JPH01313474A - ５‐クロル‐３‐クロルスルホニル‐２‐チオフエンカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
５‐クロル‐３‐クロルスルホニル‐２‐チオフエンカルボン酸エステルの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チオ
フェンカルボン酸エステルの製造方法に関スる。
フェンカルボン酸エステルの製造方法に関スる。
５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チオフェンカ
ルボン酸アルキルエステル（５−ＣＣＴ）は、薬学的に
有効な物質の製造に於ける中間体である。したがってた
とえば米国特許第４，８０１，５９１号明細書中に血液
脂肪降下物質が記載され、その製造に於て５−ＣＣＴか
ら出発する。クロルテノキシカム（６−クロル−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−３−（２−ピリジル−カルバモ
イル）−２Ｈ−チェノ（２，３−ｅ）−１，２−チアジ
ン−１，１−ジオキシド）、すなわち米国特許第４．１
８０，６６２号明細書に記載された抗リューマチ治療薬
の製造も５−ＣＣＴから行うことができる。
ルボン酸アルキルエステル（５−ＣＣＴ）は、薬学的に
有効な物質の製造に於ける中間体である。したがってた
とえば米国特許第４，８０１，５９１号明細書中に血液
脂肪降下物質が記載され、その製造に於て５−ＣＣＴか
ら出発する。クロルテノキシカム（６−クロル−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−３−（２−ピリジル−カルバモ
イル）−２Ｈ−チェノ（２，３−ｅ）−１，２−チアジ
ン−１，１−ジオキシド）、すなわち米国特許第４．１
８０，６６２号明細書に記載された抗リューマチ治療薬
の製造も５−ＣＣＴから行うことができる。
英国特許公開筒２．１５９．１５６号公報にメチル基又
はハロゲン原子によって置換された３−クロルスルホニ
ル−２−チオフェンカルボン酸アルキルエステルの製造
方法が記載されている。この場合困難にしか入手し得な
い５−クロル−３−アミノ−２−チオフェン−カルボン
酸アルキルエステルをジアゾ化し、次いで形成されたジ
アゾニウムクロリドとＳＯ７とを反応させてスルスフロ
リドとなす。しかしこの方法は煩雑であり、不十分な収
率しか得られない。
はハロゲン原子によって置換された３−クロルスルホニ
ル−２−チオフェンカルボン酸アルキルエステルの製造
方法が記載されている。この場合困難にしか入手し得な
い５−クロル−３−アミノ−２−チオフェン−カルボン
酸アルキルエステルをジアゾ化し、次いで形成されたジ
アゾニウムクロリドとＳＯ７とを反応させてスルスフロ
リドとなす。しかしこの方法は煩雑であり、不十分な収
率しか得られない。
本発明の対象は式（ＩＩ）
（式中ＲはＣ，−Ｃ，アルキル基を示す。）なる化合物
を活性化された鉄の存在下に塩素ガスの導入によって塩
素化することを特徴とする式（１） （式中Ｒは上述の意味を有する。） 成る５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チオフェ
ンカルボン酸エステルを製造する方法である。
を活性化された鉄の存在下に塩素ガスの導入によって塩
素化することを特徴とする式（１） （式中Ｒは上述の意味を有する。） 成る５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チオフェ
ンカルボン酸エステルを製造する方法である。
鉄の活性化方法は化合物（旧１モルあたり粉末−又は破
片−形で金属鉄０．１−１．０モル、好ましくは０．２
−０．４モルを反応条件下で不活性な溶剤、たとえばメ
チレンクロリド又は四塩化炭素又はこの溶剤との混合物
０．５〜５１１好ましくは１−３１中に懸濁することに
ある。この際メチレンクロリドが好ましい。鉄を鉄１モ
ルあたり塩素ガス１００−５００ｇ、好ましくは約２０
０−３００ｇの導入によって活性化する。塩素ガスの導
入は鉄懸濁液の激しい攪拌下に１〜５時間、好ましくは
２−３時る。
片−形で金属鉄０．１−１．０モル、好ましくは０．２
−０．４モルを反応条件下で不活性な溶剤、たとえばメ
チレンクロリド又は四塩化炭素又はこの溶剤との混合物
０．５〜５１１好ましくは１−３１中に懸濁することに
ある。この際メチレンクロリドが好ましい。鉄を鉄１モ
ルあたり塩素ガス１００−５００ｇ、好ましくは約２０
０−３００ｇの導入によって活性化する。塩素ガスの導
入は鉄懸濁液の激しい攪拌下に１〜５時間、好ましくは
２−３時る。
活性化のもう１つの方法は、鉄のほぼ同一量を上述した
様に反応フラスコ中に予め加え、１２〜４８時間、好ま
しくは２４時間塩素ガス雰囲気下に置くことにある。し
かし溶剤懸濁液中で鉄を活性化するのが好ましい。
様に反応フラスコ中に予め加え、１２〜４８時間、好ま
しくは２４時間塩素ガス雰囲気下に置くことにある。し
かし溶剤懸濁液中で鉄を活性化するのが好ましい。
３−クロルスルホニル−２−チオフェンカルボン酸アル
キルエステル（ＣＴ）を塩素化するために、鉄の活性化
を溶剤懸濁液中で行った場合、ＣＴを金属鉄を懸濁した
同−溶剤又は溶剤混合物中で、すなわちＣＴ １モルあ
たり約０．３−５ Ａ溶剤、好ましくはＣＴ １モルあ
たり０．５〜ＩＩ！溶剤中で溶解し、この溶液を鉄懸濁
液と速やかに混合する。ＣＴの塩素化は攪拌下に１時間
あたり及びＣＴ １モルあたり塩素ガス約５−５０ｇ
、好ましくは１５−３５ｇを約２０〜５０℃の温度で、
好ましくは３０〜３２℃の温度で導入して行われる。こ
の場合反応の経過を分析によって、好ましくはガスクロ
マトグラフィーによって追跡する。５０−７０％、好ま
しくは６２−６５％モノクロル化合物の形成後、反応混
合物を氷水上に注ぎ、相を分離する。有機相を乾燥し、
蒸発する。
キルエステル（ＣＴ）を塩素化するために、鉄の活性化
を溶剤懸濁液中で行った場合、ＣＴを金属鉄を懸濁した
同−溶剤又は溶剤混合物中で、すなわちＣＴ １モルあ
たり約０．３−５ Ａ溶剤、好ましくはＣＴ １モルあ
たり０．５〜ＩＩ！溶剤中で溶解し、この溶液を鉄懸濁
液と速やかに混合する。ＣＴの塩素化は攪拌下に１時間
あたり及びＣＴ １モルあたり塩素ガス約５−５０ｇ
、好ましくは１５−３５ｇを約２０〜５０℃の温度で、
好ましくは３０〜３２℃の温度で導入して行われる。こ
の場合反応の経過を分析によって、好ましくはガスクロ
マトグラフィーによって追跡する。５０−７０％、好ま
しくは６２−６５％モノクロル化合物の形成後、反応混
合物を氷水上に注ぎ、相を分離する。有機相を乾燥し、
蒸発する。
塩素ガス雰囲気下に鉄の活性化が行われる場合、ＣＴを
好ましくは上記溶剤の１つ又は溶剤混合物２−４ρ中に
溶解し、他の塩素化の経過は上述した通りである。使用
された溶剤の全量は、活性化の２つの可能性で同一であ
る。
好ましくは上記溶剤の１つ又は溶剤混合物２−４ρ中に
溶解し、他の塩素化の経過は上述した通りである。使用
された溶剤の全量は、活性化の２つの可能性で同一であ
る。
粗製５−ＣＣＴの精製は常法、たとえば再結晶、カラム
−及び分配クロマトグラフィー、抽出等々に従って行わ
れる。ジイソプロピルエーテルから再結晶するのが好ま
しい。
−及び分配クロマトグラフィー、抽出等々に従って行わ
れる。ジイソプロピルエーテルから再結晶するのが好ま
しい。
塩素化の出発化合物、ＣＴは文献上公知である。
その製造はたとえば米国特許第４．０２８，３７３号明
細書中に記載されている。
細書中に記載されている。
例
５−クロル−３−クロルスルホニルチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルエステル ２ＯＮ四頚フラスコ中に鉄粉末９６ｇ（１，７１モル）
（ヘーカー（Ｂａｋｅｒ） 、 Ｈｚによって還元、少
なくとも９６％）を無水メチレンクロリド１２Ａ中に懸
濁する。激しい攪拌下で２〜３時間以内で塩素ガス４４
０ｇを導入する。この場合温度は２４〜２８°Ｃである
。次いで３−クロルスルホニルチオフェン−カルボン酸
メチルエステル１．４４ｋｇ （５，９８モル）を無水
メチレンクロリド５１中に熔解し、急速に添加する。攪
拌下、３０〜３２°Ｃの温度で時間あたり塩素ガス１０
０〜２００ｇを導入し、反応経過をガスクロマトグラフ
ィーで追跡する。６２〜６５％モノクロル化合物の形成
後、反応混合物を氷水２ｉ上に注ぎ、１５分間激しく攪
拌する。相分離の後、有機相を乾燥し、残留物を４０℃
の浴温度で減圧蒸発する。
ルボン酸メチルエステル ２ＯＮ四頚フラスコ中に鉄粉末９６ｇ（１，７１モル）
（ヘーカー（Ｂａｋｅｒ） 、 Ｈｚによって還元、少
なくとも９６％）を無水メチレンクロリド１２Ａ中に懸
濁する。激しい攪拌下で２〜３時間以内で塩素ガス４４
０ｇを導入する。この場合温度は２４〜２８°Ｃである
。次いで３−クロルスルホニルチオフェン−カルボン酸
メチルエステル１．４４ｋｇ （５，９８モル）を無水
メチレンクロリド５１中に熔解し、急速に添加する。攪
拌下、３０〜３２°Ｃの温度で時間あたり塩素ガス１０
０〜２００ｇを導入し、反応経過をガスクロマトグラフ
ィーで追跡する。６２〜６５％モノクロル化合物の形成
後、反応混合物を氷水２ｉ上に注ぎ、１５分間激しく攪
拌する。相分離の後、有機相を乾燥し、残留物を４０℃
の浴温度で減圧蒸発する。
残留物をジイソプロピルエーテル１．５ρ中に取り、濾
過し、濾液を−３０〜−３５゛Ｃに冷却する。モノクロ
ル化合物を種晶として添加後約１５〜３０分で晶出する
。結晶を吸引濾取し、−３０°Ｃのジイソプロピルエー
テル０．５βで洗滌し、減圧棚で２５°Ｃで乾燥する。
過し、濾液を−３０〜−３５゛Ｃに冷却する。モノクロ
ル化合物を種晶として添加後約１５〜３０分で晶出する
。結晶を吸引濾取し、−３０°Ｃのジイソプロピルエー
テル０．５βで洗滌し、減圧棚で２５°Ｃで乾燥する。
収量： ８００ｇモノクロル化合物（４８，７％）ＧＣ
：９５％モノクロル化合物、非塩素化及びジクロル化生
成物。
：９５％モノクロル化合物、非塩素化及びジクロル化生
成物。
融点： ５（１−５２℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）金属鉄を塩素ガスで活性化し、式（II）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） （式中ＲはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を示す。）なる化
合物を活性化された鉄の存在下に塩素ガスの導入によっ
て塩素化することを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは上述の意味を有する。） なる５−クロル−３−クロルスルホニル−２−チオフェ
ンカルボン酸エステルを製造する方法。 ２）金属鉄を塩素ガス雰囲気下で塩素ガスで活性化する
請求項１記載の方法。 ３）金属鉄を約１２〜４８時間、好ましくは約２４時間
塩素ガス雰囲気下で活性化する請求項１又は２記載の方
法。 ４）金属鉄を溶剤懸濁液中で塩素ガスを用いて活性化し
、この際化合物（II）１モルあたり金属鉄０．１−１．
０モル、好ましくは０．２−０．４モルを反応条件下で
不活性な溶剤、たとえばメチレンクロリド又は四塩化炭
素又はこの溶剤との混合物０．５〜５ｌ、好ましくは１
−３ｌ中に懸濁し、鉄を鉄１モルあたり塩素ガス１００
−５００ｇ、好ましくは２００−３００ｇの導入によっ
て１〜５時間、好ましくは２−３時間活性化する請求項
１記載の方法。 ５）化合物（II）の塩素化の反応経過を分析により、好
ましくはガスクロマトグラフィーによって追跡する請求
項１ないし４のいずれかに記載した方法。 ６）鉄の活性化及び式（II）なる化合物の塩素化を同一
溶剤又は溶剤混合物中で実施する請求項１、４又は５の
いずれかに記載した方法。 ７）式（II）なる化合物の塩素化を１時間あたり及び化
合物１モルあたり塩素ガス５−５０ｇ、好ましくは１５
−３５ｇの導入によって２０〜５０℃、好ましくは３０
〜３２℃で５０−７０％、好ましくは６２−６５％モノ
クロル化合物が形成されるまで実施し、次いで反応混合
物を氷水上に注ぐ請求項１ないし６のいずれかに記載し
た方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1123/88 | 1988-05-02 | ||
| AT0112388A AT390060B (de) | 1988-05-02 | 1988-05-02 | Verfahren zur herstellung von 5-chlor-3chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsaeureestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01313474A true JPH01313474A (ja) | 1989-12-18 |
| JP2785132B2 JP2785132B2 (ja) | 1998-08-13 |
Family
ID=3507085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1109261A Expired - Lifetime JP2785132B2 (ja) | 1988-05-02 | 1989-05-01 | ５‐クロル‐３‐クロルスルホニル‐２‐チオフエンカルボン酸エステルの製造方法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5138072A (ja) |
| EP (1) | EP0340472B1 (ja) |
| JP (1) | JP2785132B2 (ja) |
| KR (1) | KR970000685B1 (ja) |
| CN (1) | CN1028101C (ja) |
| AT (2) | AT390060B (ja) |
| AU (1) | AU614058B2 (ja) |
| CA (1) | CA1333177C (ja) |
| CS (1) | CS275851B6 (ja) |
| CY (1) | CY1756A (ja) |
| DD (1) | DD283818A5 (ja) |
| DE (1) | DE58905010D1 (ja) |
| DK (1) | DK172655B1 (ja) |
| EG (1) | EG20136A (ja) |
| ES (1) | ES2058372T3 (ja) |
| FI (1) | FI86062C (ja) |
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| HK (1) | HK128193A (ja) |
| HU (1) | HU202518B (ja) |
| IL (1) | IL89902A0 (ja) |
| MY (1) | MY103874A (ja) |
| NO (1) | NO171912C (ja) |
| NZ (1) | NZ228772A (ja) |
| PH (1) | PH27581A (ja) |
| SA (1) | SA89100027B1 (ja) |
| SU (1) | SU1704632A3 (ja) |
| YU (1) | YU48507B (ja) |
| ZA (1) | ZA892791B (ja) |
Families Citing this family (7)
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|---|---|---|---|---|
| DE4232417A1 (de) * | 1992-09-28 | 1994-03-31 | Bayer Ag | Substituierte Thienylsulfonylharnstoffe |
| DE19540737A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Substituierte Sulfonylamino(thio)carbonylverbindungen |
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