-14-oxo-15-hydroximino-E-homo--eburnan i 34 ml formaldehyd med en styrke på 40$, 17 ml vand og 17 ml saltsyre, opvarmer opløsningen til 75°C i 15 minutter og af- 1*934$ køler. Man gør alkalisk ved tilsætning af ammoniak, ekstraherer med methylenchlorid, vasker· de organiske faser med vand, tørrer over natriumsulfat og destillerer til tørhed. Man renser inddamp-' ningsresten ved chrornatografi og omkrystallisation af ether. Der 5 fås 1,38 g 14,15-dioxo-E-homo-eburnan som d,l-cis-isomer i form af et fast gult stof med smp. 158°0.
Analyse: =20=22¾¾ - 322.50 beregnet; 0^ 74,50 6,87 8,69 fundet; 74,3 7,1 8,5 10 TJ.V.spektrum (ethanol):
Wpudrt 224 *· s2L -343 15 W Tea 305 w 4om “ 123
I.S. spektrum: pravær af OH
tilstedeværelse af 0=0 ved 1728 og 1690 οβΓ·**
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
20
Trin D: d.l-vinoamin.
Man opløser 0,25 g natrium i 50 ml methanol, bringer opløsningen: på 25°G og tilsætter 0,50 g d,l-eis-14,15-dioxo-E-homo--eburnan under nitrogenatmosfære. Man lader henstå i kontakt i 25 1 time ved stuetemperatur, neutraliserer ved tilsætning af 0,65 ml eddikesyre, afdestillerer methanolet under vakuum og optager ind-dampningsresten i vand. Man suger fra, vasker med vand og tørrer ved 60°G. Der fås 0,471 g d,l-vincamin i form af et farveløst fast stof med smp. 265°0 (Kofler-blok) og 239,5°C ved termisk differen-30 tialanalyse .·
Analyse: ^21^26^3^2 ”354,44 beregnet; C# 71,15 H% 7,39 7,90 fundet; 70,9 7,4 7,9 H. M. R. s pekt rum; 35 Triplet fra ethyl ved 46,53 og 61 Hz C00GH3 ved 229,5 Hz VinkeIproton ved 234 Hz OH ved 275 Hz
Aromatisk gruppe ved 426, 429 og 449 Hz
Massespektret og I.R.spektret er i overensstemmelse med de 17 149345 tilsvarende spektre for naturligt vineamin.
Eksempel 2» d.1-is ovinoamin.
grin A: 14-oxo-E-homo-eburnan. d. 1-trans-isomer.
5 I 200 ml tetrahydrofuran suspenderes 4,2 g natriumhydrid med en styrke på 50$ i mineralolie, og man omrører i 10 minutter ved stuetemperatur. Man tilsætter 20 g trans-derivat af 1,2,3,4, 6,7,12,12b-oct ahydr o-l-ethyl-l-earbomethoxyethylind olo- (2,3-a) qui-nolizin opnået efter fremgangsmåden i trin B i præparation 1 og 10 400 ml tetrahydrofuran og omrører i 15 minutter ved 25°0o Der fås en opløsning af trans-14-oxo-E-homo-eburnan, hvilken trans-isomer man umiddelbart benytter i det næste trin.
Til. isolering af produktet hælder man den ovenfor fremkomne opløsning i en vandig 40 o/oo's ammoniumohloridopløsning, afdamper 15 tetrahydrofuranet under vakuum,' ekstraherer med methylenchlorid, tørrer de organiske faser over natriumsulfat og destillerer til tørhed. Man optager inddampningsresten i 50 ml methanol, inddamper til tørhed, udriver inddampningsresten med 60 ml methanol, lader henstå i kontakt i 2 timer, suger fra og tørrer ved 60°0. Man ren-20 ser produktet ved opløsning i methylenchlorid og udfældning ved tilsætning af methanol. Efter tørring ved 40°0 får man 13,4 g d,l--trans-14-oxo-E-homo-eburnan i form af et farveløst produkt med smp. 132°C.
Analyse: 02 0^240¾ = ^08,4 25 beregnet i 0$ 77,88 H$ 7,84 9,08 fundet: 77,6 7,8 9,1 U.V.spektrum (ethanol):
Vx, Tefl 242 “·* 41 = 5« 30 U ™a 267 «Μ* 4l - 351
Wp— 273 “μ 41 = 323 w 293 ^ ' 41 - 3-54 35 w 301 ' 4$, - 150 U.V.spektrum (ethanol.., u/lOHJl) j
Vax T9d 240-241 “μ 41 = 565
Vax vea 264 “μ 41 = 3« 18 149345 \endepua» TOd "μ Εϊ1 “ 523
Sue ™« 290 w -182 V* TOd 299 «μ 1¾. - 181
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
5 Trin B: 14- oxo-15-hvdroximino-E-homo-eburnan. d, 1-t rans-is omer.
32x1 den i trin A opnåede tetrahydrofuranopløsning af d,l-trans-14-oxo-E-homo-eburnan sætter man 60 ml tert.-butylnitrit og lader henstå i kontakt i 1 l/4 time under nitrogenatmosfære ved 25°C. Man hælder reaktionsblandingen i en opløsning af 40 g ammo-10 niumchlorid i 1500 ml vand, omrører i nogle minutter og afdamper tetrahydrofuranet under vakuum. Man ekstraherer med: methylenchlo-rid, vasker de organiske faser med vand, tørrer over magnesiumsulfat og destillerer til tørhed under vakuum. Man optager inddamp-ningsresten i 50 ml methanol, inddamper til tørhed, udriver ind-^ dampningsresten med 100 ml methanol, lader henstå. 2 dage i køle-, skab, suger fra, vasker med koldt methanol og tørrer. Der fås 10,45 g råprodukt, som man renser ved omkrystallisation af ethanol ved 24°0. Efter tørring får man d,l-trans-14-oxo-15-hydroximino--E-homo-eburnan med et krystallisationsudbytte på 57$.
9 Ω '
Forbindelsen fås i form af et fast gult stof med smp.
226 °0.
Analyse: °20H23°2% = 337,4 beregnet: 0$ 71,19 HJÉ 6,87 12,44 fundet: 70,9 6,8 12,4 25
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Trin 0: 14,15-dioxo-E-homo-eburnan. d,1-trans-ia omer.
Man opvarmer til 85°0 en blanding af 2 g d,l-trans-14-oxo-30 -15-hydroximino-E-homo-eburnan, 10 ml 5 U saltsyre og 10 ml 40^'s formaldehyd i 15 minutter. Man hælder reaktionsblandingen på is, indstiller til en pH-værdi på 10 ved tilsætning af ammoniak og ekstraherer med methylenchlorid. Man filtrerer, tørrer de organiske faser over magnesiumsulfat og inddamper til tørhed. Man chro-35 matograferer inddampningsresten på silieagel, eluerer med en blanding af methylenchlorid og acetone i forholdet 10:2 cg inddamper til tørhed. Der fås 1,15 g d,l-trans-14»15-dioxo-E-homo--ebuman i form af et fast gult stof med smp. 143°C.
19 149345 U.V.spektrum (ethanol, M/lO HOI):
Vendepunkt ve^ 2'L^ ^lcm =
Va* 249 »μ = 354 »WpuaM 263 «* = 266 5 Vaz Tea 289 "I* = 125
Vax Te8 302 mp - 124 U.V.spektrum (ethanol, ET/lO ITaOH) : W Ted 229 ^ " 811 10 Vendepuakt Tea 277 m|1 4om " 194 Vax Τβ4 282 mp - 199
Vendepunkt Ted 290 W EjJj = 164 15 Vax ved 335 mp = 15
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Jrin D: d,1-3-isovineaminsyre.
Man tilbagesvaler i 8 timer under nitrogenatmosfære 1,1 g 20 d,l-trans-14,15-dioxo-E-homo-eburnan, 100 ml 95$?s ethanol og 10 g kaliumhydroxidtabletter. Man inddamper til tørhed under vakuum, tilsætter 60 g is til inddampningsresten, neutraliserer ved tilsætning af 12 ml saltsyre og 0,4 ml eddikesyre og lader henstå i 2 timer. Man suger fra, vasker inddampningsresten med vand og 25 tørrer i tørreskab ved 40°C. Der fås 0,61 g d,1-3-isovincaminsyre i form af et farveløst fast stof med smp. 247°0.
I.R.spektrum (nujol):
Absorption 0H/nH - absorption syre-0H - tilstedeværelse af 0=0 ved 1630 cm“V
30 Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
grin E: d.1-isovincamin.
Til 2 ml opløsning af diazomethan i methylenchlorid sætter man 30 mg d,1-3-isovincaminsyre og lader henstå i kontakt i 15 mi-35 nutter ved stuetemperatur. Man ødelægger overskudet af diazomethan ved tilsætning af eddikesyre, inddamper til tørhed under vakuum og 20 149345 får d,l-3-isovincamin i form af et farveløst fast stof.
I. R. spektrum: gilstedeværelsé af 0=0 ved 1730 og 1755 cnT1, af G=C ved 1638 cm”1, af OH og af -U- 5 d,l-isovineamin kan tillige fremstilles på følgende måde:
Mian opvarmer til 85°C i 15 minutter under nitrogenatmosfære 0. 50 g d, l-trans-14-oxo-15-Hydroximino-E-iiomo-e'burnan, 2,5 ml 5 ΪΓ saltsyre og 2,5 ml 40^'s formaldehyd. Man afkøler, tilsætter is og indstiller til en pH-værdi på 10 ved tilsætning af ammoniak. Man 10 ekstraherer med methylenehlorid, filtrerer, tørrer de organiske faser over magnesiumsulfat og destillerer til tørhed. Man optager inddampningsresten i 25 ml methanolopløsning af natriummethylat indeholdende 5 g natrium pro 100 ml og lader henstå i kontakt i 1 time under nitrogenatmosfære ved 25-27°C. Man ødelægger oversku-15 det af natriummethylat ved tilsætning af eddikesyre, suger fra, vasker resten med vand og tørrer ved 80°C. Der fås 0,21 g d,l-iso-vineamin med smp. 229°C.
Analyse: ^2^26^3¾ = 254,44 "beregnet: Ofo 71,15 W° 7,39 7,90 20 fundet: 70,5 7,2 7,9 1. R.spektrum: Bånd for OH, carbonyl, 0=0 og tertiær amin.
Eksempel 3.
25 (+)-vinoamin.
grin A: 14-οχο-3α.16g(20)-E-homo-eburnan.
gil 173 g l,2,3,4,6,7,12,12h-octahydro-la-ethyl-ip-carho-methoxyethyl-12ba-indolo-(2,3-a)quinolizin (fremstillet efter fremgangsmåden i trin D i præparation 2) sætter man 1025 ml af en op-30 løsning af natrium-tert,-amylat i toluen med en koncentration på 19 g natrium pr. liter. Man omrører opløsningen i 15 minutter ved 24-25°C under nitrogenatmosfære. Man hælder derpå opløsningen i 1 liter vand indeholdende 200 g ammoniumchlorid. Man skiller den organiske fase fra og ekstraherer den vandige fase med toluen. Man 35 forener de organiske faser, vasker dem med vand indtil neutralitet, tørrer dem over magnesiumsulfat og destillerer dem til tørhed under vakuum.
Inddampningsresten omkrystalliseres af ethylether. Der fås •89,4 g optisk aktivt E-homo-ehurnamonin svarende til isomeren 14-oxo- U9345 21 -3α»Ι6α(20)-E-homo-eburnan.
Moderludene inddampes til tørhed og underkastes en ny behandling med natrium-tert.-amylat. Der fås således et yderligere udbytte (23,25 g) af 14-oxo-3a,16a(20)~E-homo-eburnan, som er iden-5 tisk med produktet i det første udbytte. Smp* 151°0, a2^ = 17,5° +1° (c = 1dimethylformamid).
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
Trin B: 14-oxo-15-h.vdrox.vimino-3a.l6g(20)-E-homo-eburnan.
10 Man blander 110 g 14-oxo-3a,16a(20)-E-homo-eburnan, 660 ml toluen og 440 ml tert.-butylnitrit. Til den opnåede suspension sætter man 670 ml opløsning af natrium-tert.-amylat i toluen med en koncentration på 19 g natrium pr. liter. Man lader henstå i kontakt i 1 time ved 21-22°0 og hælder derpå blandingen i 5,5 liter 15 vand indeholdende 138 g ammoniumchlorid. Man omrører i 15 minutter, skiller toluenfasen fra og ekstraherer vandfasem med toluen. Man forener de organiske faser, vasker dem med vand indtil neutralitet, tørrer dem over magnesiumsulfat og destillerer til tørhed under vakuum. Der fås 14-oxo-15-hydroxyimino-3a»l6a(20)-E-homo-eburnan<> 20 Dette produkt karakteriseres ved tyndtlagsehromatografi ved Rf = 0,22. Bærer kiselgel E: 254, elueringsmiddel: methylen- 20 chlorid og acetone i forholdet 5:1. Eor det rensede produkt; α ^ = +55° (c = 1 fet dimethylf ormamid).
I.R.spektrum: 25
Tilstedeværelse af 0=0 tilstedeværelse af OH tilstedeværelse af aromatisk 0=0 U.V.spektrum (ethanol, H/10 H01): 30 \endepunkt Tea 220 «* Elom - «« 253.5 W - «°
Ted 307 ^ - 135
Cirkulær dichroisme; 35 Δε 294 -3,8 Δε 260-262 +7,7 Δε 222-220 +6,2
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
22 149345 grin C; 14.15-dioxo-5a. 16a(20)-E-homo-eburnan.
Man "blander det i forrige trin opnåede produkt med 600 ml 40$'s formol, 300 ml vand og 300 ml saltsyre. Man opvarmer til 75°C under nitrogenatmosfære, idet man omrører i 20 minutter. Op-5 løsningen hældes derpå på 2 kg is. Man neutraliserer ved langsom tilsætning af 300 g natriumbiearbonat. Man tilsætter 500 ml methy-lenchlorid og dernæst 100 g natriumbiearbonat, omrører i 15 minutter og ekstraherer med methylenchlorid.
De organiske faser vaskes med vand og inddampes til tør- 10 hed.
Inddampningsresten chromatograferes på magnesiumsilicat og elueres med methylenchlorid.
Der fås 30,8 g 14,15-dioxo-3a,16a(20)-E-homo-eburnan. Ved eluering med acetone får man dernæst 21,8 g udgangsprodukt til-15 bage.
14,15-dioxo-3a,16a(20)-E-homo-eburnan har følgende egenskaber: Smp. 118°0.
I.R. spektrum: lilstedeværelse af 0=0 20 U.V.spektrum (ethanol, H/lO HOI): »ta* 244 «μ = 477 »ta* 262 «μ = 324 25 »taz 293~29* ",μ 4i = 163 »ta* 301-302 ”μ »il -170
Cirkulær dichroismeϊ Δε 302 +1,5 30 Δε 278 -0,9 (+20$) Δε 255 +2,9 (+100) Δε 200-208 +4,1 (+300)
Denne forbindelse er ikke beskrevet i litteraturen.
35 frin D: (+)-vinoamin.
Det i foregående trin opnåede produkt suspenderes i 100 ml methanol, og blandingen hældes i en opløsning af 15 g natrium i 2,5 liter methanol.
Man omrører i 1 time ved ca. 25°C under nitrogenatmosfære. Man sønderdeler overskudet af reagenser ved tilsætning af 23 149345 37 ml eddikesyre, og man inddamper ved destillation til ca. 300 ml.
Derpå afkøler man til 25°0 og lader henstå i kontakt i 30 minutter ved denne temperatur.
Den dannede udfældning filtreres fra, vaskes og tørres.
5 Det opnåede rå vincamin renses ved dannelse af acetatet efterfulgt af sønderdeling af acetatet ved hjælp af triethylamin.
Der fås 22,8 g (+)-vincamin med. momentant smp. 272°C og a2j = +41° (c * 1#, pyridin).
Analyses ^2^26¾¾ “ 554,44 1° heregnet: Ofo 71,15 H# 7,39 W° 7,90 fundet* 70,9 7,1 7,9 U.V. spektrum:
Km Tea 220 W 893 15 Km TOd 268 “·* - 242
Denne forbindelse.er identisk med. vincamin ekstraheret fra Vinca minor.
(+)-vincamin kan ligeledes fremstilles på følgende måde:
Man behandler 14,15-dioxo-3a,l6a(20)-E-homo-eburnan med 2 0 en blanding af kaliumhydroxid og 95$'s ethanol. Efter'7 timers tilbagesvaling inddampes blandingen til tørhed, optages i vand og neutraliseres ved 0°0 ved tilsætning af saltsyre. Man lader henstå i flere timer og skiller derpå fra udfældningen af 14£-hydroxy-14a-25 -earboxy-3a,16a(20)-eburnan (eller vincaminsyre) ved filtrering, vasker det med vand og tørrer det. Vincaminsyren esterificeres derpå ved hjælp af diazomethan, og man får (+)-vincamin, som er identisk med det ovenfor opnåede produkt..
30 Eksempel 4.
(-)-vincamin.
Ud fra 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-l|3-ethyl-la-carbometh-oxyethyl-12bp~indolo-(2,3-a)quinolizin (opnået i præparation 3) får man ved anvendelse af fremgangsmåden i trin A-B-C-D i eksempel 35 3 successivt: 24 149345 ^ 20 - 14-0X0-3 /?,16 j5 (20)-E-homo-eburnan,smp. 151°C,o6 = -17,5° * 1° (c = 1%, dimethylformamid), - 14-oxo-15-hydroximino-3^, 16 β (20)-E-homo-eburnan,
o£/ 20 = -55° (c = 1%, dimethylformamid) Rf = 0,22 på 5 D
silicagellag, elueringsmiddel methylenchlorid og acetone (5:1), -14,15-dioxo-3β ,16β (20)-E-homo-eburnan,smp. 118°C, ' * 20 -(-)-vincamin,smp. 272°CfiC = -41° (c = 1%, pyridin).
10 De ovenfor nævnte E-hfino-eburnaner er ikke beskre vet i litteraturen.
Claims (4)
149345
1. Fremgangsmåde til fremstilling af -d, 1-vincamin eller d»l™isbvincamin med den almene formel I μ^οζο-"Μ^ HO ^ eller de optiske antipoder deraf, kendetegnet ved, at man behandler en racemisk eller 10 optisk aktiv tetracyklisk forbindelse med den almene formel II OuÆl w-M?.· med et basisk middel til opnåelse af en lactamforbindelse med den almene formel III t 25 på hvilken man lader indvirke et nitroseringsmiddel til opnåelse af en hydroxyiminoforbindelse med den almene formel IV 149345 GXjl yV' Her hvorpå man behandler denne forbindelse med et middel til regenerering af en keton ud fra en oxim til opnåelse af en dioxoforbindelse med den almene formel V 5 ©3®, °€P * O ^ som man underkaster indvirkning af et alkalimetalmethylat, 10 eller man behandler dioxof orbindeIsen V med et basisk middel, som frigør hydroxylioner, til opnåelse af en syreforbindelse med den almene formel 71 15 w wo ^ på hvilket man lader indvirke et middel til dannelse af methyl-estere.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til dannelse af d,l-vinca- min eller et optisk aktivt vincamin, kendetegnet ved, at man behandler racemisk eller optisk aktivt cis-1,2,3,4,6#7»12, 12b-ootahydro-l-ethyl-l-carbomethoxyethylindolo-(2,3-a)quinolizin med et basisk middel til opnåelse af det tilsvarende cis-14-oxo-E-25 -homo-ebuman, hvorpå man omsætter denne forbindelse med et nitro-seringsmiddel til dannelse af det tilsvarende cis-14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-eburnan, hvorefter man behandler denne forbindelse med et middel til regenerering af ketoner ud fra oximer til opnåelse af det tilsvarende cis-14,15-dioxo-E-homo-ebuman, som man underka-30 ster indvirkning af et alkalimetalmethylat,
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af (+)-vincamin, kendetegnet ved, at man behandler 1,2,3,4,6,7,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK633373A DK136475B (da) | 1970-03-31 | 1973-11-23 | Dioxoforbindelse til brug som mellemprodukt til fremstilling af vincamin og isovincamin, samt fremgangsmåde til fremstilling af denne dioxoforbindelse. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7011406 | 1970-03-31 | ||
| FR7011406A FR2081593A1 (en) | 1970-03-31 | 1970-03-31 | Vincamine process |
| FR7032889 | 1970-09-10 | ||
| FR7032889A FR2104959A2 (en) | 1970-09-10 | 1970-09-10 | Vincamine process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK149345B true DK149345B (da) | 1986-05-12 |
| DK149345C DK149345C (da) | 1986-10-13 |
Family
ID=26215644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK153171A DK149345C (da) | 1970-03-31 | 1971-03-31 | Fremgangsmaade til fremstilling af d,l-vincamin eller d,l-isovincamin eller de optiske antipoder deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3770724A (da) |
| JP (3) | JPS5144960B1 (da) |
| AT (1) | AT309699B (da) |
| BE (1) | BE765006A (da) |
| CA (1) | CA937570A (da) |
| CH (1) | CH546777A (da) |
| DE (3) | DE2167043A1 (da) |
| DK (1) | DK149345C (da) |
| GB (3) | GB1351262A (da) |
| HU (1) | HU163769B (da) |
| IL (1) | IL36474A (da) |
| IT (1) | IT8048032A0 (da) |
| NL (1) | NL158497B (da) |
| PL (1) | PL83152B1 (da) |
| SE (2) | SE386179B (da) |
| SU (1) | SU505365A3 (da) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL153199B (nl) * | 1971-10-25 | 1977-05-16 | Omnium Chimique Sa | Werkwijze voor de bereiding van esters van vincaminezuur, alsmede werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel dat een dergelijke ester bevat en gevormd geneesmiddel dat aldus is verkregen. |
| CH578001A5 (da) * | 1972-04-14 | 1976-07-30 | Sandoz Ag | |
| FR2179620B1 (da) * | 1972-04-14 | 1975-12-26 | Roussel Uclaf | |
| US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
| FR2259612B1 (da) * | 1974-01-31 | 1977-09-09 | Synthelabo | |
| CH625239A5 (da) * | 1974-08-09 | 1981-09-15 | Buskine Sa | |
| JPS536264U (da) * | 1976-06-30 | 1978-01-20 | ||
| HU174502B (hu) * | 1976-12-30 | 1980-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina |
| US4428877A (en) | 1978-07-12 | 1984-01-31 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Cis-10-bromo-E-homoeburnanes |
| US4315011A (en) * | 1978-07-12 | 1982-02-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow |
| CH649295A5 (de) * | 1978-07-12 | 1985-05-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | Optisch aktive oder razemische brom-e-homo-eburanderivate. |
| US4316028A (en) * | 1978-11-20 | 1982-02-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing eburnane derivatives |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| HU179292B (en) * | 1978-12-01 | 1982-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid |
| HU180928B (en) * | 1979-08-06 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives |
| HU181496B (en) * | 1979-08-13 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes |
| JPS5689589U (da) * | 1979-12-13 | 1981-07-17 | ||
| JPS5693693U (da) * | 1979-12-14 | 1981-07-25 | ||
| HU185305B (en) * | 1981-08-23 | 1985-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing vincine and apovincine |
| HU183234B (en) * | 1980-10-17 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan |
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
| JPS59258U (ja) * | 1982-06-24 | 1984-01-05 | 日本ピラ−工業株式会社 | 平板形電子管式表示装置 |
| HU187733B (en) * | 1982-06-30 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU187140B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new aburnan-oxima ethers |
| JPS6032240A (ja) * | 1983-07-30 | 1985-02-19 | Sony Corp | 螢光表示装置 |
| EP1545519B1 (en) | 2002-08-19 | 2011-03-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| US11248001B2 (en) | 2019-01-18 | 2022-02-15 | Astrazeneca Ab | PCSK9 inhibitors and methods of use thereof |
| CN111205288B (zh) * | 2020-02-19 | 2021-03-30 | 四川大学 | 一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法 |
-
1971
- 1971-03-22 US US00126929A patent/US3770724A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-03-23 CH CH422071A patent/CH546777A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-03-23 PL PL1971147087A patent/PL83152B1/pl unknown
- 1971-03-23 IL IL36474A patent/IL36474A/xx unknown
- 1971-03-25 HU HURO609A patent/HU163769B/hu unknown
- 1971-03-30 SU SU711633905A patent/SU505365A3/ru active
- 1971-03-30 CA CA109157A patent/CA937570A/en not_active Expired
- 1971-03-30 BE BE765006A patent/BE765006A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-31 SE SE7104214A patent/SE386179B/xx unknown
- 1971-03-31 SE SE7405749A patent/SE390414B/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-31 DK DK153171A patent/DK149345C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-03-31 NL NL7104275.A patent/NL158497B/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-31 DE DE19712167043 patent/DE2167043A1/de not_active Ceased
- 1971-03-31 DE DE2115718A patent/DE2115718C3/de not_active Expired
- 1971-03-31 DE DE2167044A patent/DE2167044C2/de not_active Expired
- 1971-03-31 AT ATA2739/71A patent/AT309699B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-03-31 JP JP46018828A patent/JPS5144960B1/ja active Pending
- 1971-04-19 GB GB2578671*A patent/GB1351262A/en not_active Expired
- 1971-04-19 GB GB2578671*A patent/GB1351261A/en not_active Expired
- 1971-04-19 GB GB2578671*A patent/GB1351263A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-10-15 JP JP12333275A patent/JPS5337360B2/ja not_active Expired
- 1975-10-15 JP JP50123333A patent/JPS5227160B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-02-28 IT IT8048032A patent/IT8048032A0/it unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK149345C (da) | 1986-10-13 |
| CA937570A (en) | 1973-11-27 |
| SE390414B (sv) | 1976-12-20 |
| CH546777A (fr) | 1974-03-15 |
| JPS5163198A (da) | 1976-06-01 |
| IL36474A (en) | 1975-08-31 |
| DE2167044A1 (de) | 1977-11-10 |
| IT8048032A0 (it) | 1980-02-28 |
| DE2167044C2 (de) | 1983-07-14 |
| GB1351261A (en) | 1974-04-24 |
| JPS5227160B2 (da) | 1977-07-19 |
| DE2115718B2 (de) | 1978-11-02 |
| GB1351262A (en) | 1974-04-24 |
| SU505365A3 (ru) | 1976-02-28 |
| AT309699B (de) | 1973-07-15 |
| BE765006A (fr) | 1971-09-30 |
| DE2115718A1 (de) | 1971-10-14 |
| JPS5163197A (da) | 1976-06-01 |
| NL158497B (nl) | 1978-11-15 |
| GB1351263A (en) | 1974-04-24 |
| JPS5144960B1 (da) | 1976-12-01 |
| US3770724A (en) | 1973-11-06 |
| IL36474A0 (en) | 1971-05-26 |
| PL83152B1 (en) | 1975-12-31 |
| HU163769B (da) | 1973-10-27 |
| NL7104275A (da) | 1971-10-04 |
| JPS5337360B2 (da) | 1978-10-07 |
| DE2167043A1 (de) | 1977-10-13 |
| SE386179B (sv) | 1976-08-02 |
| DE2115718C3 (de) | 1979-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU505365A3 (ru) | Способ полуучени п тициклических алкалоидов | |
| Kuehne et al. | Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 13. Total syntheses of racemic aspidofractine, pleiocarpine, pleiocarpinine, kopsinine, N-methylkopsanone, and kopsanone | |
| NO136649B (da) | ||
| EP0797564B1 (en) | Lignans, a process for their production and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| CN107108607B (zh) | 制备吡喹酮的方法 | |
| JP3856830B2 (ja) | リポ酸の製造法 | |
| NO320332B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene | |
| Rosazza et al. | Synthetic approaches to some of the Lythraceae alkaloids | |
| JP2001151724A (ja) | 光学活性な２，２，４−トリメチル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法 | |
| JP2000509068A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン―２―カルボン酸の改良された製造方法 | |
| US4158012A (en) | Steroid synthesis process using mixed anhydride | |
| JP3338854B2 (ja) | 新しいアレノ〔ｅ〕インドールの製造方法 | |
| JPH01313474A (ja) | ５‐クロル‐３‐クロルスルホニル‐２‐チオフエンカルボン酸エステルの製造方法 | |
| US2983753A (en) | Process of preparing 5beta-hydroxy-8-oxo-1, 4, 4aalpha, 5, 8, 8aalpha-hexahydronaphthalene-1beta-carboxylic acid | |
| US4105696A (en) | Asymmetric synthesis of organic compounds | |
| US4162361A (en) | Morphine/apomorphine rearrangement process | |
| JP2756790B2 (ja) | 光学活性なシクロペンテノール誘導体の製造方法 | |
| JP4025838B2 (ja) | ラクトン化合物の製造方法 | |
| EP3634954B1 (en) | Method of producing epd and analogues thereof | |
| US3413289A (en) | Preparation of androstadiene propionic acid lactone and intermediates thereof | |
| US3775413A (en) | Diastereoisomeric salts of 3,4-(1',3'-dibenzyl-2'-oxo-imidazolido)-2-oxo-5-hydroxy-tetrahydrofuran | |
| US3058976A (en) | 3, 3-dimethoxy-20-spirox-5(10)-ene-21-one and process of preparation | |
| US3915994A (en) | Derivatives of 5-oxo-1{62 -cyclopentaneheptanoic acid, 5-ethylene acetals and method of preparation | |
| JP2905931B2 (ja) | 光学活性２―シクロペンテノン類の製造法 | |
| Oae et al. | NUCLEOPHILIC SUBSTITUTION ON SULFUR WITH RETENTION OF CONFIGURATION IN THE FORMATION OF o-METHOXYPHENYL PHENYL-N-POLYHALOACETYLSULFILIMINES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |