DK149612B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et enkephalinanalogt pentapeptidderivat eller farmakologisk og farmaceutisk acceptable salte eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af et enkephalinanalogt pentapeptidderivat eller farmakologisk og farmaceutisk acceptable salte eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149612B DK149612B DK523078AA DK523078A DK149612B DK 149612 B DK149612 B DK 149612B DK 523078A A DK523078A A DK 523078AA DK 523078 A DK523078 A DK 523078A DK 149612 B DK149612 B DK 149612B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- peptide
- gly
- phe
- met
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 carboxylate anion Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000000296 D-methionine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 5
- RKGFWMYLTBPZGL-HTQZYQBOSA-N (2r)-2-amino-1-[(2r)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]sulfinyl-4-methylsulfanylbutan-1-one Chemical group CSCC[C@@H](N)C(=O)S(=O)C(=O)[C@H](N)CCSC RKGFWMYLTBPZGL-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 3
- RZTMKPNHKUTQSB-HTQZYQBOSA-N (2r)-2-amino-1-[(2r)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]sulfonyl-4-methylsulfanylbutan-1-one Chemical group CSCC[C@@H](N)C(=O)S(=O)(=O)C(=O)[C@H](N)CCSC RZTMKPNHKUTQSB-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 claims description 2
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- FVPVIFYQSNGPQO-NDBXHCKUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FVPVIFYQSNGPQO-NDBXHCKUSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JNHPUZURWFYYHW-DTUSRQQPSA-N (1R,2S,6R,14R,15R,19R)-19-[(2R)-2-hydroxypentan-2-yl]-15-methoxy-5-methyl-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11,16-tetraen-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O JNHPUZURWFYYHW-DTUSRQQPSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOHLNCNYLGICT-RXMQYKEDSA-N 2-[[(2r)-2-azaniumyl-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]acetate Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(=O)NCC(O)=O QXOHLNCNYLGICT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010063081 Acute left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- MMHCQKNDKBELOV-UHFFFAOYSA-N ClO.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl Chemical compound ClO.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl MMHCQKNDKBELOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MIQVDHUBTPSRLH-UHFFFAOYSA-N ethyl carbamate;ethylcarbamic acid Chemical compound CCNC(O)=O.CCOC(N)=O MIQVDHUBTPSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007455 ileostomy Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/675—Beta-endorphins
- C07K14/6755—Beta-endorphins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 149612
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt enkepha-lin-analogt pentapeptidderivat med den almene formel (I): 5 R^-X3-X4-Gly-X^-X7-R^ (X) eller et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt salt (med peptidet som carboxylat-anion sammen med en kationl eller syreadditionssalt deraf, hvor: 10 R1 er hydrogen eller (C,-C.1alkyl, 3 Α ’2 X er L-tyrosyl eventuelt N -substitueret med en (C^-C^l-alkylgruppe, 4 X er D-methionyl, D-methionylsulfoxid eller D-methionyl-sulfon, g 15 X er L-4-halogenphenylalanyl, L-4-trifluormethylphenyl-alanyl eller L-4-nitrophenylalanyl, 7 X er L-prolyl, D-prolyl, D-leucyl eller D-methionyl, og 2 5 5 R er NH2 eller OR , hvor R er hydrogen eller {C^-C^}-alkyl.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del angivne.
Som enkephalin-analogt peptid er der tale om et peptid, der udviser morfinagonist-aktivitet. Som alment accepteret og også i den foreliggende sammenhæng forstås 25 ved en morfinagonist en forbindelse, hvis biologiske aktivitet antager lighed med aktiviteten af det naturlige alkaloid.
De farmakologiske egenskaber og terapeutiske anvendelser af morfin er veldokumenterede i litteraturen, 30 se for eksempel "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Goodman, L.S. og Gilman, A., ed., udgivet af The MacMillan Company, New York, 3. udgave (1965), navnlig kapitel 15, side 247-266, og "Martindale: The Extra Pharmacopoeia", Blacow, N.W. ed., udgivet af the 35 Pharmaceutical Press, London, 26. udgave (1972), navnlig side 1100-1106. Det er imidlertid velkendt (Goodman, L.
S. et al., loc. cit., kapitel 16), at gentagen indgift af 149612 2 morfin kan bringe modtageren til at udvikle en tilvænning til lægemidlet og tolerance over for dets virkninger og til at vise abstinenssymptomer, når indgift afbrydes. I mange år har der derfor været forsket med det formål at 5 tilvejebringe en forbindelse med morfinets aktivitetsspektrum, samtidig med at den er fri for morfinets ulemper.
I dansk patentansøgning nr. 283/77 er omtalt en gruppe enkephalin-analoge polypeptidderivater, der navnlig har analgetiske egenskaber og derfor kan anvendes til 10 behandling af smerter af forskellig genese. Forbindelserne har endvidere vist egenskaber, der gør dem anvendelige som psychoterapeutica, især som neuroleptica.
I dansk patentansøgning nr. 1580/77 er omtalt en gruppe enkephalin-analoge polypeptidderivater, for hvilke 15 der udelukkende er omtalt en analgetisk aktivitet.
De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede peptider med den almene formel I adskiller sig navnlig fra og udmærker sig sammenlignet med nævnte kendte polypeptidderivater ved også at udvise en effektiv antidiar-20 révirkning, således som nedenfor nærmere omtalt og demonstreret .
De forkortelser, der i det følgende er anvendt for aminosyrer og aminosyrerester, er de på området sædvanligt benyttede, og de kan findes i for eksempel Biochemi-25 stry, 11, 1726 (1972). Overalt i det følgende er alle henvisninger til L-aminosyrer og -aminosyrerester undtagen i tilfælde af glycin, og medmindre andet er anført.
I syreadditionssaltene af peptiderne med formlen I ligger aktiviteten i basen, og syren er af mindre be-30 tydning, men er af hensyn til de terapeutiske formål farmakologisk og farmaceutisk acceptabel for recipienten. Eksempler på sådanne egnede syrer omfatter (a) mineral-syrer: saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, meta-phosphorsyre, salpetersyre og svovlsyre, (b) organiske 35 syrer: vinsyre, eddikesyre, citronsyre, æblesyre, mælkesyre, fumarsyre, benzoesyre, glycolsyre, gluconsyre, gu-lonsyre, ravsyre og arylsulfonsyrer, f.eks. p-toluensul- 149612 3 fonsyre. De farmaceutisk og farmakologisk acceptable syreadditionssalte er anvendelige både i sig selv og ved isolering og rensning af baserne. De peptider, der indeholder flere frie aminogrupper, kan vindes i form af 5 mono- eller poly-syreadditionssalte eller som blandede salte af flere syrer.
Ligeledes er hos saltene af peptiderne (omfattende peptidet som carboxylatanionen sammen med en kation) identiteten af kationen af mindre betydning, selv om den 10 med henblik på de terapeutiske formål er farmakologisk og farmaceutisk acceptabel for recipienten. Eksempler på sådanne egnede kationer er natrium og kalium.
Morfinagonistegenskaberne hos peptiderne med formlen (I) og deres salte og syreadditionssalte omfat-15 ter følgende: (A) In vitro: (i) Hæmning af neutralt fremkaldte kontraktioner på isoleret vas deferens fra mus prøvet ved metoden i-følge Hughes et al (Brain Research 88, (1975) 296) (un- 20 der anvendelse af impulser ved 0,1 Hz), idet hæmningen ophæves ved hjælp af den kendte narkotiske antagonist naloxon (l-N-allyl-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorfinon).
(ii) Reduktion af elektrisk inducerede kontraktioner på isoleret ileum fra marsvin, når præpareret for 25 stimulation ved metoden ifølge Paton (Brit. J. Pharmacol,.
12 (1957) 119-127). (Hvert intestinalsegment blev struk-ket fast med anoden og udstrakt med en vægt på 2-3 g. Stimulus-parametre: frekvens: 0,1 Hz, varighed: 0,4 min., spænding (supramaksimal) 30-40V, kontraktionerne blev 30 transduceret isotonisk).
(B) In Vivo: (i) Forbindelserne udviser analgetisk aktivitet, idet de for eksempel er effektive på mus ved den på området kendte standard-"varmplade"-metode, når de under-35 søges ved en modificeret udførelsesform for metoden i-følge Eddy, N.B. et al (J. Pharm. Exp. Therap. 107, 385 149612 4 (1953)), idet forbindelserne indgives ved intracerebro-veiitriculær injektion, og denne aktivitet ophæves med naloxon.
Som et yderligere eksempel er forbindelserne ef-5 fektive ved reduktion af eddikesyre-induceret vridning hos mus, når de prøves ved en modificeret udførelsesform for metoden ifølge Hendershot et al, J. Pharm. Exp.
Therap. 125 (1959), 237. Forbindelserne indgives oralt, og denne reduktion i vridning ophæves med naloxon.
10 (ii) Forbindelserne udviser antihostevirkning, for eksempel når de prøves på marsvin ved metoden ifølge Boura et al, Brit. J. Pharmacol., 3j) (1970), 225.
(iii) Forbindelserne udviser antidiarrévirkning, idet de for eksempel er effektive til at reducere rici-15 nusolie-induceret diarré hos rotter.
Peptiderne med formlen (I), deres salte og syreadditionssalte har, ved undersøgelse ved en række farmakologiske standardmetoder, også vist sig både at inducere og at opretholde anæstesi hos laboratoriedyr omfat-20 tende rotter og mus. Forbindelserne er effektive i denne henseende, når de indgives ad forskellige veje omfattende parenteral indgift, for eksempel ved intravenøs eller intracerebroventriculær injektion. Illustrerende for forbindelsernes anæstetiske virkninger er følgende, der 25 skal forstås som værende ikke-begrænsende: (i) Ophævelse af stabilitetsrefleksen. Denne egenskab er karakteristisk for anerkendte anæstetiske midler, såsom chloralhydrat (2,2,2-trichloro-l,l-ethan-diol),' urethan (ethylcarbamat) og barbiturater (deriva-30 ter af barbitursyre). Et dyr, der mangler denne refleks, ruller ikke over eller forsøger, ikke at genvinde sin normale stilling, når det anbringes på ryggen.
(ii) Ophævelse af pinnal-refleksen. Ved denne metode indføres en tråd eller lignende prøve i øre-pinna, 35 og hos det normale dyr (kontrol) fremkommer reflektorisk trækning eller rystning af den påvirkede pinna.
149612 5 (iii) Ophævelse af corneal-refleksen. Ved denne metode bliver cornea let berørt med en tråd eller lignende. Hos det normale dyr (kontrol) er der en reflektorisk blinken med øjenlågene. Denne refleks er af klinisk 5 betydning hos mennesker, idet den er en af de sidste reflekser, der ophæves ved induktion af generel anæstesi.
Hver af de foregående virkninger (i), (ii) og (iii) kan reverseres ved indgift af den kendte narkotiske antagonist naloxon (l-N-allyl-7,8-dihydro-14-hydroxy-10 normorfinon). Det har imidlertid vist sig, at morfin selv ikke ophæver stabilitetsrefleksen hos laboratoriedyr, såsom mus, når det indgives ved akut bolusinjektion i op til letale doser.
Peptiderne med formlen (I) eller deres farmakolo^ 15 gisk og farmaceutisk acceptable salte eller syreadditi-salte fremstilles ifølge opfindelsen ved, at a) en forbindelse med den almene formel (II): R1 - Y1 - OH (II) 20 hvor R1 er som defineret for formel (I), og Y1 er en del-aminosyresekvens af den ønskede forbindelse med formlen Ί, regnet fra den N-terminale ende, omsættes med en forbindelse med den almene formel (ΙΙΪ1; 25 H - Y2 - R2 (III) 2 o hvor R er som defineret for formel (I), og Y er delsekvensen af den resterende del af den ønskede forbindel-30 se, hvorhos forbindelserne med formlen (II) og (III) eventuelt er beskyttet og/eller aktiveret hvor og som egnet, efterfulgt, om nødvendigt, af afbeskyttelse af produktet, eller b) til fremstilling af en forbindelse med formlen 2 35 (I), hvor R er NH9, et tilsvarende, eventuelt beskyttet 2 5 5 peptid med formlen (I), hvor R er OR , hvor R er (C^-C^)alkyl, omsættes med ammoniak efterfulgt, om nødven- 149612 6 digt, af afbeskyttelse af produktet, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor X^ er D-methionylsulfoxid, det tilsvarende peptid med formlen (I), hvor er D-methionyl, oxideres 5 selektivt, og at, om nødvendigt, det vundne produkt omdannes til den frie base og/eller omdannes til et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt salt (méd peptidet som carboxy-lat-anion sammen med en kation) eller syreadditionssalt 10 deraf.
Nævnte aktivering, for eksempel af carboxylsyre-gruppen i forbindelsen med formlen II, og/eller beskyttelse f.eks. af de ikke-reagerende amino- og carboxyl-syregrupper er standardpraksis på peptidområdet. Detal-15 jer vedrørende egnede aktiverende og beskyttende (maskerende) grupper og vedrørende egnede reaktionsbetingelser (både for koblingsreaktionerne og for fjernelsen af beskyttelsesgrupper), der giver et minimum af racemi-sering, kan findes i følgende litteratursteder: 20 (a) Alment tilgængelige GB-patentskrifter nr. 1.042.487, nr. 1.048.086 og nr. 1.291.383.
(b) Schroder og Luebke, "The Peptides" (Academic Press) (1965).
(c) Bellean og Malek, J. A. Chem. Soc., 90, 165 25 (1968).
(d) Tilak, Tetrahedron Letters, 849 (1970).
(e) Beyerman, Belv. Chim. Acta., 56, 1729 (1973).
(f) Stewart og Young, "Solid Phase Peptide Synthssis" (W.H. Freeman and Co.) (1969).
14ίΜ> 12 7
Alt efter reaktionsbetingelserne vindes peptiderne med formlen (I) i form af den fri base eller som et syreadditionssalt eller salt deraf. Syreadditionssaltene kan omdannes til de frie baser eller salte af and-5 re syrer, og baserne kan omdannes til syreadditionssalte deraf ved den på området velkendte teknik. Ligeledes kan peptiderne omdannes til salte deraf, og saltene kan omdannes til peptiderne eller til andre salte ved velkendt teknik.
10 Et på grund af sin aktivitet, navnlig som anti- diarrémiddel, foretrukket peptid blandt de omhandlede er peptidet med formlen: H-Tyr-D-Met(O)-Gly-Phe(4N02)-Pro-NH2 15 eller et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, der ifølge opfindelsen fremstilles ved, at a) en forbindelse med den almene formel (IIA): 20 H - Y1 - OH (IIA) hvor Y1 er en delaminosyresekvens af den ønskede forbin-delse, regnet fra den N-terminale ende, omsættes med en 25 forbindelse med den almene formel (IIIA): H - Y2 - NH2 (IIIA) 2 hvor Y er delsekvensen af den resterende del af den øn-30 skede forbindelse, hvorhos forbindelserne med formlen (IIA) og (IIIA) eventuelt er beskyttet og/eller aktiveret hvor og som egnet, efterfulgt om nødvendigt af afbeskyttelse af produktet, eller b) et peptid med den almene formel: H-Tyr-D-Met(O)-Gly-Phe(4N021-Pro-OR5 35 8 149612 hvor R"* er (C^-C^)alkyl, hvilket peptid eventuelt er beskyttet, omsættes med ammoniak efterfulgt, om nødvendigt, af afbeskyttelse af produktet, eller c) peptidet med formlen: H-Tyr-D-Met-Gly-Phe(4NO2)-Pro-NH2 5 oxideres selektivt, og at, om nødvendigt, det vundne produkt omdannes til 10 den frie base og/eller omdannes til et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Et andet foretrukket peptid med formel I er pep-tidet med formlen: 15 H-Tyr-D-Met-Gly-Phe(4N02)-Pro-NH2 eller et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, der ifølge opfindelsen fremstilles ved, at a) en forbindelse med den almene formel (IIB): 20 H - Y1 - OH (IIB) hvor Y1 er en delaminosyresekvens af den ønskede forbindelse, regnet fra den N-terminale ende, omsættes med en 25 forbindelse med den almene formel (HIB): H - Y2 - NH2 (HIB) 2 hvor Y er delsekvensen af den resterende del af den Øn-30 skede forbindelse, hvorhos forbindelserne med formlen (IIB) og (HIB) eventuelt er beskyttet og/ eller aktiveret hvor og som egnet, efterfulgt, om nødvendigt, at afbeskyttelse af produktet, eller b) et peptid med den almene formel:
H-Tyr-D-Met-Gly-Phe(4N02)-Pro-OR
35 5 149612 9 hvor er (C^-C^)alkyl, hvilket peptid eventuelt er beskyttet, omsættes med ammoniak efterfulgt, om nødvendigt, at afbeskyttelse af produktet, og at, om nødvendigt, det vundne produkt omdannes til 5 den frie base og/eller omdannes til et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
På grund af deres allerede omtalte morfinagonist-aktivitet kan peptiderne med formlen (I) tillige med de- 10 res farmakologisk og farmaceutisk acceptable salte og syreadditionssalte anvendes ved behandling af pattedyr både inden for den humane og veterinære medicin i ethvert tilfælde, hvor et middel med morfinlignende virkning er foreskrevet. Specifikke anvendelser, der 15 eksempelvis kan nævnes,, er følgende: (1) lindring af smerte (analgesi), for eksempel smerte stammende fra kramper i glatte muskler, såsom ved syre- eller galde-kolik, smerte, der skyldes dødelig sygdom, såsom kræft, smerte inden for den post-operative 20 periode og fødselssmerter.
(2) Sedation, f.eks. ved præ-anæstesibehandling, beroligelse, inducering af søvn, navnlig hvor søvnløshed skyldes smerte eller hoste, og lindring af angst i almindelighed .
25 (3) Bekæmpelse af hoste.
(4) Lindring af dyspnoea, for eksempel ved akut venstre ventrikular-svigt eller lungeødemer.
(5) Induktion af konstipation, f.eks. efter ileostomi eller colostomi, og behandling af diarré og 30 dysenteri.
(6) Induktion af eufori og behandling af depression, f.eks. i forbindelse med lindring af smerte ved dødelig sygdom, såsom kræft.
Peptiderne med formlen (I) og deres farmakolo- 149612 ίο gisk og farmaceutisk acceptable salte og syreadditions-salte kan også anvendes på området for både human og veterinær medicin til induktion og/eller opretholdelse af anæstesi hos et pattedyr.
5 Et peptid eller et salt deraf kan indgives enten alene som det eneste anæstesimiddel eller i kombination med ét eller flere andre stoffer, der kan komplettere og/eller supplere dets virkning. Sådanne yderligere stoffer kan indgives før, samtidigt med eller efter ind-10 gift af peptidet eller saltet deraf, og i tilfælde af samtidig indgift kan de forskellige midler indgives enten som separate doser eller som en kombinationskomposition.
Som en mulighed kan peptidet eller saltet deraf 15 indgives efter indgift af et beroligende benzodiazepin-middel, såsom chlordiazepoxid (7-chlor—2-methylamino- 5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid), diazepam (7-chlor-—1,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2-on) og oxazepam (7-chlor—1,3-dihydro-3-hydroxy-5-20 phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on).
Som en anden mulighed kan peptidet eller et salt deraf indgives med henblik på at opretholde anæstesi, efter at anæstesi indledningsvis er induceret ved forudgående indgift .af et andet anæstetisk middel, for ek-25 sempel et barbiturat, såsom thiopentalnatrium (natrium- 5-ethyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbiturat).
En særlig anvendelse for peptiderne med formlen (I) og deres farmakologisk og farmaceutisk acceptable salte og syreadditionssalte, inden for anæstesiområdet, 30 er til induktion og/eller opretholdelse af den tilstand, der betegnes "neuroleptanalgesi", en tilstand, der kendetegnes ved ro, psykisk indifferens over for ydre stimuli, og analgesi (se for eksempel Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 25. udgave, udgivet af W.B.
35 Saunders, 1974, side 1041, og "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Goodman, L.S. og Gilman, A., ed., 5. udgave, udgivet af Macmillan Publishing Co. Inc., 1975, 149612 11 navnlig kapitel 8, side 97 - 101. Denne tilstand anses af læger som ønskelig med henblik på gennemførelse af sådanne operationer som bronchoskopi, røntgenstråle-5 undersøgelser, brandsårsforbindinger og cystoskopi, hvor et vist samarbejde fra patientens side er af værdi, og en færdigdosiskombination omfattende det narkotiske analgetiske middel fentanylcitrat (N-(l-phenethyl-4-pi-peridyl)-propionanilid-citrat) og det neuroleptiske mid-10 del droperidol (1-{1-[3-(p-rfluorbenzoyl)propyl]-1,2,3, 6-tetrahydro-4-pyridyl}-2-benzimidazolinon) er accepteret til anvendelse under sådanne omstændigheder.
Inden for den veterinære medicin er to færdig-dosiskombinationer omfattende det narkotiske analgetiske 15 middel etorphinhydrochlorid (4,5a-epoxy-3-hydroxy-6- methoxy-α,17-dimethyl-a-propyl-6,14-ethenomorphinan-7a-(R)-methanol-hydrochlorid) sammen med enten acepromazin (1-[10-[3-(dimethylamino)propyl]-lOH-phenothiazin-2-yl]-ethanon) eller methotrimeprazin (2-methoxy-N rN,β-tri-20 methyl-10H-phenothiazin-10-propanamin) blevet accepteret til anvendelse under omstændigheder, hvor en neurolept-analgetisk virkning ønskes, for eksempel ved frakturre-duktion, sårsyning og kastration.
Peptiderne med formlen (I) og deres acceptable 25 salte og syreadditionssalte kan anvendt alene tilvejebringe nævnte virkning, uden at der kræves noget yderligere lægemiddel.
For hver af de ovennævnte anvendelser for peptiderne med formlen (I) og deres salte og syreadditions-3Q salte, dvs. uanset om der er tale om anvendelse til in-ducering og/eller opretholdelse af anæstesi (for eksempel inducering og/eller opretholdelse af neuroleptanal-gesi) eller til anvendelse ved en tilstand, hvor et middel med morfinlignende virkning foreskrives (for eksempel 35 til de anvendelser, der ovenfor er specielt omtalt under (1), (2), (3) , (4), (5) eller (6)). vil den nødvendige 12 U9S12 mængde af peptidet eller saltet eller syreadditionssaltet deraf (i det følgende omtalt som den aktive bestanddel) variere med indgiftvejen og med arten og graden af den ønskede virkning, og vil i sidste instans blive be-5 stemt af lægen eller dyrlægen. I almindelighed vil imidlertid for hver af disse anvendelser dosen ligge inden for området fra 0,0025 yg og 40 mg pr. kilogram legemsvægt for pattedyret, fortrinsvis fra 0,025 yg til 10,0 mg pr. kg, navnlig fra 0,01 yg til 4,0 mg/kg og optimalt 10 fra 0,25 til 400 yg/kg (alle doser beregnet på grundlag af peptidbasen). Til anvendelse som et anti-diarrémiddel er en effektiv oral dosis for mennesker en enkeltdosis på 3 mg givet to eller tre gange daglig, og for anti-hosteanvendelse er en effektiv oral dosis en enkeltdo-15 sis på 30 mg givet to eller tre gange daglig.
De aktive bestanddele kan indgives ad en hvilken som helst vej, der er egnet for den virkning, der skal opnås, idet egnede veje omfatter oral, rectal, nasal, lokal (buccal), vaginal og parenteral (omfattende sub-20 cutan, intramusculær og intravenøs) indgift. Det vil forstås, at den foretrukne vej vil variere med den virkning, der skal opnås, og for eksempel ved lindring af fødselssmerter kan indgift direkte ind i rygmarven være fordelagtig.
25 Selvom det er muligt at indgive de aktive be standdele som rå kemiske stoffer, foretrækkes det, at de foreligger som en farmaceutisk komposition.
Når kompositionen, til human eller veterinær anvendelse, foreligger i enhedsdosisform, indeholder hver 30 enhed hensigtsmæssigt den aktive bestanddel (som ovenfor defineret) i en mængde inden for området fra 0,125 yg til 2 g, fortrinsvis fra 1,25 yg til 200 mg og optimalt fra 12,5 yg til 20 mg (alle vægte beregnet på grundlag af peptidbasen).
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nær mere gennem følgende eksempler: 13 1Λ9612
De følgende forkortelser er anvendt overalts HOBT 1-hydroxybenzotriazol DCCI dicyclohexylcarbodiimid DCU dicyclohexylurinstof 5 NMM N-methylmorpholin DMF dimethylformaraid THF tetrahydrofuran
Pr isopropanol P^O diisopropylether lo Pe petroleumsether
EtOAc ethylacetat Z benzyloxycarbonyl
Bu tertiært butyl BOC tertiært butyloxycarbonyl 15 Bzl benzyl
Peptider blev undersøgt ved TLC på Merck-silica-gelplader med følgende opløsningsmiddelsystemer: 1 Methylethylketon 2 n.Butanol:eddikesyre:vand (3:1:1) 20 3 Chloroform:methanol:32% eddikesyre (120:90:40) 4 Chloroform:methanol:32% ammoniak (120:90:40) 5 n.Butanol:eddikesyre:ethylacetat:vand 25 (1:1:1:1) 6 Chloroformsmethanol (8:1) 7 Chloroform:methanol:32% eddikesyre (120:90:5) 8 Chloroformsmethanol:32% ammoniak 30 (120:90:5) og ved HPLC: Søjle: Zorbax C-8 (handelsnavn), 4,6 mm x 25 cm
Mobil fase: Acetonitril/0,1M ammoniumacetat, 35 pH 4,0
Strømningshastighed: 2 ml/min.
Påvisning: 254 nm.
149612 14
Optiske drejninger er bestemt på et "Bendix"® NPL automatisk polarimeter.
Aminosyresammensætningerne for peptidhydrolysater (6N HC1 ved 110°C i 24 timer i evakuerede forseglede rør) 5 blev bestemt med et "Beckman" ®-Spinco Model 120C-amino-syreanalyseapparat eller med et "Rank" ®Chromostak-ami-nosyreanalyseapparat.
De følgende almene metoder anvendtes overalt ved syntetiseringerne af peptiderne.
10 a) Koblinger blev gennemført i DMF og blev for midlet af DCCI.
b) Aminosyreesterhydrochlorider blev omdannet til de frie estre' ved tilsætning af en tertiær base, enten triethylamin eller N-methyl-morpholin.
15 c) HOBT blev tilsat ved koblingstrinnet, når fragmentkondensation involverede et peptid med en optisk aktiv C-terminal aminosyre.
d) Koblinger fik lov at forløbe over 24 timer i koldt· rum ved +4°C.
20 e) Efter kobling blev der foretaget rensning ved vask med syre og base for at fjerne uforandrede reaktanter .
f) Alkaliske forsæbninger blev gennemført i vandig methanol med en autotitrator ved pH 11,5 til 12,0 25 med IN NaOH.
g) Benzyloxycarbonyl-beskyttelsesgrupper blev fjernet ved hydrogenolyse i methanol/eddikesyre med 10% palladium-på-trækul.
h) De resulterende acetatsalte fra ovennævnte 30 hydrogenolyse blev omdannet til de tilsvarende hydro- chlorider ved tilsætning af methanolisk hydrogenchlorid.
i) Benzyl-beskyttelsesgrupper blev fjernet ved hydrogenolyse i methanol med 10% palladium-på-trækul.
j) (Tertiær butyl)- og (tertiær butyloxycarbo- 35 nyl)-beskyttelsesgrupper blev fjernet med IN hydrogenchlorid i eddikesyre i nærværelse af anisol, der fun- 15 143612 gerer som rensemiddel. Spaltning fik lov at forløbe gennem 60 til 90 minutter.
k) OBu-beskyttelsesgrupper på alkoholfunktionerne af threonin og serin blev fjernet med trifluoreddi,-- - 5 kesyre indeholdende 10% vand, idet spaltning fik lov at forløbe gennem90 minutter.
l) De endelige peptider blev isoleret som deres hydrochlorider og blev lyofiliseret fra vandig opløsning.
10 Eksempel 1 H. Tyr.D-Met.Gly.Phe(4N02).Pro.NH2.
Dette blev fremstillet ifølge det .nedenfor anførte skema. Produktet blev først isoleret som hydro-chlorid-additionssaltet og derefter renset på carboxy-15 methylcellulose (CMC 52) ved gradienteluering med ammo-niumacetatpuffere (0,001M til 0,5M). Efter lyofilisering fra vandig opløsning havde acetat-additionssaltet følgende karakteriseringsdata:
Rf: 0,522, 0,833, 0,478 20 [a]^8: +8/1° (c = O'2 ^ methanol).
H-Tyr - D-Met - Gly - Phe(4N02) - Pro.NELj
BOC.D-Met.OH H.Gly.OMe J^HOBT/DCCI
25 BOC. D-Met-Gly.OMe HC £/HOAc BOC.Tyr.OH. H.D-Met-Gly.OMe B0C.Phe(4N02) .OH H.Pro.NH2 |hobt/dcci Jhobt/dcci BOC.Tyr- D-Met- Gly.OMe BOC.Phe(4NO„)- Pro.NH- 2, i 2 30 JlN MaOH/MeOH ( IN BCl/HOAc BOC.Tyr- D-Met- Gly-OH H.Phe(4N02) - Pro.NH2
I HOBT/DCCI
BOC.Tyr- D-Met- Gly -Phe(4N02) - Pro.NH2 i IN HC VHOAc 35 H.Tyr - D-Met- Gly -Phe(4N02) - Pjco.NHj 149612 16
Eksempel 2 Η. Tyr.D-Met(O).Gly.Phe(4NO2).Pro.NI^.
Dette vandtes ud fra acetat-additions s altet fra Eksempel 1 ved oxidation med hydrogenperoxid i iseddike-5 syre. Produktet, som acetat-additionssaltet, havde følgende karakteriseringsdata efter lyofilisering fra vandig opløsning:
Hf: 0,4O2, 0,684 [a]p5: +6,1° (c =0,12 i methanol).
10 De følgende peptider blev fremstillet, med de anførte respektive karakteriseringsdata, ved standardmetoder inden for peptidkemien analoge med de, der er anført i de foregående eksempler.
OTerminale derivater er anført ifølge konven-15 tionen, dvs.: -NH2 : amid -NHEt : ethylamid -OMe : methylester.
149612 17 25
Eks.nr. . .forbindelse Rf . [ctlD. (i methanol) 3 H.Tyr.D-Met.Gly.Phe(4N09) .Pro. o s n 0H,HC1 0,44 ,0,46° -2,8° (c = 0,2) 5 4 H.T^r.D-I4et(02) .Gly.Phe(4N02). 0,322,0,653,
Pro.NH2-acetat 0,644 + 6,3° (c = 0,2) 5 H.Tyr.D-Met.Gly.Phe(4Cl).Pro. 0,492,0,923, NH2,HC1 0,824 +10,0° (c = 0,2) 10 S H.Tyr.D-Met(O) .Gly.Phe(4Cl). 0,604 +11,6° (c = 0,1)
Pro.NH2,HCl 7 H.Tyr.D-Met.Gly.Phe(4N02). 0,532,0,567 +35,4° (c = 0,2) EHIet.KE2,H00CCH3 S H.Tyr.D-Ifet.Gly.Phe(4N02). 0,492,0,557, 15 D-Pro.NH2,HCl 0,548 +45,3° (c = 0,2) 9 H.TsTr.D-Met(O) .Gly.Phe(4N02).
D-?ro.NK2,HOOCCH3 0/527 +17,3° (c = 0,2) 10 H.iyr.D-MstiO).Gly.Phe(4CF3). 0,552,0,507,
Pro.NH2,HCl 0,638 + 6,43° (c = 0,4) 20 11 H.Tvr.D-Met.Gly.Phe(4CF3). 0,482,0,457, +4,1° (c = 0,4)
Pro.NH2,HCl 0,428
De følgende to eksempler illustrerer fremstilling 25 af samme peptid som i Eksempel 2, men ved andre af de angivne fremstillingsmetoder: 18 U9612
Eksempel 12 4fz
Tyr D-Met Gly Phe Pro 5 BOC--OH H-j-OMe BOC---OMs 1Q BOC--OH H-----OMe B0C----—=--OMe BOC—OH H —-OMe B0C--------OH BOC--g--OMe
15 O
BOC---^-g--OH H-j----OMe
O
BOC---------OMe
O
o 20 BOC'-;-;-—--g—---NH2 /0 H ___Y___NH2
TO
2’5 BOC-D-Met. Gly. OMe (1) BOC-D-Met.DCHA-salt (28,38 g) blev suspenderet i ethylacetat (150 ml) og omrørt med en opløsning af KHSO^ (13,5 g) i vand (75 ml). Efter endt opløsning blev den organiske fase fraskilt, vasket to gange med vand (2 x 3Q 60 ml), tørret over vandfrit MgSO^ og koncentreret. Den resulterende olie blev opløst i THF (90 ml), afkølet til -25°C og behandlet med NMM (6,66 g) og isobutylchlorform-iat (8,60 g). Reaktionsblandingen blev omrørt ved -15°C i 2 minutter og derefter behandlet med en forafkølet (-25°C) 35 opløsning af Gly.OMe.HCl (7,53 g) og NMM (6,06 g), i DMF (90 ml). Efter 2 timer ved -15°C blev reaktionsblandingen 149612 19 overført til et isbad, behandlet med 2M KHCO^-opløsning (72 ml) og omrørt i 30 minutter. Opløsningsmidler blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem ethylacetat (350 ml) og vand (75 ml). Det organi-5 ske lag blev derefter vasket med 5% citronsyreopløsning (2 x 50 ml), 5% NaHCO^-opløsning (2 x 50 ml) og vand (2 x 50 ml). Ekstrakten blev tørret over vandfrit MgSO^ og inddampet, hvorved vandtes et fast stof, der blev tritu-reret med petroleumsether.
10 Udbytte: 18,12 g, 94%. TLC; enkelt plet i 2, 7, 8.
H.D-Met.Gly.OMe.HCl (2) BOC-D-Met.Gly.OMe (1) (18,1 g) blev suspenderet i anisol (150 ml) og behandlet med 1M HCl/eddikesyre (440 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 30 minutter. Produktet blev udfældet ved tilsætning af tør ether, frafiltreret og vasket godt med tør ether.
Det rå produkt blev opløst i vand (450 ml), og opløsningen blev vasket to gange med ether for at fjerne resterende anisol. Den vandige opløsning blev frysetørret, 20 hvorved vandtes 13,77 g produkt, 95%. TLC: rent (2, 7, 8).
BOC-Tyr .D-Met.Giv. OMe (3) BOC-Tyr (16,59 g) blev opløst i THF (80 ml) og afkølet til -25°C, NMM (5,96 g) blev tilsat efterfulgt af isobutylchlorformiat (7,69 g) under hurtig omrøring.
25 Efter 2 minutter ved -15°C blev en forafkølet opløsning af D-Met.Gly.OMe (13,77 g) og NMM (5,42 g) i DMF (80 ml) tilsat, og omrøring blev fortsat ved -15°C i 2,5 timer. Blandingen blev anbragt i et isbad og behandlet med 2M KHCOg —opløsning (65 ml) i 30 minutter. Inddampningsresten 30 vundet efter fjernelse af opløsningsmidlerne ved fordampning i vakuum blev opløst i en blanding af ethylacetat (360 ml) og vand (70 ml). Den organiske fase blev fraskilt og vasket med 5% citronsyreopløsning (2 x 50 ml), 5% NaHCQg-opløsning (2 x 50 ml) og til slut med vand (2 x 35 50 ml). Efter tørring (MgS04) og fjernelse af opløsnings middel blev den faste inddampningsrest tritureret med ether, hvorved vandtes 21,16 g (81,6%) beskyttet tripep-tid. Rent ved TLC (2, 7, 8).
149612 20 BOC-Tyr.D-Met.6ly-0H (4) !
Beskyttet tripeptid (3) (21,1 g) blev opløst i en blanding af methanol (350 ml) og vand (150 ml) og forsæbet ved behandling med 2M NaOH (55 ml). Reaktionen 5 fulgtes ved TLC (7) og fandtes at være tilendebragt efter 45 minutter. Methanol blev fjernet i vakuum, og den , vandige opløsning blev afkølet i is og neutraliseret med , 1M HC1 (110 ml). Det udfældede produkt blev frafiltreret, ; vasket flere gange med vand og tørret over P203.
10 Udbytte: 20,18 g, 98%. TLC: Enkelt plet i 2, 7, 8.
Beregnet for C: 53,73, H: 6,61, N: 8,96%
Fundet: C: 53,55, H: 6,62, N; 8,76%.
BOC-Tyr.D-Met(O).Gly-OH (5)
En opløsning af BOC-Tyr.D.Met.Gly-OH (5,48 g) i me-15 thanol (120 ml) blev behandlet med 2 ækvivalenter hydro-genperoxid (2,7 ml 29,4% opløsning). Reaktionen fulgtes ved HPLC. Efter 20 timer ved stuetemperatur blev blandingen inddampet til tørhed og tritureret med ether.
Udbytte: 5,46 g, 96,5%.
20 Smp,; 186-188°C (dek.) [a]33'5 + 1,0° (c = 1, DMF) [a]33'5 1,3° (c = 1, DMF)
Beregnet for C2iH3iN3°8S: C: 51,96, H: 6,39, N: 8,66 23 Fundet: C: 52,13, H: 6,38, N: 8,53.
BOC-Phe(N02).ProYOMe (6) " B0C-Phe(N02) (31,0 g) blev opløst i DMF (150 ml) der blev tilsat HOBT (27,0 g), og blandingen blev afkølet til -5°C forud for tilsætning af DCCl (20,6 g). Tempera-30 turen holdtes ved -5°C i 30 minutter, på hvilket tidspunkt en opløsning af Pro-OMe.HCl (16,55 g) og NMM (10,1 g) i DMF (30 ml) blev tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C i 20 timer og derefter filtreret for at fjerne DCU. Inddampning i vakuum gav en olie, der blev 35 opløst i ethylacetat (1500 ml) og vasket med 5% citronsyreopløsning (2 x 250 ml), 5% NaHCOg-opløsning (2 x 250 mlj og halvmættet NaCl (2 x 25Q ml). Den organiske fase 149612 21 blev tørret og koncentreret til 500 ml. DCU blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet, hvorved vandtes et gummiagtigt produkt, der ikke blev karakteriseret.
H.Phe(N02).Pro.OMe.HCl (7) 5 Det beskyttede dipeptid (21,41 g) blev opløst i ethylacetat (300 ml), og opløsningen blev afkølet til 0°C. Tørt luftformigt HC1 blev ledt ind i opløsningen i 45 minutter, idet temperaturen holdtes ved 0°C. Opløsningen blev koncentreret til 50 ml og fortyndet med tør 10 ether (30Q ml). Efter afkøling i køleskab blev produktet frafiltreret, vasket grundigt med tør ether og tørret over P205/NaOH.
Udbytte: 15,64 g, 85%. Smp,: 145-148°C.
[a]^5'5 15,7° (c = 1, MeOH) 15 [α]£5'5 - 17,6° (c = 1, MeOH)
Beregnet for C15H2()N305C1; C: 50,35, H: 5,59, N: 11,75%.
Fundet: C: 50,03, H: 5,81, N; 11,45%.
B0C-Tyr..D-Met.(0.) .Gly,Phe (N02) .Pra.OMe (.8) 20 En opløsning af BOC-Tyr.D-Met(O) .Gly-OH (1,0 g i DMF (30 ml) blev afkølet til -5°C og behandlet med HOBT (0,56 g) og DCC1 (0,42 g). Blandingen blev omrørt ved -5°C i 40 minutter, og derefter blev der tilsat en opløsning af H-Phe(N02).Pro.OMe.HCl (0,74 g) og NMM (0,21 g) 25 i DMF (5 ml), og koblingsreaktionen fik lov at forløbe ved 5°C i 20 timer, DCU blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum. Det rå produkt blev fordelt mellem ethylacetat (100 ml) og vand (20 ml). Det organiske lag blev vasket med 5% citronsyreopløsning (2 x 20 30 ml), 5% NaHCO^-opløsning (2 x 20 ml) og til slut med vand (2 x 20 ml), Der blev tørret over vandfrit MgSO^ og inddampet, hvorved vandtes et amorft fast stof, der efter triturering med ether vejede 1,0 g (62%). TLC (2) viste tilstedeværelse af noget DCU i produktet, der ikke 35 blev renset yderligere.
149612 22 BOC-Tyr.D-Met(0).Gly.Phe(N02).Pro.NH2 (9)
Det fuldt beskyttede pentapeptid (1,0 g) blev opløst i methanol (150 ml), og opløsningen blev afkølet i is/salt og mættet med ammoniak. Kolben blev forseglet, 5 og blandingen henstod ved stuetemperatur i 6 dage. Efter omhyggelig fjernelse af ammoniak og methanol vandtes produktet af ethylacetat/ether, 0,81 g, 83%. TLC (2, 7, 8) viste tilstedeværelse af DCU og en lille mængde udgangsmateriale. Dette materiale blev anvendt i det næste 10 trin uden yderligere rensning.
H.Tyr.D-Met(0) .Gly.Phe(N02) .Pro.NH2 (10) BOC-Tyr.D-Met(0).Gly.Phe.(N02).Pro.NH2 (0,81 g) blev suspenderet i anisol (14 ml) og behandlet med 1M HCl/eddikesyre (80 ml). Efter 45 minutter ved stuetempe-15 ratur blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, og inddampningsresten blev tritureret med ether. Det rå produkt blev renset ved ionbytningschromatografi på en 2,5 x 25 cm søjle af carboxymethylcellulose. Eluering var med lineær gradient af 0,005M til 0,2M ammonium-20 acetat ved pH 5,1.
Udbytte: 0,33 g. Rent ved TLC & HPLC.
Beregnet for C3oH39N7°9S'CH3C02H'H20: C; 51,13, H: 6,00, N: 13,05%
Fundet: C: 50,83, H: 6,06, N: 12,91%.
25
Eksempel 13 ^
Tyr D-Met Gly Phe Pro B0C---OMe 30 6 B0C----NH2 p B0C -1-K---OH H--rø--NH2 35 . 0 B0C------NH2 13 H —J-L- —-NH2 149612 23 BQC-Phe.(Ν.0·2) .Pro.NH2 (11) BOC-Phe(N02).Pro.OMe (6) (22,9 g) blev opløst i methanol (250 ml), og opløsningen blev afkølet i is. Ammoniak blev boblet ind, indtil der forelå en mættet op-5 løsning, hvorefter kolben blev forseglet og henstillet ved stuetemperatur i 7 dage. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, og det rå produkt blev krystalliseret af ethylacetat. Rent ved TLC og HPLC.
Smp.: 176-178,5°C.
10 [et]33 -29,4° (c = 1, MeOH) [a]-35,7° (c = 1, MeOH)
Beregnet for C^gH^N^Og: 56,16, H: 6,40, Ns 13,79%
Fundet; C; 55,60, H: 6,33, Ns 14,04%, 15 H.Phe (N02) ,Pra.NH2.,HC.l .(12} BOC-Phe(N02).Pro.NH2 (8,0 g) blev opløst i en blanding af methanol (20 ml), isopropanol (40 ml} og ethylacetat (375 ml). Opløsningen blev afkølet i is, og 20 temperaturen holdtes ved 15°C, mens tørt luftformigt HC1 blev boblet ind i 1 time. Nitrogen blev ledt gennem re^ aktionsblandingen i 5 minutter forud for fortynding med tør ether (450 ml}. Produktet blev frafiltreret, vasket grundigt med ether og tørret i vakuum over P20^/Na0H.
25 Udbytte: 6,28 g, 93%. Smp.; 156-159°C.
[et]34'5 -13,5° (c = 1, MeOH) [a]34'5 ~15'3° (c = 1# MeOH).
BOC-Tyr.D-Me.t (O) .Gly.Phe (N02) .Pro ,NH2 (.13) 30 BOC-Tyr.D-Met(O).Gly—OH (5) (1,0 g) blev opløst i DMF (20 ml} og afkølet til -25°C. NMM (0,21 g) og iso-butylchlorformiat (0,28 g) blev tilsat under kraftig omrøring, idet temperaturen holdtes ved -15°C i 2 minutter. Derefter blev en forafkølet (-25°) opløsning af H-35 Phe(N02).Pro.NH2.HCl (0,71 g) og NMM (0,33 g) tilsat, og blandingen blev omrørt ved -15°C i 2,5 timer. Reaktions- 149612 24 blandingen blev overført til et isbad og behandlet med .
2M KHCOg (2,5 ml) i 30 minutter. Opløsningsmidler blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem ethylacetat (270 ml) og vand (40 ml). Den organiske 5 fase blev fraskilt og vasket med 5% citronsyre (2 x 40 ml), 5% NaHCOj (2 x 40 ml) og vand (2 x 40 ml). Ekstrakten blev tørret og inddampet til tørhed. Triturering med ether gav 0,56 g, 35%. Dette materiale blev anvendt i næste trin uden yderligere rensning.
10 H.Tyr.D-Met(O).Gly.Phe(N02).Pro.NH2 (14) BOC-Tyr.D-Met(O).Gly.Phe(N02).Pro.NH2 (0,56 g) blev afbeskyttet i 1M HCl/eddikesyre (56 ml) i nærværelse af anisol (20 ml). Efter 30 minutter ved stuetemperatur blev reagenserne fjernet i vakuum, og det rå produkt 15 vandtes ved triturering med ether. Dette materiale blev chromatograferet på en 2,5 x 25 cm søjle af carboxymethyt cellulose, idet der blev elueret med en lineær gradient af 0,005M til Q,2m ammoniumacetat, pH 5,1. Det partielt rensede peptid blev gencirkuleret gennem en 2,5 x 50 cm 20
søjle af carboxymethylcellulose under anvendelse af en lineær gradient fra 0,005M til 0,1M ammoniumacetat, pH
5,1. Efter fjernelse af flygtig puffer ved gentagen frysetørring vandtes det rene peptid.
Udbytte 50 mg. Rent ved TLC (2, 7, 8.) og HPLC.
25 Beregnet for C3QH39N7OgS, CH3C02H, 1,5 H20: C: 50,52, H; 6,05, N: 12,89%
Fundet: C; 50,59, H: 5,96, N: 12,97%.
Eksempel 14 30 Farmakologisk aktivitet.
Peptider fremstillet ifølge de foregående eksempler blev prøvet for følgende aktiviteter ved farmakologiske standardmetoder: (A) Analgesi på mus ved varmpladeprøven (modifika-35 tion af metoden ifølge Eddy, N.B. et al., J. Pharm. Exp.
Therap. (1953) 107, 385, idet peptidet blev indgivet ved intracerebroventriculær injektion).
149612 25 (B) Antidiarrévirkning på rotte. Ved denne metode blev rotter sultet i 24 timer, hvorefter peptidet blev indgivet enten subcutant eller oralt fulgt efter 15 minutter af 1 ml ricinusolie pr. rotte indgivet oralt.
5 (C) Til prøvning af anti-hostevirkning blev mar svin udsat for en aerosol indeholdende 20% citronsyre, 30 minutter efter indgift af forbindelse (oralt eller subcutant). Antallet af host inden for en 5 minutters eksponering taltes, og gennemsnitsværdien fandtes for 10 seks dyr pr. behandling. Metoden er den, der er beskrevet af Boura, A.L.A., Green, A.F. og Saunders, I.A.Br., J. Pharmac., Maj 1970, Vol. 39, Nr. 1, side 225.
(D) Analgesi på mus ved vridningsprøven (modifikation af metoden ifølge Hendershot et al. (J.Pharm.Exp.
15 Therap., 125, (1959), 237), idet peptidet blev indgivet oralt.
Ud fra de opnåede data blev de respektive ED5Q-værdier beregnet (dvs. den dosis, der kræves, for at fremkalde den pågældende effekt hos 50% af dyrene).
20 N.T.: ikke testet.
25
Peptid Resultater udtrykt scm EDcr.: fremstil- -—- let iføl- Analgesi: Antidiarrévirkning Antihoste- Analgesi: ge Mus, (rotte): mg/kg virkning: vridning eksempel varm plade s.c. p.o. mg/kg mg/kg nr. ug/mus iqy. (marsvin) (mus) 30 1 0,007 0,05 2 0,7 p.o. 35 p.o.
2 0,005 0,02 0,05 0,7 p.o. 2 p.o.
0,02 s.c.
3 0,07 0,2 Ingen NT NT
ved 10 (fortsættes)
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et enkephalin-analogt pentapeptidderivat med den almene formel (I): R^-X3-X 4-Gly-X 6-X7-R2 (I) 25 eller et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt salt (med peptidet som carboxylat-anion sammen med en kation) eller syreadditionssalt deraf, hvor: R1 er hydrogen eller (C1-C4)alkyl, 3 2 X er L-tyrosyl eventuelt N -substitueret med en (C^-C^)-30 alkylgruppe, 4 X er D-methionyl, D-methionylsulfoxid eller D-methionyl-sulfon, C X er L-4-halogenphenylalanyl, L-4-trifluormethylphenyl-alanyl eller L-4-nitrophenylalanyl, IC 7 03. er L-prolyl, D-prolyl, D-leucyl eller D-methionyl, og 2 5 5 R er NH2 eller OR , hvor R er hydrogen eller (C-^-C^) alkyl, 149612 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel (II): R1 - Y1 - OH (II) 5 hvor R1 er som defineret for formel (I), og Y1 er en del-aminosyresekvens af den Ønskede forbindelse med formlen I, regnet fra den N-terminale ende, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III): 10 H - Y2 - R2 (III) 2. hvor R er som defineret for formel (I), og Y er delsekvensen af den resterende del af den ønskede forbindelse, 15 hvorhos forbindelserne med formlen (II) og (III) eventuelt er beskyttet og/eller aktiveret hvor og som egnet, efterfulgt, om nødvendigt, af afbeskyttelse af produktet, eller b) til fremstilling af en forbindelse med form- 2 20 len (I), hvor R er NH_, et tilsvarende, eventuelt be- z 2 5 5 skyttet peptid med formlen (I), hvor R er OR , hvor R er (C-^-C^)alkyl, omsættes med ammoniak efterfulgt, om nødvendigt, af afbeskyttelse af produktet, eller c) til fremstilling af en forbindelse med form-25 len (I), hvor X4 er D-methionylsulfoxid, det tilsvarende 4 peptid med formlen (I), hvor X er D-methionyl, oxideres selektivt, og at, om nødvendigt, det vundne produkt omdannes til den frie base og/eller omdannes til et farmakologisk og 30 farmaceutisk acceptabelt salt (med peptidet som carboxy-lat-anion sammen med en kation) eller syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af peptidet med formlen: 35 H-Tyr-D-Met(0)-Gly-Phe(4N02)-Pro-NH2 149612 eller et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel (IIA):
5 H - Y1 - OH (IIA) hvor Y1 er en delaminosyresekvens af den ønskede forbindelse, regnet fra den N-terminale ende, omsættes med en forbindelse med den almene formel (IIIA): 10 H - Y2 - NH2 (IIIA) 2 hvor Y er delsekvensen af den resterende del af den ønskede forbindelse, hvorhos forbindelserne med formlen 15 (IIA) og (IIIA) eventuelt er beskyttet og/eller aktiveret hvor og som egnet, efterfulgt om nødvendigt af afbeskyttelse af produktet, eller b) et peptid med den almene formel:
20 H-Tyr-D-Met(O)-Gly-Phe(4N02)-Pro-OR5 5 hvor R er (C1~C4)alkyl, hvilket peptid eventuelt er beskyttet, omsættes med ammoniak efterfulgt, om nødvendigt, af afbeskyttelse af produktet, eller 25 c) peptidet med formlen: H-Tyr-D'-Met-Gly-Phe (4N02) -Pro-NH2 oxideres selektivt, 30 og at, om nødvendigt, det vundne produkt omdannes til den frie base og/eller omdannes til et farmakologisk og farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af peptidet med formlen: 35 H-Tyr-D-Met-Gly-Phe(4N02)-Pro-NH2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB48980/77A GB1604850A (en) | 1977-11-24 | 1977-11-24 | Biologically active peptides |
| GB4898077 | 1977-11-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK523078A DK523078A (da) | 1979-05-25 |
| DK149612B true DK149612B (da) | 1986-08-11 |
| DK149612C DK149612C (da) | 1987-01-26 |
Family
ID=10450679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK523078A DK149612C (da) | 1977-11-24 | 1978-11-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et enkephalinanalogt pentapeptidderivat eller farmakologisk og farmaceutisk acceptable salte eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4244944A (da) |
| EP (1) | EP0002236B1 (da) |
| JP (1) | JPS5492938A (da) |
| KR (3) | KR860000453B1 (da) |
| AT (1) | AT386211B (da) |
| AU (1) | AU530985B2 (da) |
| CA (1) | CA1197235A (da) |
| DE (1) | DE2862477D1 (da) |
| DK (1) | DK149612C (da) |
| ES (1) | ES475324A1 (da) |
| FI (1) | FI70415C (da) |
| GB (1) | GB1604850A (da) |
| HU (1) | HU186729B (da) |
| IE (1) | IE47517B1 (da) |
| IL (1) | IL56028A (da) |
| IT (1) | IT1106143B (da) |
| MY (1) | MY8500260A (da) |
| PL (1) | PL123797B1 (da) |
| SU (1) | SU1470199A3 (da) |
| ZA (1) | ZA786598B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI770219A7 (da) | 1976-02-02 | 1977-08-03 | Sandoz Ag | |
| GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
| DE3163199D1 (en) * | 1980-07-17 | 1984-05-24 | Sandoz Ag | Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use |
| DE3267380D1 (en) * | 1981-06-22 | 1985-12-19 | Ici Plc | Peptides and pseudopeptides in which the n terminus bears two substituents |
| US4380535A (en) * | 1981-09-23 | 1983-04-19 | American Home Products Corporation | Enkephalin degrading enzyme inhibitors |
| US4492779A (en) * | 1981-12-07 | 1985-01-08 | Thiokol Corporation | Aramid polymer and powder filler reinforced elastomeric composition for use as a rocket motor insulation |
| ATE25090T1 (de) * | 1982-02-05 | 1987-02-15 | Wellcome Found | Pharmazeutische verbindungen, deren herstellung, anwendung, deren zwischenverbindungen und herstellung. |
| ATE37552T1 (de) * | 1982-10-18 | 1988-10-15 | Ici Plc | Peptid- und pseudopeptid-derivate. |
| JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
| GB8608818D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB8616741D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Wellcome Found | Pharmacologically active compounds |
| US5688519A (en) * | 1987-04-06 | 1997-11-18 | Leonard; Robert J. | Flash-flow fused medicinal implants |
| US5156787A (en) * | 1991-01-29 | 1992-10-20 | Booher Benjamin V | Pultrusion method of making brake linings |
| USRE37548E1 (en) | 1991-08-12 | 2002-02-19 | Bill J. Hays | Clutch design and manufacture |
| US5482772A (en) | 1992-12-28 | 1996-01-09 | Kimberly-Clark Corporation | Polymeric strands including a propylene polymer composition and nonwoven fabric and articles made therewith |
| US6488649B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-12-03 | Edward M. Lichten | Implant device |
| IL165365A0 (en) | 2004-11-24 | 2006-01-15 | Q Core Ltd | Finger-type peristaltic pump |
| WO2007121704A2 (de) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Luk Lamellen Und Kupplungsbau Beteiligungs Kg | Mehrschichtiger, insbesondere zweischichtiger kupplunqsbelag sowie verfahren zu dessen herstellung |
| US8005603B2 (en) | 2007-09-27 | 2011-08-23 | Continental Controls Corporation | Fuel control system and method for gas engines |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1577115A (en) * | 1976-07-27 | 1980-10-22 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Container closure units |
| NZ183712A (en) * | 1976-04-08 | 1979-10-25 | Ici Ltd | Polypeptide analogues of enkephalins, and pharmaceutical compositions |
| US4028319A (en) * | 1976-05-07 | 1977-06-07 | G. D. Searle & Co. | 2 and 3-substituted enkephalins |
| US4123523A (en) * | 1976-06-21 | 1978-10-31 | Imperial Chemical Industries Limited | Analgesic and sedative polypeptides |
| FR2359817A1 (fr) * | 1976-07-27 | 1978-02-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Nouveaux peptides, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant |
| US4092304A (en) * | 1976-08-09 | 1978-05-30 | G. D. Searle & Co. | 4-Substituted enkephalin derivatives |
| SE7709806L (sv) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Coy David Howard | Forfarande for framstellning av peptider |
| HU178001B (en) * | 1976-09-16 | 1982-02-28 | Gyogyszekutato Intezet | Process for preparing new pentapeptides with morphine-like activity and derivatives thereof |
| US4128541A (en) * | 1976-12-27 | 1978-12-05 | American Home Products Corporation | Pentapeptide with morphine- like activity |
| DE2819277A1 (de) * | 1977-05-16 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Neue polypeptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4127523A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel undecapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said undecapeptides |
| US4127533A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel octapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said octapeptides |
| US4127532A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel heptapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said heptapeptides |
| US4127531A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel hexapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said hexapeptides |
| GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
| US4103005A (en) * | 1977-10-20 | 1978-07-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel-enkephalin analogs |
-
1977
- 1977-11-24 GB GB48980/77A patent/GB1604850A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-07-24 US US05/927,271 patent/US4244944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-22 KR KR7803518A patent/KR860000453B1/ko not_active Expired
- 1978-11-23 HU HU78WE591A patent/HU186729B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 IT IT52041/78A patent/IT1106143B/it active
- 1978-11-23 DE DE7878101447T patent/DE2862477D1/de not_active Expired
- 1978-11-23 AU AU41865/78A patent/AU530985B2/en not_active Expired
- 1978-11-23 CA CA000316793A patent/CA1197235A/en not_active Expired
- 1978-11-23 EP EP78101447A patent/EP0002236B1/en not_active Expired
- 1978-11-23 DK DK523078A patent/DK149612C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 ES ES475324A patent/ES475324A1/es not_active Expired
- 1978-11-23 PL PL1978211164A patent/PL123797B1/pl unknown
- 1978-11-23 IE IE2317/78A patent/IE47517B1/en unknown
- 1978-11-23 AT AT0836278A patent/AT386211B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 IL IL56028A patent/IL56028A/xx unknown
- 1978-11-23 SU SU782691552A patent/SU1470199A3/ru active
- 1978-11-23 FI FI783589A patent/FI70415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 ZA ZA786598A patent/ZA786598B/xx unknown
- 1978-11-24 JP JP14521278A patent/JPS5492938A/ja active Granted
-
1980
- 1980-09-25 US US06/191,150 patent/US4346083A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-25 US US06/190,704 patent/US4343795A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-28 US US06/192,071 patent/US4362717A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-30 US US06/192,292 patent/US4363800A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-08-30 KR KR8203912A patent/KR880002609B1/ko not_active Expired
- 1982-08-30 KR KR8203911A patent/KR880002608B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY260/85A patent/MY8500260A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| KR101021632B1 (ko) | 성기능 장애 치료용 조성물 및 치료 방법 | |
| FI70415B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara petider | |
| DE2602443A1 (de) | Biologisch aktive polypeptide | |
| DE2438350A1 (de) | Peptide mit starker lh-rh/fsh-rhwirkung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH644352A5 (en) | Process for the preparation of peptides | |
| CZ287948B6 (cs) | Peptidový derivát uvolňující růstový hormon, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jejich použití | |
| FI82254B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider och salter daerav. | |
| US7220725B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide and method for treating pain | |
| DE69330838T2 (de) | Lhrh antagonisten mit modifizierten aminoacylresten an den positionen 5 und 6 | |
| US5620959A (en) | Bombesin antagonists | |
| US4244945A (en) | Biologically active substance | |
| AU653544B2 (en) | Bombesin antagonists | |
| DE60218199T2 (de) | Humane wachstumshormone freisetzende hormonanaloge, deren herstellung und verwendung | |
| EP0000559B1 (en) | Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them | |
| RU2242241C1 (ru) | Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения | |
| JPH04312599A (ja) | ポリペプチド骨格筋弛緩薬 | |
| DE69504634T2 (de) | Bombesin-Analogen | |
| GB1577114A (en) | Biologically active peptides | |
| DE2752341A1 (de) | Biologisch wirksame amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische formulierungen | |
| GB1596535A (en) | Biologically-active peptides | |
| JPS6178800A (ja) | 生物活性ペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |