DK149885B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-oxyder af 5-halogenpyrimidin-2-sulfider eller fysiologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i 149885

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte S-oxyder af 5-halogenpyrimidin-2-sulfider eller fysiologisk acceptable salte deraf.

5 De fremstillede forbindelser har den i krav l's 12 3 indledning viste almene formel I, hvor R , R , R , X og n har de sammesteds angivne betydninger, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

10 Abnorm celleformering er den fundamentale årsag til et antal sygdomme såsom forskellige slags kræft, leukæmi, kutan celleformering såsom kontaktdermatitis eller psoriasis, samt auto-immunsygdomme hvor formering af lym-focyttter fører til en uønskelig immunreaktion mod nogle 15 af legemets normale væv.

Opfindelsen er baseret på den iagttagelse at forbindelserne med den almene formel I har evne til at in-hibere celleformering.

Abnorm celleformering kan bekæmpes ved indgift af 20 et lægemiddel som irreversibelt griber ind i celledeling.

Sådanne lægemidler er som regel kun i stand til at angribe cellerne under en bestemt fase af cellecyklus, fx S-fasen under hvilken DNA syntetiseres. Selv om lægemidlet ikke kan skelne mellem abnorme og normale celler som er i den fase 25 der er følsom for angreb, kan man udnytte den kendsgerning at en signifikant andel af normale celler, der er af betydning i denne sammenhæng (fx knoglemarven) i almindelighed har kortere cellecyklus end mange abnorme celler såsom tumorceller, hvorfor de genvinder deres antal hurtigere. Den-30 ne effekt vinderstøttes yderligere af den kendsgerning at en mindre andel af de normale celler i almindelighed vil være i cellecyklus på tidspunktet for lægemidlets indgift, i sammenligning med situationen hos de abnorme celler, hvorfor der herved foreligger et større reservoir ud fra hvilket celler 35 kan rekrutteres til supplement af normale celler som er beskadiget af lægemidlet. De abnorme cellepopulationer går derfor lettere ned hvis man omhyggeligt vælger tidspunktet for indgiften af lægemidlet.

149885 2

En anden måde på hvilken et sådant lægemiddel kan udnyttes til at bekæmpe abnorm celleformering er at indgive et foreløbigt lægemiddel som virker til reversibelt at standse celledelingskredsløbet i en bestemt fase, fx metafasen, så-5 ledes alle cellerne genoptager deling synkront når det pågældende lægemiddel er blevet elimineret fra systemet. Celledelingscyklus for de abnorme celler vil i almindelighed være anderledes end de normale cellers celledelingscyklus, og der kan derfor vælges et tidspunkt på hvilke de abnorme celler 10 er følsomme for angreb af det på irreversibel måde virksomme lægemiddel, samtidig med at de normale celler er i en resistent fase.

De omhandlede forbindelser med den almene formel I inhiberer DNA-syntese og er således særlig nyttige til bekæm-15 pelse af abnorm celledeling.

I kraft af den foreliggende opfindelse kan der således tilvejebringes farmaceutiske præparater der som virksom bestanddel indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I som defineret eller, i tilfælde af at der er en 20 sur eller basisk gruppe til stede, et fysiologisk kompatibelt salt deraf, sammen med en farmaceutisk bærer eller excipient. Sådanne præparater kan være til anvendelse på mennesker eller dyr og omfatter ikke simple opløsninger af forbindelserne med formel I i usterilt vand eller et alminde-25 ligt organisk opløsningsmiddel. Præparaterne kan fremstilles på konventionel måde og vil i almindelighed blive indgivet i en dagsdosis på 0,25 til 7,0 g af en forbindelse med formel I som i givet fald et salt deraf. Præparaterne vil hensigtsmæssigt være oparbejdet som dosisenheder hvor hver en-30 hed typisk indeholder fra 50 mg til 1,0 g af en forbindelse med formel I svt. son et salt deraf, omend enheder der indeholder så meget som 5 g lejlighedsvis kan være hensigtsmæssigte. Forbindelserne og præparaterne kan inhibere DNA-syntese i dyre- og menneskeceller. De kan bruges til bekæmpelse af ab-35 norm celleformering.

Visse 2-substituerede pyrimidiner er beskrevet helt generelt i belgisk patentskrift nr. 847.234 som mellemprodukter til fremstilling af pyrimidin-2-oner som er nyttige som metafasestandsningsmidler. Desuden er 5-klor- og 5-brom- 149885 3 2-metansulfonylpyrimidin samt 4-karboxyderivater deraf og 5-fluor-2-metansulfonylpyrimidin specifikt angivet i Z. Budesinsky og J. Vavrina, Collect. Czech Chem. Commun. 37 (1972), 1721, men heller ikke i dette tilfælde er der til-5 skrevet forbindelserne nogen fysiologisk aktivitet.

Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2820032 kendes der pyrimidinderivater hvor et af pyrimidinringens atomer via et oxygen- eller svovlatom er forbundet med en (eventuelt yderligere substitueret) benzenring, der atter over et oxygen-10 eller svovlatom er forbundet med en yderligere gruppe. Forbindelserne er således forskellige fra de i nærværende beskrivelse omhandlede, og den eneste biologiske virkning der tilskrives dem er som herbicider.

Fra dansk patentansøgning nr. 4623/76 (fremlæggelses-15 skrift nr. 144525) og det tilsvarende britiske patentskrift nr. 1561290 kendes der 5-halogenpyrimid-2-oner med formlen R' 20 U R" hvor X betegner halogen, R' hydrogen, alk eller S-alk og R" alk, hvor alk betegner eventuelt substitueret alkyl, alkenyl eller alkynyl. Disse forbindelser, der strukturelt afviger fra de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse frem-25 stillede ved at være 2-oner og substitueret på nitrogenatomet i stilling 1, har metafaseinhiberende virkning, men i modsætning til de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser foreligger der intet om at de in-hiberer DNA-syntese.

30 . Til belysning af den DNA-synteseinhiberende virkning af de i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser blev en række repræsentanter derfor undersøgt i en koncentration på 75 μg/ml. Man bestemte den procentuelle inhibe-ring af DNA-syntese og den procentuelle inhibering af pro-35 teinsyntese i leukæmi Ll210-celler. Den procentuelle inhibering af DNA-syntese bestemtes ved måling af den procentuelle inhibering af thymidinopt age Ise, mens den procentuelle 149885 4 inhibering af proteinsyntesen bestemtes ved måling af den procentuelle inhibering L-leucinoptagelse.

Resultaterne fremgår af nedenstående tabel I, hvor 12 3 E , R , X, n og R refererer til symbolerne i formel I 5 (se krav 1).

Tabel I

—^ 2 3 % inhibering r X n RJ prakuseroptagelse_ _Thymidin L-leucin_ Η H Br 1 QkcH2- 14 37 Η H Cl 1 C1CH2- 14 56 Η H Cl 1 CH2=CH-CH2- 18 51 15 Η H Cl 1 Q_s_ch2- 69 64 COOH H Cl 2 CH3- 27 43 Η H Cl 2 ICH2- 99 94 Η H Cl 2 ClCH2- 97 92 20 Η H Cl 2 (EtO)2POCH2- 81 82 Η H Cl 2 CH2=CH-CH2- 75 81 Η H Cl 2 CH3CO-CH=CH- 100 98 Η H Br 2 Γ1 92 93 ch2- H H Cl 2 cl-f®V-0-CH-- 90 90 25 W 2 Η H ’ Br 2 Me-^~ 92 89 Η H Cl 2 Ph-CH=CH2~ 83 84 30 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil lede forbindelser udviser iøvrigt bedre metafasestandsende effekt end de fra DK 144525 og BG 1561290 kendte. Det fremgår af nedenstående tabel 2, hvor forbindelserne . er identificeret ved det eksempel i vedkommende skrift, ifølge 35 hvilket de er fremstillet. Da eksemplerne ikke er sammenfaldende i det danske og britiske skrift er det eksemplerne i det sidstnævnte der refereres til.

Forsøgene udførtes ved at testforbindelserne afprøvedes for metafasestandsende virkning på Chang-stammen af 5 140885 humane leverceller. Forsøgene udførtes på monolagskulturer af celler der dyrkedes i et E2a medium (se T.T.Puck et al., J. Expp. Med. 106 (1975), og virkningen på den mito-tiske fase af cellekredsløbene undersøgtes ved den metode 5 der er angivet af R. Oftebro et al. i Br. J. Cancer Γ7 (1963) 183.

De koncentrationer i μπι, ved hvilke forbindelserne gav fuldstændig eller signifikant metafasestandsende virkning fremgår af nedenstående tabel II.

10

Tabel II

Metafasestandsende virkning

Kendt teknisk Fuldstændig Signifikant forb. ifølge standsning, standsning, η c eks. i GB um um 15 1561298_____ 1 3000 1500 2 3000 750 3 - > 3000 20 4 . - > 3000 5 3000 750 6 - 3000 7 3000 750 8 750 25 9 1500 750 11 1500 750 12 - 3000 13 3000 1500 14 * (kloridsalt) - > 3000 30 15 3000 1500 16 3000 750 17 1500 - 750 18 180 90 19 750 180 35 20 380 190 21*Ammoniumsalt - >3000 22*" " - > 3000 23*" " - > 3000 149885 6

Kendt teknik Fuldstændig Signifikant forb. ifølge standsning, standsning, eks. i GB μπι |im 1561298_ 5 24 3000 750 25 1500 750 26 - > 3000 27 2000 1000 28 - > 3000 10 29 - > 3000 30 - > 3000 31 *Ammoniumsalt - >3000 32 - > 3000 33 - > 3000 15 35 750 180 36 750 180 37 1500 750 38 1500 750 39 1500 380 20 40_1500_380_

Forbindelse i Fuldstændig Signifikant nærværende be- standsning, standsning, skrivelse, eks. μιη_μπι_ 25 1 125 2 60 - 3 . 130 4 125 - 5 500 30 7 125 11 30 -- 13 60 14 125 30 15 - 1000 35 17 30 18 > 500 19 125 60 20 250 24 120 149885 7

Forbindelse i Fuldstændig Signifikant nærværende be- standsning, standsning, skrivelse, eks. μπι_μπι_ 26 120 60 5 27 60 30 29 75 31_250_ 10 Det er således påvist at de ved fremgangsmåden i- følge opfindelsen fremstillede forbindelser i de to henseender udviser en teknisk effekt som er patentbegrundelsen.

De C1_g alkyl, alkenyl og alkylnylgrupper indehol-15 der fortrinsvis indtil 4 C-atomer og kan bære en eller flere substituenter som defineret, såsom halogen, fx klor eller jod.

Det vil forstås at når der befinder sig en oxogrup-pe på et kulstofatom som bærer en amino-, mono- eller di-20 alkylamino-, hydroxy- eller forætret hydroxygruppe, så vil der være en karbonylfunktion såsom en karbamoyl mono- eller dialkylkarbamoyl-, ureido-, karboxy- eller forestret karboxygruppe til stede. Sådanne karbonylfunktioner kan være substituenter på R3-grupper eller kan være selve grup-25 pen R3 som i en karbamoyltiogruppe.

Betegnelsen Het i nærværende beskrivelse refererer fortrinsvis til grupper med 5 til 7 ringled og som bærer en tilkondenseret ring eller en eller flere alkyl- grupper og/eller arylgrupper såsom fenylringe. Ring- 30 systemerne kan være mættede eller umættede, fx aromatiske. Eksempler på sådanne grupper er tienyl, furyl, 2,4-dihydro-lH-l,4-diazepinyl, epoxy, azetidinon, perhydroazocinyl og pyrimidinyl, eventuelt substitueret med halogen såsom klor. Betegnelsen omfatter blandt andet sakkaridrester, fx gly-35 kosylgrupper, fx furanosyl- og pyranosylderivater såsom glukofuranosyl- eller glukopyranosylderivater, herunder desoxyderivater deraf hvis hydroxygrupper eventuelt kan være forestret som hos 2,3,4,6-tetra-O-acetylglykopyrano- 149885 8 syl- eller 2,3,5-tri-0-benzoyl-B-D-ribofuranozylgruppen.

Betegnelsen aryl i nærværende beskrivelse refererer til aromatiske ringsystemer med indtil 10 kulstofatomer, fx fenyl eller naftyl eventuelt substitueret som angivet 5 ovenfor, fx en fenylgruppe eller p-klorfenylgruppe. Cg_^g arylgrupper kan være substitueret med en alifatisk gruppe som fx en alkylgruppe med fx 1 til 4 kulstofatomer, fx en p-tolylgruppe.

1 2

Fortrinsvis betegner kun et af symbolerne R og R 10 en substituent der er forskellig fra hydrogen og alkyl, og det er ønskeligt at mindst et af disse symboler repræsenterer hydrogen. Det foretrækket i særlig grad at både R og R er hydrogen. Når R og/eller R er en forestret karboxylgruppe, er det fortrinsvis en alkoxykarbonyl- 15 gruppe. Betegnelsen aralifatisk refererer i nærværende beskrivelse til sådanne grupper med indtil 4 kulstofatomer i den alifatiske og indtil 10 kulstofatomer i aryldelen, eventuelt substitueret i arylringen som angivet ovenfor.

Den alifatiske del kan være umættet og kan have en eller 20 flere substituenter som fx en oxogruppe.

Eksempler på sådanne aralifatiske grupper er blandt andet benzyl, fenætyl, trityl, styryl og fenazyl.

R^ i forbindelserne med formel I som defineret kan fx være en gruppe eller et radikal som bærer en eller flere 25 forætrede hydroxygrupper eller forætrede merkaptogrupper b b eller SO- eller SO~-derivater deraf (grupperne -OR , -SR , -SOR° og .SOg« som defineret i krav 1). Disse substituenter er fx -O-aryl, -S-aryl, -SO^aryl, -O-Het, -S-Het eller 2 o ^ -SO -Het såsem fenoxy, pyrimidinyloxy, pyrimidin-2-tio- og pyrimidin-2-30 sulfongrupper. Det vil forstås at de forannævnte substi-tuentgrupper i sig selv kan være substitueret som defineret foran. Således er mulige eksempler på substituenter halogensubstitueret -O-aryl, -S-aryl, -S02~aryl, -O-Het, -S-Het og -S02~Het, fx p-klorfenoxy, 5-klorpyrimidin-2-35 yloxy, 5-klorpyrimidin-2-yl-merkapto og 5-klorpyrimidin-2-yl-sulfongrupper.

3 fo Når RJ bærer en forestret hydroxylgruppe (RDCO- som defineret foran kan den forestrende gruppe være afledet af fx en 149835 9 C2_tj alkansyre såsom eddikesyre eller en aroinsyre såsom benzoesyre, o 3 Når R indeholder en forestret karboxylsubstituent eller selv udgør en sådan substituent (nemlig en alkyl-5 gruppe som bærer både en oxogruppe og en forætret hydroxy- gruppe) -0RU som defineret foran kan den forestrende gruppe være som defineret foran, fx i 2-tienylmetoxykarboxyl-metyltiogruppen.

3 -(C^_galkyl)-fosfonatgrupper som substitueret i R 10 er fx di-(C-^^ alkyl )-f osfona tgrupper såsom diætylfosfonat- gruppen.

3 o R i forbindelse med den almene formel I kan også fx være en gruppe eller et radikal der kan bære en eller flere primære, sekundære eller tertiære aminogrupper, fx

C cL

15 med formlen -NR R aom defineret eller C^_galkanoylamino- grupper.

Substituenter på sekundære eller tertiære aminogrupper kan fx være C^_^alkyl, C^_^garalkyl eller aryl eller heterocykliske grupper med 5 til 10 ringled, fx som defi-20 neret foran, og eksempler herpå er metyl, ætyl, fenyl, (ætylfenyl), og tolyl.

Forbindelser' med den almene formel I, der indeholder solubiliserende grupper, er af særlig interesse. Eksempler på sådanne forbindelser er blandt andet polyhydroxy-25 holdige grupper såsom grupper afledet af kulhydrater, amino syrer, hydroxysyrer og fosforholdige organiske grupper såsom fosforsyrederivater, såvel som basiske heterocykliske ringe såsom 2,4-dihydro-lH-l,4-diazepinylgruppen.

Radikalet X i forbindelse med formel I kan være fluor, 30 klor, brom eller jod.

Blandt forbindelserne med den almene formel I er sulfonerne noget mere aktive end sulfoxyderne.

Visse af forbindelserne med formel X kan eksistere i saltform. Når der er sure grupper til stede i forbindel-35 serne med formel I kan der dannes salte med alkalimetaller

eller jordalkalimetaller som fx natrium, kalium, magnium eller kalcium, eller der kan dannes ammoniumsalte, herunder substituerede ammoniumsalte. Forbindelserne med formel I

149885 ίο son tærer basiske grupper, fx hydroxygrupper eller aminogrupper, har i almindelighed også forbedret vandopløselighed, og sidstnævnte kan naturligvis danne syreadditionssalte, fx med mineralsyrer såsom saltsyre eller svovlsyre, eller organiske syrer såsom eddike-5 syre, vinsyre eller citronsyre. I almindelighed foretrækkes imidlertid non-ioniske forbindelser med den almene formel I.

Det vil forstås at saltene af forbindelserne med formel I til brug i farmaceutiske præparater er de fysiologiske kompatible salte. Andre salte kan imidlertid være nyttige til fremstilling 10 af forbindelser med den almene formel X og de fysiologisk kom- partible salte deraf.

Foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er bl.a., baseret på deres aktivitet, forbindelser med den almene formel X hvor κ er en C-j_g 15 alkyl- eller alkenylgruppe som kan indeholde et halogenatom, en monocyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk ring eller en eventuelt substitueret pyrimidinyloxygruppe, fx en metyl-, halogenmetyl- såsom klormetyl- eller jodmetyl- gruppe eller en metyl-, ætyl- eller vinylgruppe der bærer 2 0 en acetylgruppe, en monocyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk 5- eller 6-leddet ring såsom en fenyl- eller tienylgruppe eller en metylgruppe der bærer en 5-halo- genpyrimidin-2-oxygruppesåsom 5-klorpyrimidin-2-oxygruppe, eller et salt deraf. I sådanne forbindelser er n fortrinsvis 1 2 2b 2 og R og R er fortrinsvis hydrogen.

I betragtning af forbindelsernes særlig gode fysiologiske aktivitet fremstiller man ifølge opfindelsen fortrinsvis følgende forbindelser: 2-(klormetyl)-sulfonyl-5-klorpyrimidin, 30 2-stytylsulfonyl-5-klorpyrimidin, 2-(3-oxobuten-l-yl)-sulfonyl-s-klorpyrimidin, 2-(5-klorpyrimidin-2~oxymetyl)-sulfonyl-5-klorpyrimidin, 2-(jodmetyl)-sulfony1-5-klorpyrimidin eller 2-benzylsulfonyl-5-brompyrimidin, ^ 2-benzylsulfiny1-5-klorpyrimidin, og 2-(2-tienylmetyl)-sulfony1-5-brompyrimidin.

Det vil forstås at nogle af forbindelserne med den almene formel I eksisterer i geometrisk eller optisk aktive isomere former. Opfindelsen tager sigte på at dække alle disse isomere former.

149885 11

Fremgangsmåden ifølge opfindlsen er som nævnt ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Forbindelser med den almene formel I, hvor n betegner 1, fremstilles fortrinsvis ved at man oxyderer en tilsva-5 rende forbindelse med den almene formel la, hvor m betegner 0 og R , R , R og X har de foran angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formel I hvor n er 1.

Oxydationen af forbindelsen med formel la kan udføres på en hvilken som helst hensigtsmæssigt måde, herunder 10 ved anvendelse af 1) et mangan-oxydationsmiddel såsom et per-manganat, fortrinsvis kaliumpermanganat og hensigtsmæssigt 1 nærværelse af en syre, fx eddikesyre; 2) anvendelse af klor eller et hypoklorit såsom natriumhypoklorit i vandig opløsning af sulfidet eller sulfoxydet; eller 3) anvendelse 15 af et peroxyd- eller persyre-oxydationssystem såsom hydrogen-peroxyd, hensigtsmæssigt i nærværelse af en syre såsom eddikesyre og fordelagtigt ved stuetemperatur, i særlig grad foretrukket m-klorperbenzoesyre hensigtsmæssigt ved lav temperatur, fx en temperatur mellem -30 og -5°C, eller ved anvendelse 20 af et molybdænperoxyd, hensigtsmæssigt i nærværelse af vand og/eller hexametyl-fosforamid.

I almindelighed kan alle oxydationsmetoderne bruges til fremstilling enten af sulfonen eller sulfoxydet, idet reaktionsbetingelserne såsom reaktionstiden, temperaturen eller 25 det anvendte overskud at reagens ændres i afhængighed af det ønskede produkt. Hvis det således ønskes åt fremstille sulfonen kan der fx bruges længere reaktionstider, højere temperaturer og/eller overskud at oxydationsmidlet.

Det foretrækkes imidlertid at udføre oxydation til 30 sulfoxydet fx ved anvendelse af 1) m-klorperbenzoesyre, hensigtsmæssigt ved lav temperatur, fx en temperatur mellem -30 og -5°C, for at undgå yderligere oxydation til sulfon; 2) hydrogenperoxyd, hensigtsmæssigt i nærværelse af en syre såsom eddikesyre, fordelagtigt ved lav temperatur, fx stue-35 temperatur, idet der undgås overskud af oxydationsmidlet for at nedsætte sulfondannelse; og 3) hydrogenperoxyd og selendioxyd, fordelagtigt under neutrale betingelser og hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel fx en alka-nol såsom metanol. Disse processer foretrækkes til sulfoxyd- 12 148886 produktion fordi oxydationsreaktionen lettere kan afsluttes på sulfoxydstadiet. Oxydationens forløb kan fx overvåges ved anvendelse af kromatografisk teknik.

Når det ønskes at fremstille sulfonen kan oxydatio-5 nen fx udføres 1) ved hjælp af m-klorperbenzoesyre, hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom diklormetan, idet oxydationen fx udføres ved højere temperatur end til dannelse af sulfoxyd; 2) ved anvendelse af hydrogenperoxyd, hensigtsmæssigt i nærværelse af en syre såsom eddikesyre, idet 10 oxydationen fx udføres i nærværelse af overskud at oxydations-middel og/eller ved højere temperatur end der bruges ved dannelse af sulfoxyd; 3) anvendelse af klor, fx en vandig opløsning, idet denne metode foretrækkes til sulfondannelse, navnlig når sulfidet (forbindelse, med formel II) er mindre let 15 . oxyderbart; 4) anvendelse af et oxydationsmiddel baseret på mangan, fx kaliumpermanganat, hensigtsmæssigt i nærværelse af en syre såsom eddikesyre, idet denne metode også foretrækkes til dannelse af sulfonen på grund af de højere udbytter der kan opnås i sammenligning med mildere oxydationsmidler; 20 og 5) anvendelse af molybdænperoxyd, hensigtsmæssigt i nærværelse af vand og/eller hexametylfosforamid, idet denne metode også foretrækkes til sulfondannelse.

En forbindelse med den almene formel I, hvor n er 0, fremstilles hensigtsmæssigt først ved kondensation af 25 en forbindelse med den almene formel

NH

II

C III

3/\ R S NH2 30 hvor R^ har den foran angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf med en forbindelse med den almene formel R1

X

S \ / IV

35 0 ψ

C

/ \ 2

O R

149885 13 hvor R1, R2 og X har de foran angivne betydninger, eller et funktionelt derivat deraf såsom en enol, enolæter, enoltio-æter, enamin eller et iminderivat, hvorved der vindes en forbindelse med formel I hvor n betegner 0.

5 Kondensationen udføres hensigtsmæssigt under sure betingelser, fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom en 1 2 alkohol fx ætanol. Når R og R begge er hydrogen, sker reaktionen fordelagtigt ved stuetemperatur. Et funktionelt derivat af en forbindelse med formel IV kan fx være afledet 10 ved reaktion af begge karbonylgrupper i forbindelsen IV med en dialkylamin såsom dimetylamin; én af de herved dannede imingrupper kan omlejre sig i en sådan forbindelse så enamin-formen fremkommer.

Forbindelsen med formel la hvor n er 0, kan fx også 15 fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel R1 1 1 1 2 hvor R , R og X har de foran angivne betydninger og Y er et fraspalteligt atom eller gruppe, med en tiol med formlen 3 R SH eller et tiolat med formlen 25

[R3S]“ Mn+ VI

3 hvor R har den foran angivne betydning, M er den stabiliserende kation og n ladningen på kationen, hvorved der vindes 30 en forbindelse med formel la i hvilken n er 0.

Omsætningen af forbindelsen med formel V med forbindelse med formel VI udføres hensigtsmæssigt ved anvendelse af en forbindelse med formel V, hvor Y er et halogenatom, fx et klor- eller bromatom. Reaktionen er en nukleofil sub- 3 _ 35 stitutionsreaktion hvor nukleofilen er i formen R S , og når således forbindelsen med formel VI bruges i form af en tiol udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en base som er tilstrækkelig stærk til at fjerne tiolprotonen til dan- 149885 14 nelse af den foran nævnte nukleofil. Eksempler på foretrukne baser er alkoxyder, fx alkalimetal- og jordalkalimetal- alkox-yder såsom natrium- eller kaliumalkoxyder såsom -ætoxyder. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur 5 fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

Udgangsmaterialet med formel la kan også fx fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel R1

10 N^V'X

I VII

Λ R2

H

1 2 hvor R , R og X har de foran angivne betydninger, med et reagens der tjener til at alkylere svovlatomet til addition af 3 3 en gruppe R dertil, fx en alkohol R OH eller et alkylerende derivat deraf.

Et sådant alkylerende derivat kan have formlen 20 R3V VIII

3 hvor R og Y har de foran angivne betydninger. Reak tionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en base eller ved faseoverføringskatalyse, fx ved hjælp af en triætylbenzylammo-25 niumforbindelse, fx kloridet, i det følgende benævnt TEBA. Desuden udføres reaktionen fortrinsvis ved hjælp af en forbindelse med formel VIII, hvor Y er et halogenatom, fx et klor- eller bromatom. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur. Det alky leringsmiddel der omsættes med forbin-30 delsen med formel VII kan også være et epoxyd eller aziran, idet det således dannede produkt så er et 2'-hydroxy- eller 2'-aminoalkyl-tioderivat. Hvis imidlertid epoxydet bærer en fraspaltelig gruppe såsom et halogenatom i nabostilling til epoxydgruppen som i epiklorhydrin, kan denne forladende 33 gruppe elimineres efterfølgende, sammen med hydroxylgruppens hydrogenatom til tilvejebringelse af en yderligere epoxyd-gruppe.

149885 15

Et andet muligt alkyleringsderivat er en acetal af 3 alkoholen R OH, fx en acetal med dialkylformamid såsom dime ty lf ormamid .

3

Omsætningen af alkoholen R OH med tionen med formel _ VII fordrer tilstedeværelse af en kondensationskatalysator, 5 fx en di-t-alkylacetal af et dialkylformamid. De i. dialkyl-formamidet tilstedeværende alkylgrupper har 1-5 kulstofatomer og metyl foretrækkes. t-Alkylgrupperne er fortrinsvis neopentyl-grupper. Reaktionen udføres i almindelighed ved forhøjet tem-per atur.

Når forbindelsen med formel VII omsættes med et difunktionelt alkyleringsmiddel såsom dijodmetan, dannes der dimere forbindelser med formel la hvor R i realiteten er en alkylgruppe som bærer en 5-halogenpyrimidin-2-tio-substi-15 tuent, dvs. en forætret merkaptogruppe. Det har vist sig at oxydation af en sådan dimer ved de foran beskrevne metoder selektivt kun kan omdanne ét af S-atomerne til SO.

Det har også vist sig at de ovenfor nævnte dimere forbindelser kan dannes ved opvarmning af en forbindelse med 3 20 formel la, hvor R er en halogenalkylgruppe såsom en klormetyl-gruppe, med en base såsom morfolin.

Sådanne forbindelser med formel la, hvor n er 0 og 3 R en alkylgruppe som bærer et kloratom på α-kulstofatomet, fx klormetyl, kan fremstilles ved omsætning af et tilsvarende 25 alkylderivat med et α-hydrogenatom med et kloreringsmiddel, fx sulfurylklorid og fx ved forhøjet temperatur. Sådanne halo- genalkylderivater ka,n som anført ovenfor tjene som prækur- sorer til fremstilling af Wittig-reagenser. Når der ønskes en 3 tilsvarende forbindelse hvor R er en alkylgruppe som bærer 30 et andet halogenatom end klor, kan der udføres halogenbytning fx ved omsætning med et jodid eller fluorid, vindes det ønskede vinylderivat.

I procesvarient c) fremstilles forbindelsen med formel IX hensigtsmæssigt først vsd omsætning af enforbindelse med formel I, hvor 3 4 4 35 R er gruppen -CHR Y- (hvor Y og R har de tidligere angivne betydninger) med et fosfin eller fosfit, fx et triarylfosfin såsom trifenylfosfin eller et trialkylfosfit såsom triætyl- fosfit.

16 U9885

Vinyleringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt under betingelserne for en Wittig-reaktion eller fortrinsvis en Horner-Wittig-reaktion.

Vinylering kan også udføres ved omsætning af en 1 2 5 forbindelse med formel VII, hvor R og R har de foran angivne betydninger, med en ætynylforbindelse med den almene for-4 7 4 mel R - C = C - R , hvor R har den foran angivne betydning η og R fortrinsvis er en acylgruppe som fx en lavere (C^_g) alkanoylgruppe såsom en acetylgruppe eller en karbonylgruppe, 4

10 eller et derivat deraf såsom en amid- eller estergruppe; R

er fortrinsvis hydrogen. Reaktionen kan udføres i et inaktivt opløsningsmiddel, fx en halogeret såsom kloroform.

Forbindelser med formel I som defineret foran, hvor 3 R er en propargylgruppe, kan fremstilles ved de foran be-15 skrevne processer. I afhængighed af reaktionsbetingelserne kan propargylgruppen imidlertid isomerisere til den tilsvarende propadienylforbindelse. Reaktionsproduktet kan således være en propargylforbindelse, en propadienylforbindelse eller en blanding af isomererne. Hvis fx propargylsulfidet med for-20 mel I oxyderes ved hjælp af p-klorperbenzoesyre, kan sulfidet oxyderes til sulfonen, idet propargylgruppen isomeriseres under oxydationsbetingelserne til dannelse af propadienyliso-meren i højt udbytte. Hvis der på den anden side bruges selen-dioxyd og hydrogenperoxyd, bliver produktet propargylsulfinyl-25 derivatet..

Forbindelser med den almene formel I, hvor n = 2, kan også dannes direkte ud fra forbindelser med den almene 1 2 formel V, hvor R , R , X og Y har de foran angivne betydninger, 3 ved omsætning med en sulfinsyre med formlen R S02H eller et 30 salt deraf. Når syren bruges bør reaktionen udføres i nær- . værelse af en base. Saltet af sulfinsyren kan fx være et alkalimetalsalt eller et jordalkalimetalsalt eller et tertiært organisk basesalt. Reaktionen kan udføres i et polært opløsningsmiddel såsom en alkanol, fx metanol. Der kan med 35 fordel være et kvaternært ammoniumsalt såsom triætylbenzyl-ammonoumklorid til stede som faseoverføringskatalysator for saltet, med fordel i nærværelse af litiumkloridet.

Reaktionerne skal beskrives mere udførligt i de følgende eksempler.

Mellemprodukt 1 17 140886

2-Allyltio-5-klorpyrimidin Metode A

31 Mol l,3-bis-N,N-dimetylamino-2-klortrimethinium-5 perklorat og 35 mmol 2-allylisotiouroniumbromid opløstes i metanol og der tilsattes 35 mmol metanolisk 1,67 M natrium-metoxyd. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter før der tilsattes yderligere 19 ml (31 mmol) af natriummetoxyd-opløsningen. Blandingen opvarmedes derefter under tilbagesva-lu ling i 2,5 timer, opløsningsmidlet afdestilleredes, der sattes 100 ml vand til remanensen, blandingen ekstraheredes med kloroform, den over MgS03 tørrede kloroformppløsning inddampedes og remanensen destilleredes; udbytte 86%, kogepunkt 62-64°C/0,l mmHg. 1H NMR (CDCl-j): δ 3,76 (2H-CH2), 5,0-6,4 (3 H-vinyl) , 8,40 (H-4, H-6).

Metode B

8 mmol 5-klorpyrimidin-2-tion og 8 ml N,N-dimetyl-formamid-diallylacetal opvarmedes sammen i 40 ml acetonitril til 70°C i 90 minutter. Opløsningsmidlet afdestilleredes der- 20 på, remanensen opløstes i 50 ml æter, opløsningen ekstraheredes med 2 x 50 ml 2 M NaOH, æteropløsningen vaskedes og tørredes over MgS04, æteren afdampedes, og remanensen destilleredes. Udbytte 74%, kogepunkt 62-63°C/0,l mmHg.

Mellemprodukt 2 25 Bis-(5-klorpyrimidin-2-yltio)-metan

Metode I

9 mmol metanolisk 2M natriummetoxyd og 20 mmol dijod-metan sattes til en opløsning af 9 mmol 5-kloropyrimidin-2-tion i 20 ml metan og blandingen omrørtes ved stuetemperatur 30 12 timer. Det faste bundfald opsamledes, vaskedes godt med vand og om krystalliseredes fra ætanol. Udbytte 88%, smp.

162°C. XH NMR (CDCI3): δ 4,83 (CH2), 8,50 (4 H-4,6, s).

Metode II

18 149885 0,5 mmol 2-klormetyltio-5-klorpyrimidin og 1 ml morfolin opvarmedes sammen i 5 ml benzen natten over. En lille smule bundfald fjernedes ved filtrering og filtratet 5 . inddampedes. Remanensen vaskedes med vand og omkrystallise- redes fra ætanol; udbytte 92%, fysiske data som ovenfor.

Mellemprodukt 3 2-(Klormetyl)-tio-5-klorpyrimidin 75 mmol 2-metyltio-5-klorpyrimidin og 104 mmol sul-10 furylklorid opvarmedes sammen i 100 ml tilbagesval ingskogen-de diklormetan i 3 timer. Inddampning af blandingen efterlod et fast stof som omkrystalliseredes fra ætanol. Udbytte 82%, smp. 78°C. ΧΗ NMR (CDC13): 6 5,20 (SCH2), 8,54 (H-4, H-6) .

Mellemprodukt 4 2-(Jodmetyl)-tio-5-klorpyrimidin 30 mmol natriumjodid sattes til en opløsning af 6,7 mmol 2-klormetyltio-5-klorpyrimidin i 30 ml acetone og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer. Det . 20 udfældede natriumklorid fjernedes ved filtrering, filtratet inddampedes til tørhed, remanensen tritureredes med vand og omkrystalliseredes fra ætanol. Udbytte 86%, smp. 67°C.

ΧΗ NMR (CDC13): δ 4,82 (SCH2), 8,67 (H-4, H-6).

Mellemprodukt 5 25 2-Metyltio-4-metoxykarbonyl-5-klorpyrimidin

En opløsning af 31 mmol 2-metyltio-4-karboxy-5-klorpyrimidin i 50 ml tionylklorid opvarmedes under tilbagesvaling i 60 minutter. Overskydende tionylklorid afdestilleredes, det tilbageværende materiale opløstes i 70 ml 30 metanol, opløsningen opvarmedes. under tilbagesvaling i 30 minutter, overskydende metanol af destilleredes, remanensen opløstes i kloroform, kloroformopløsningen vaskedes med natriumbikarbonat og vand og den over MgSO^ tørrede opløsning ind- 149885 19 dampedes og remanensen destilleredes. Udbytte· 78%, kogepunkt 108-110°C/0,15 mmHg. ΧΗ NMR (CDCI3) ; <5 2,56 (SMe), 4,00 (OMe), 8,63 (H-6).

Mellemprodukt 6 5 2-Metyltio-4-N,N-diætylaminokarbonyl-5-brompyrimidin 11 mmol 2-metyltio-4-karboxy-5-brompyrimidin i 25 ml tionylklorid opvarmedes under tilbagesvaling i 70 minutter. Overskydende tionylklorid afdestilleredes, det resterende materiale opløstes i toluen og der tilsattes dråbevis en 10 opløsning af 22 mmol diætylamin i 20 ml toluen under kraftig omrøring. Blandingen opvarmedes til 90°C i 45 minutter, opløsningsmidlet afdampedes, remanensen ekstraheredes med 100 ml kloroform, kloroformopløsningen vaskedes (3 x 10 ml) og tørredes over MgSO^ og opløsningen filtreredes gennem 15 en aluminiumoxydkolonne (30 g, aktivitet III). Inddampning af kloroformeluatet efterlod et olieagtigt materiale som langsomt krystalliserede. Udbytte 74%, smp. 81°C (hexan).

ΧΗ NMR (CDC13): 6 1,21 og 3,16/3,58 (NEt2), 2,55 (SMe), 8,63 (H-6).

20 Mellemprodukt 7

Diætyl-(5-klorpyrimidin-2-tio)-metanfosfonat 20 mmol 2-(klormetyl)-tio-5-klorpyrimidin og 15 ml triætylfosfit opvarmedes sammen under tilbagesvaling i 24 timer, Rekationsblandingen inddampedes derefter til tørhed 25 ved nedsat tryk og remanensen rensedes ved tyktlagskromato-grafi. Udbytte af råprodukt 3,39, smp. ca. 30°C. Produktet brugtes i det efterfølgende trin uden yderligere rensning.

XH NMR (CDC13): $ 1,29 og 4,12 (OEt), 3,54 (2 H-CH2, JHp 14 Hz), 8,44 (H-4, H-6). MS [70 eV, m/e (% rel. int.)]: 3Q 296 (24, M), 160 (100).

Mellemprodukt 8 2- (3-Oxobuten-l-y 1) ^tio-5-kl'orpy r imidin 5 mmol 3-butyn-2-on i 25 ml kloroform sattes dråbe- 149885 20

vis i løbet af 10 minutter ved stuetemperatur til en omrørt suspension af 4,5 mmol 5-klorpyrimidin-2-tion i 25 ml kloroform. Blandingen omrørtes i yderligere 10 minutter før opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra me-5 tanol. Udbytte 72%, smp. 89°C. XH NMR (CDC13): δ 2,20 (Me-(Z)), 2,23 (Me-(E)), 6,52 (Ha, d, J 18 Hz (E)), 6,58 (Ha, d, J 10 Hz (Z)), 8,43 (Ηβ, d, J 10 Hz (Z)), 8,57 (Ηβ, d, J

18 Hz (E)), 8,62 (H-4, H-6); -(E)/(Z) = 1:1. IR (KBr): 1660 cm-1 (CO).

10 Mellemprodukt 9 2-(4-Klorfenoxymetyl)-tio-5-klorpyrimidin

En blanding af 6 mmol p-klorfenoxymetylklorid og 5 mmol af kaliumsaltet af 5-klorpyrimidin-2-tion i 25 ml 1,2-dimetoxyætan omrørtes ved stuetemperatur i 10 timer, 15 opløsningsmidlet afdestilleredes ved nedsat tryk, remanen sen ekstraheredes med 70 ml kloroform, kloroformopløsningen vaskedes med 2 x 10 ml 1 M NaOH og 10 ml vand og tørredes over MgSO^ hvorpå opløsningen inddampedes. Det tilbageværende sulfid omkrystalliseredes fra i-PrOH; udbytte 70%, 20 smp. 120°C. XH NMR (DMSO-dg): 6 5,90 (SCH2), 6,98 og 7,31 (Ph), 8,78 (H-4, H-6).

Mellemprodukt 10 2-(2-Hydroxy-3-klorpropyl)-tio-5-klorpyrlmidin

En blanding af 14 mmol 5-klorpyrimidin-2-tion og 25 14 mmol triætylamin omrørtes sammen i 30 ml diklormetan i 5 minutter før der tilsattes 15 mmol epiklorhydrin. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer, og opløsningsmidlet afdampedes, remanensen tritureredes med vand, det uopløselige materiale ekstraheredes med kloroform, den over.

30 . MgSC>4 tørrede kloroformopløsning inddampedes og remanensen krystalliseredes med kloroform/petroleumsæter. Udbytte 30%, smp. 99°C. ΧΗ NMR (acetone-dg): δ 3,3 - 3,8 (2 CH2, m), 3,9 - 4,4 (CH, m), 4,6 - 4,7 (OH), 8,59 (H-4, H-6).

149835

Mellemprodukt 11 21 2-Proparqyltio-5-klorpyrimidin

En blanding af 5 mmol 5-klorpyrimidin-2-tion og 5 mmol triætylamin omrørtes sammen i 40 ml diklormetan i 5 5 minutter før der tilsattes 6 mmol propargylbromid. Blan dingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time før opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen tritureredes med 20 ml vand og det faste stof omkrystalliseredes fra metanol; udbytte 87%, smp. 66°C, 1H NMR (CDC13): δ 2,16 (HCs, t, J 2Hz), 10 3,88 (CH2, d, J 2 Hz), 8,80 (H-4, H-6). IR (KBr): 3300 Cm"1 iHCs).

Mellemprodukt 12 2-(2,3,4,6-Tetraacetylqlukopyranosy1)-tio-5-klor pyrimidin En blanding af 10 mmol 5-klorpyrimidin-2-tion og 15 10 mmol triætylamin omrørtes sammen i 35 ml benzen i 30 mi nutter før der tilsattes en opløsning af 10 mmol tetracetyl- 1-bromglukose i 15 ml benzen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer, det faste stof fjernedes og vaskedes med kloroform, de forenede kloroform-vaskevæsker og benzen-20 opløsningen inddampedes, remanensen behandledes med 20 ml vand og det faste stof krystalliseredes fra MeOH. Udbytte 48%, smp. 172°C. XH NMR (CDCI3): δ 2»03 (Ac), 3,8 - 5,8 (glukose), 8,50 (H-4, H-6).

Mellemprodukt 13 25 2-Fenacyltio-5-brompyrimidin 10,5 mmol 5-brompyrimidih-2-tion sattes til en opløsning af 11,6 mmol triætylamin i 130 ml EtOH og blandingen omrørtes i 15 minuttet før tilsætning af 10,5 mmol fenacyl-bromid. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time før opløsnings-30 midlet fjernedes ved nedsat tryk, remanensen ekstraheredes med kloroform og kloroformopløsningen kromatograferedes på 100 g aluminiumoxyd (aktivitet I). Udbytte 71%, smp. 107-109°C (iPrOH). .½ NMR (CDCI3): δ 4,60 (CH2), 7,5-8,0 (Ph), 149885 22 8,46 (H-4, H-6).

Mellemprodukt 14 2- (Karbamoylmetylj - tio—4,6-dimetyl-5-brompyrimidin a) 4,6-dimetyl-5-brompyrimidin-2-tion,HC1 5 En opløsning af 21,7 mmol 2-klor-4,6-dimetyl-5- brompyrimidin og 21,8 mmol tiourinstof i 100 ml ætanol opvarmedes under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet afdestilleredes, remanensen ekstraheredes med 60 ml 1M NaOH ved opvarmning i 60 minutter, blandingen filtreredes 10 og det kolde filtrats pH bragtes til ca. 3 ved hjælp af HC1, hvorved tiolaktamen udfældede sig. Udbytte 60%, smp.

270°C (sønderdeling) (vandig ætanol). NMR (TFA): δ 2,83 (Me).

b) 2-(karbamoylmetyl)-tio-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin: 15 5 mmol 4,6 dimetyl-5-brompyrimidin-2-tion-HCl- salt sattes til 60 ml ætanolisk KOH (11,4 mmol), opløsningen omrørtes i 10 minutter ved stuetemperatur, der tilsattes 5,7 mmol jodacetamid, omrøringen fortsattes i 20 minutter ved stuetemperatur og i 100 minutter ved 70°C (pH 8).

20 Den varme reaktionsblanding filtreredes, filtratet inddam pedes, remanensen ekstraheredes med 150 ml kloroform, kloroformopløsningen vaskedes og tørredes over MgSO^ og opløsningen inddampedes hvorved sulfidet efterlodes. Udbytte 72%, smp. 175-177°C (iPrOH). XH NMR (DMS0-dg)s δ 2,50 (Me), 3,80 25 (SCH2).

Mellemprodukt 15 2-(2-Tienyl)-tio-5-klorpyrimidin 11,3 mmol 2,5-diklorpyrimidin sattes til en opløsning af 12,3 mmol tiofen-2-tiol i 50 ml ætanolisk 0,246 M 30 NaOEt. Reaktionsblandingen omrørtes yed stuetemperatur i 15 minutter og opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet inddampedes derefter, remanensen ekstraheredes med kloroform, kloformopløsningen vaskedes med 2 M NaOH og den over MgSO^ tørrede opløsning inddampedes og efterlod 23 149$$5 sulfidet. Udbytte 89%, smp. 65°C (petroleumsæter med kogepunkt 100°C). 1 H NMR (CDC13): δ 7,03, 7,26, 7,53 (tiofen), 8,40 (H-4, H-6).

Mellemprodukt 16 5 2- (2-Tienylmetyltioj-5-brompyrimidin 15,2 mmol 2-brommetyltiofen sattes til 12,6 mmol af kaliumsaltet af 5-brompyrimidin-2-on i 50 ml 1,2-dimetoxy-ætan og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Derefter fjernedes opløsningsmidlet ved nedsat tryk, rema-10 nensen ekstraheredes med 70 ml kloroform, kloroformopløsningen vaskedes med 20 ml 1M NaOH, vaskedes med 2 x 10 vand og tørredes over MgSO^, hvorpå opløsningen inddampedes og frembragte sulfidet. Udbytte 77%, smp. 87°C (iPrOH). NMR (CDC13): δ 4,50 (CH2), 6,90 (H-3', H-4'), 7,13 (H—5'), 8,50 15 (H-4, H-6).

Mellemprodukt 17 2- (5-K1 orpyrimidin-2-oxymetyl)-tio-5-klorpyrimidin og 2-(5-k1orpyrimidin-2-on-1-ylmetyl)-tio-5-k1orpyrimidin 15,6 mmol 2-(jodmetyl)-tio-5-klorpyrimidin i 20 ml DMF 20 sattes til 15,0 mmol af kaliumsaltet af 5-klorpyrimidin-2-on i 60 ml DMF. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 8 timer før opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen tritu-reredes med vand og de uopløselige N- og O-alkylerede isomerer fraskiltes ved fraktioneret krystallisation fra acetone; 2-25 (5-klorpyrimidin-2-oxymetyl)-tio-5-klorpyrimidin var den mest opløselige isomer. Udbytte 36%, smp. 128°C (MeOH). ^H NMR (CDCl3): δ 6,15 (CH2), 8,48 (2 H i pyrimidin)., 8,51 (2 H i pyrimidin).

Den mindre opløselige isomer i acetoneopløsning var 30 2-(5-klorpyrimidin-2-on-l-ylmetyl)-tio-5-klorpyrimidin. Ud bytte 64%, smp. 210°C (acetone).

Beregnet for CgH6Cl2N40g: C 37,38 H 2,10

Fundet: C 37,59 H 2,07%.

149885 24 ΧΗ NMR (CDC13): 55,56 (CH2~), 8,29 og 8,57 (H-4, H-6, J 3 Hz), 8,62 (H«-4, H'6). IR (KBr): 167Q (CO). MS (70 eV; W/e (% rel. int)): 288 (20, M) 159 (23), 149 (40), 147 (1O0), 143 (73).

Mellemprodukt 18 5· 2-(2,3-Epoxypropyl)-tip-5-klorpyrimidin

En blanding af 6,9 mmol 5-klorpyrimidin-2-tion og 6,9 mmol kalium-t-butoxyd omrørtes sammen i 40 ml vandfrit DMF i 5 minutter før der tilsattes 6,9 mmol epijodhydrin. Blandingen omrørtes ved 80°C i 7 timer medens der fra tid lø til anden tilsattes små portioner kalium-t-butoxyd for at opretholde en kraftigt basisk opløsning. Opløsningsmidlet fjernedes derefter under nedsat tryk, remanensen tritureredes med 50 ml vand, det uopløselige materiale ekstraheredes med kloroform og tørredes over MgS04, hvorefter kloroformopløs-15 ning indammpedes og efterlod det olieagtige sulfid, udbytte 29%. Dette materiale var kromatografisk homogent og identificeredes ved sine spektroskopiske egenskaber. NMR (CDCl^); 5 2,6-3,4 (5 H, m) ,· 8,50 (H-4, H-6).

2q Mellemprodukt 19 , 2-(5-nitro-2-tienyl)-tio-5-klorpyrimidin

En blanding af 7,5 mmol 5-klorpyrimidin-2-tion, 9 mmol triætylamin og 9 mmol 2-brom-5-nitrotiofen i 50 ml di-klormetan omrørtes ved stuetemperatur i 2 dage. Den resul-25 terende opløsning fortyndedes derefter med 50 ml diklormetan, opløsningen rystedes med 2 x 10 ml 1 M NaOH og derefter med 10 ml vand, opløsningen tørredes over MggO^ og derefter inddampedes dån og den faste remanens omkrystalliseredes fra petroleumsæter. Udbytte 63%, smp. 141-143°C. ^H NMR (CDCl^): 30 δ 7,16 og 7,83 (H-3*, H-41), 8,53 (H-4, H-6).

Mellemprodukt 20 25 143885 2- [N- (2-Toly 1) -karbamoylmetyl) ] -tio-4,6-dimetyl-5-byompyri-midin a) N-(jodacetyl)-2-toluidin 5 En blanding af 0,16 mmol N-(bromacetyl)-2-toluidin og 0,32 mmol Kl i 270 ml metanol opvarmedes under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Den kolde reaktionsblanding udhæld-tes i 2 1 vand og det udfældede jodid tørredes. Udbytte 82%, smp. 145-146°C (MeOH). 1H NMR (TFA): δ 1,79 (Me), 3,61 (CH2), 10 6,8 (Ph).

b) 2- [N- (2-tolyl)-karbanpy3inetvl). 3 -tio-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin 11,4 mmol N-(jodacetyl)-2-toluidin sattes til en opløsning fremstillet ud fra 10 mmol 4,6-dimetyl-5-brompyrimidin-2-tion,HCl og 22,8 mmol KOH i 140 ml ætanol. Den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter og derefter ved 70°C i 3 timer (pH 8). Den varme reaktionsblanding filtrenedes derpå, filtratet inddampedes og remanensen ekstra-heredes med 200 ml kloroform, kloroformopløsningen rystedes 20 med vand og den over MgSO^ tørrede opløsning inddampedes.

Udbytte 80%, smp. 168°C (MeOH).

Mellemprodukt 21 25 2-[3-(l-Perhydroazocinyl)-propyl]-tio-5-klorpyrimidin 2 mmol 5-klorpyrimidin-2-tion og 2 mmol kalium-t-butoxyd omrørtes sammen i 20 ml DMF i 5 minutter ved stuetemperatur før der tilsattes 2 mmol 1-(3-klorpropyl)-perhy- droazocin. Blandingen omrørtes i 2 dage ved stuetemperatur 3q og i 2 timer ved 80°C. Opløsningen inddampedes, remanensen tritureredes med vand og ekstraheredes med kloroform og den over MgSO^ tørrede kloroformopløsning inddampedes. Det olieagtige pro'dukt som var tilbage, 0,47 g, var den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 45%. ^H NMR (CDCI3): 35 δ 1,3-2,8 (9 x CH2), 3,20 (SCH2), 8,40 (H-4, H-6). Forbindelsen kunne yderligere karakteriseres som fast stof ved omdannelse til HCl-saltet deraf ved hjælp af HC1 i ætanol; smp. 154°C (acetone).

Mellemprodukt 22 26 149885 2-(2-Tienylmetoxykarbonylmety!)-tio-4,6-dimetyl-5-brompyri-midin a) 2-tieny lme ty lbr ornacetat 5 En opløsning af 60 mmol bromacetylklorid og 60 mmol 2-hydroxymetyltiofen i 100 ml benzen opvarmedes under tilbagesvaling i 90 minutter, den kolde opløsning rystedes med mættet vandig opløsning af NaHC03, opløsningen tørredes over MgSO^ og inddampedes og remanensen destilleredes fraktione-10 ret. Udbytte 48%, kogepunkt 96°C/0,05 mmHg. NMR (CDCl^): δ 3,80 (CH2), 5,30 (0CH2), 7,00 og 7,26 (tiofen).

b) 2-(2-tienylmetoxykarbonylmetyl)-tio-4,6-dimetyl- 5-brompyrimidin 6,6 mmol af ovennævnte ester sattes til en blanding af 15 6 mmol 4,6-dimetyl-5-brompyrimidin-2-tion-HCl og 15 mmol triætylamin i 50 ml diklormetan, blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 dag, der tilsattes yderligere 50 ml diklormetan, blandingen rystedes med 10 ml 1 M NaOH og vand og tørredes (MgSO^) og derpå inddampedes opløsningen og reraanmsen krcmato-20 graferedes på silikagel 60 ("Merck" ®, 25 g) under anvendelse af æter. Udbytte 80% af en lysegul olie. NMR (CDC13): 6 2,46 (Ml), 3,86 (SCHj), 5,26 (0CH2), 6,96 og 7,23 (tiofen).

Eksempel 1 2-(2-Tienylmety1)-sulfinyl-5-brompyrimidin 25 1,5 mmol 85%'s m-klorperbenzoesyre sattes til en op løsning af 1,5 mmol 2-(2-tienylmetyltio)-5-brompyrimidin i 25 ml diklormetan ved -10°C og opløsningen henstod ved 0°C i 18 timer. Diklormetanopløsningen vaskedes med mættede vandige opløsninger af Na2SO og NaHC03 hvorpå den over MgS04 30 tørrede opløsning inddampedes og efterlod den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 53%, snip. 108-109°C (iPrOH).

-½ NMR (CDC13): δ 4,53 (CH2), 6,9 (H-31, H-4'), 7,16 (H-5')r 8,83 (H-4, H-6).

35

Eksempel 2 27 149885 2-(jodmetyl)-sulfinyl-5-klorpyrimidln 8,4 mmol 90%s m-klorperbenzoesyre i 8 ml kloroform sattes dråbevis i løbet af 10 minutter under omrøring til 5 en opløsning af 2-(jodmetyl)-tio-5-klorpyrimidin i 7 ml kloroform ved -5°C. Reaktionsblandingen blev violet farvet under tilsætningen. Blandingen henstod ved stuetemperatur natten over. Kloroformopløsningen ekstraheredes derefter med 1 M K2C03' vaskedes med en smule vand, tørredes over MgSO^ og 10 inddampedes hvorpå produktet underkastedes tyktlagskromato-grafi. Udbytte af 2-(jodmetyl)-sulfinyl-5-klorpyrimidin: 24%, smp. 158°C. IR (KBr); 1050 og 1090 cm-1 (SO).

2-(Jodmetyl)-sulfony1-5-klorpyrimidin dannedes som biprodukt i et udbytte på 17%, smp. 152°C.

15

Eksempel 3 2-(Klormetyl)-sulfiny1-5-klorpyrimidin 4,2 mmol 90%s m-klorperbenzoesyre i 7 ml kloroform sattes dråbevis i løbet af 40 minutter til en opløsning af 3,9 mmol 20 2-(klormetyl)-tio-5-klorpyrimidin i 6 ml kloroform under om røring ved -5°C. Blandingen fik lov til at nå stuetemperatur og omrørtes natten over, vaskedes med 1 M K2C03 og tørredes over MgSO^; den tørrede kloroformopløsning inddampedes og remanensen omkrystalliseredes fra benzen/petroleums-2o æter (60-80°C). Udbytte 73%, smp. 90°C. XH NMR (CDCI3): δ 4,70 og 5,00 (2 H-CH0SO, J10 Hz), 8,84 (H-4, H-6).

Eksempel 4 2-(4-Klorfenoxymetyl)-sulfiny1-5-klorpyrimidin 30 Metode A: 1,76 mmol 85%s m-klorperbenzoesyre sattes til en opløsning af 1,5 mmol 2-(4-klorfenoxymetyl)-tio-5-klorpyrimidin i 70 ml diklormetan ved -10°C. Opløsningen henstod ved 0-5°c i 18 timer, koncentreredes og anbragtes på en kolonne af 25 g silikagel 60 ("Merck" ® ). Uomsat sul-35 fid elueredes med diætylæter og sulfoxydet med ætylacetat. Udbytte 51%, smp. 88-90°C. XH NMR (CDC13): δ 5,28 og 5,33 (CH2), 6,95 og 7,28 (PhH), 8,85 (H-4, H-6).

Eksempel 5 28 149885 2-Allylsulfinyl-5-klorpyrimidin 50 mmol 30%s hydrogenperoxyd sattes til en opløsning af 10 mmol 2-allyltio-5-klorpyrimidin i 15 ml eddikesy-5 re og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Den resulterende opløsning koncentreredes ved nedsat tryk til et lille rumfang, der tilsattes 20 ml vand og blandingen eks-traheredes med kloroform hvorpå kloroformopløsningen vaskedes med kaliumkarbonatopløsning, tørredes over MgS04 og ind-10 dampedes, hvorpå remanensen krystalliseredes fra kloroform/ petroleumsæter. Udbytte 78%, smp. 82°C. NMR (CDCl^): δ 3,7-4,0 (CH2), 5,0-6,2 (3H, CH2=CH), 8,86 (H-4, H-6).

Eksempel 6 15 2-(5-Klorpyrimidin-2-tiometyl)-sulfinyl-5-klorpyrimidin og 2-(5-klorpyrimldin-2-sulfinylmetyl)-sulfonyl-5-klorpy-rimidin

2 ml 30%s hydrogenperoxyd sattes til en opløsning af 1,3 mmol bis-(5-klorpyrimidin-2-tio)-metan i 10 ml eddike-20 syre og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 6 timer. Blandingen koncentreredes derefter til et lille rumfang ved nedsat tryk, der tilsattes 20 ml vand, blandingen ekstrahe-redes med 3 x 20 ml kloroform og tørredes over MgSO^ og inddampedes, hvorpå remanensen ekstraheredes med acetone, det 25 uopløselige materiale frafiltreredes og omkrystalliseredes fra DMSO. Udbytte 22%, smp. 250°C. Produktet er 2-(5-klor-pyrimidin-2-sulfinylmetyl)-sulfony1-5-klorpyrimidin. NMR

(DMSO-d6/CDCl3): δ 5,31 og 5,63 (CH2, d, J 14 Hz), 906 (H'-4, H'-6), 9,14 (H-4, H-6). IR (KBr): 1340, 1140 og 1130 (SOj), 30 1080 (SO). Acetoneopløsningen fra ekstraktionen inddampedes og det tilbageværende 2-(5-klorpyrimidin-2-tiometyl)-sulfinyl- 5-klorpyrimidin krystalliseredes fra ætanol. Udbytte 48%, smp. 140°C. XH NMR (CDC13): δ 4,73 og 4,93 (CH2, d, J 13 Hz), 8,56 (H'-4, H'-6), 8,81 (H-4, H-6). IR(KBr): 1080 cm-1 (SO).

35

Eksempel 7 29 149*85 2-Propargylsulfinyl-5-klorpyrimidin

En blanding af 4 mmol selendioxyd og 4 mmol 35%s 5 H2°2 2#5 ml van<^ sattes til en opløsning af 10 ml 2-pro- pargyltio-5-klorpyrimidin i metanol. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer før der tilsattes 50 ml vand mættet med NaCl og blandingen ekstraheredes med 3 x 20 ml kloroform. Kloroformopløsningen tørredes over MgSO^ og 10 inddampedes og remanensen omkrystalliseredes fra kloroform/ petroleumsæter. Udbytte 63%, smp. 92°C. NMR (CDCl^): δ 2,28 (HC= t, J 2 Hz), 3,87 og 4,09 (CH2, J 15 Hz), 8,85 (H-4, H-6). IR (KBr): 3235 (CH=), 2110 og 2100 (-C=C-). MS [70 eV; m/e (% rel. int.)]: 200 (13, M), 199 (19), 173 (33), 15 171 (100), 146 (25), 114 (30), 113 (31), 111 (47).

Eksempel 8 2-(2,3-Epoxypropyl)-sulfinyl-5-klorpyrimidin

En blanding af 1,9 mmol 35%s H202 og 1,9 mmol Se02 i 1,5 ml vand sattes til en opløsning af 1,9 mmol 2-(2,3-20 epoxypropyl)-tio-5-klorpyrimidin i 7 ml metanol. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer før der tilsattes 30 ml mættet vandig NaCl-opløsning og blandingen ekstraheredes med 3 x 15 ml kloroform. Kloroformopløsningen tørredes over MgSO^ og inddampedes og remanensen rensedes ved præparativ 25 TLC på silikagel under anvendelse af CHCl^/EtOH (95:5). Udbytte 24%, smp. 92°C. ΧΗ NMR (CDC13): δ 2,4-3,6 (5 H, m), 8,84 (H-4, H-6). IR (KBr): 1050 cm”1 (SO).

Eksempel 9 2-(2-Hydroxy-3-klorpropyl)-sulfinyl-5-klorpyrimidin 30 En opløsning af 1,7 mmol 35%s H202 og 1,7 mmol Se02 i 2,5 ml vand sattes til en opløsning af 1,7 mmol 2-(2-hydroxy-3-klorpropyl)-tio-5-klorpyrimidin i 10 ml metanol-Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer før der 149885 30 tilsattes 40 ml mættet vandig natriumkloridopløsning og blandingen ekstraheredes med 3 x 20 ml kloroform. Kloroformop-løsningen tørredes over MgS04 og inddampedes og remanensen krystalliseredes fra ætylacetat. Udbytte 59%, smp. 170°C.

5 XH NMR (DMSO-dc): 6 3,0 - 4,4 (6H, m), 9,10 (H-4, H-6).

9 -i IR (KBr): 3400 (OH), 1060 - 1070 cm (SO).

Eksempel 10 » — — » — — — »—^«· 2-[3-(1-Perhydroazocinyl)-propyl]-sulfinyl-5-klorpyrimidin En opløsning af 1,3 mmol Se02 og 1,3 mmol 35%s H202 10 i 2 ml vand sattes til en opløsning af 1,3 mmol 2-[3-(per-hydroazocinyl)-propyl]-tio-5-klorpyrimidin i 10 ml metanol, den resulterende opløsning omrørtes ved stuetemperatur natten over, der tilsattes mættet vandig NaCl-opløsning, blandingen • ekstraheredes med 10 x 15 ml kloroform, kloroformopløsningen 15 tørredes over MgSO^ og inddampedes og remanensen vaskedes godt med acetone. Udbytte 44%, smp. 160°C. NMR (DMSO-dg/ CDC13): δ 1,4 - 1,6 og 2,9 - 3,5 (10 x CH2), 9,0 (H-4, H-6).

IR (KBr): 1080 cm-1 (SO).

Eksempel 11 20 2-Jodmetylsulfonyl-5-klorpyrimidin 8,4 mmol 90%s m-klorperbenzoesyre i 8 ml kloroform sattes dråbevis i løbet af 10 minutter under omrøring til en opløsning af 2-jodmetyltio-5-klorpyrimidin i 7 ml kloroform ved -5°C. Reaktionsblandingen blev violetfarvet under til-25 sætningen. Blandingen henstod ved stuetemperatur natten over.

• Kloroformopløsningen ekstraheredes derefter med 1 M K2C03 og vaskedes med en smule vand hvorefter den over MgSO^ tørrede opløsning inddampedes og produktet underkastedes tykt-lagskromatografi. Der vandtes 2-(jodmetyl)-sulfony1-5-klof-30 pyrimidin i et udbytte på 17% sammen med 2-(jodmetyl)-sul-f iny1-5-klorpyrimidin.

Eksempel 12 31 149885 2-(Klormetyl)-sulfony1-5-klorpyrimidin 9,4 mmol 90%s m-klorperbenzoesyre i 9 ml kloroform sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en opløsning af 5 4,2 mmol 2-(klormetyl)-tio-5-klorpyrimidin i 6 ml kloroform under omrøring ved -5°C. Blandingen fik lov til at nå stuetemperatur og omrørtes natten over. Blandingen vaskedes derefter med 1M K2C03 og tørredes over MgS04 og den tørrede opløsning inddampedes og remanensen omkrystalliseredes fra 10 ætanol. Udbytte 63%, smp. 100°C. *Η NMR (CDCl-j) : δ 5,02 (2 H-CH2), 8,88 (H-4, H-6).

Eksempel 13

Diætyl-(5-klorpyrimidin-2-sulfonyl)-metanfosfonat 8 mmol 90%s m-klorperbenztiesyre sattes dråbevis un-15 der omrøring i løbet af 5 minutter til en opløsning af 2,7 mmol diætyl-(5-klorpyrimidin-2-tio)-metanfosfonat i 15 ml kloroform ved -5°C. Reaktionsblandingen fik lov til at nå stuetemperatur og omrørtes natten over. Blandingen ekstrahe-redes derefter med 1M I^CO^, kloroformopløsningen tørredes 20 over MgS04, opløsningemidlet afdampedes og remanensen omkrystalliseredes fra benzen/petroleumsæter (60-80°C).

Udbytte 90%, smp. 119°C. 1H NMR (CDCI3): δ 1,38 (6H, 2Me), 3,9-4,5 (6H, 2 OCH2 og CH2P), 8,92 (H-4, H-6).

Eksempel 14 25 2-Allylsulfonyl-5-klorpyrimidin 6 mmol 90%s m-klorperbenzoesyre sattes til en opløsning af 2,3 mmol 2-allyltio-5-klorpyrimidin i 10 ml kloroform og blandingen omrørtes ved 40°C i 90 minutter. Den kolde reaktionsblandingen ekstraheredes med vandig kaliumkarbonat, 30 kloroformopløsning tørredes (MgS04), opløsningen inddampedes og remanensen krystalliseredes fra metanol. Udbytte 70%, smp. 84°C. NMR (CDC13): δ 4,24 (CH2, J 7 Hz), 5,1- 6,2 (CH=CH2), 8,90 (H-4, H-6).

Eksempel 15 32 149885 1- (3-Oxobuten-l-yl)-sulfony1-5-klorpyrimidin 11,5 mmol 90%s m-klorperbenzoesyre i 10 ml kloroform sattes til en opløsning af 2-(3-oxobuten-l-yl)-tio-5-klorpy-5 rimidin i 10 ml kloroform og opløsningen omrørtes ved 40°C i 2 timer. Den kolde reaktionsblanding ekstraheredes med vandigt KHCO^, kloroformopløsningen tørredes over MgSO^ og inddampedes. Udbytte 92%. cis/trans-isomererne adskilles ved tyktlagskromatografi på silikagel ved hjælp af CHC13/ 10 EtOAc 1:1. (E) : smp. 117°C (fra MeOH). NMR (acetone-dg): 5 2,43 (Me), 7,12 og 7,68 (Ηα, Ηβ, d, J 16 Hz), 9,10 (H-4, H-6) .

(Z): smp. 95°C (fra MeOH). 1H NMR (acetone-dg): δ 2,32 (Me), 6,97 og 7,13 (Ηα, Ηβ, d, J 12 Hz), 9,10 (H-4, H-6).

15 Eksempel 16 2- (1,2-Propadienyl)-sulfony1-5-klorpyrimidin 13 mmol 90%s m-klorperbenzoesyre i 20 ml kloroform sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en opløsning af de isomere 2-propargyltio-5-klorpyrimidin 2-(1,2- 20 propadienyl)-tio-5-klorpyrimidin 3,5 g; (mængdeforhold 3:2) i 30 ml kloroform under omrøring ved -5°C. Blandingen fik lov til at nå stuetemperatur og omrørtes natten over. Blandingen vaskedes derefter med 2 M K2C03, tørredes over MgSO^ og inddampedes og remanensen krystalliseredes fra metanol. Udbyttet af 25 2-(1,2-propadienyl)-sulfony1-5-klorpyrimidin var 74%, smp.

130°C. Under oxydationsbetingelserne med m-klorperben-

zoesyre blev propargylisomeren fuldstændigt isomeriseret til allen-isomeren. ^H NMR (acetone-dg): 6 5,65 (CH, t, J

6 Hz), 6,73 (CH, t, J 6 Hz), 9,04 (H-4, H-6, s). IR (KBr): 30 I960 og 1920 (allen), 1330 og 1140 (S02).

Eksempel 17 2-(2-Tienylmetylsulfonyl)-5-brompyrimidin

En opløsning af 3 mmol 2-(2-tienylmetyltio)-5-brom-pyrimidin og 9 mmol 85%s m-klorperbenzoesyre i 80 ml diklor-35 metan henstod ved stuetemperatur i 1 dag. Opløsningen vas- 149885 33 kedes derefter med 3 x 15 ml mættet Na2S03, vaskedes med 3 x 10 ml mættet NaHCO^ og tørredes over MgSO^, hvorpå den tørrede diklormetanopløsning inddampedes og gav den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 70%, snip. 124-5 126°C (iPrOH). 1H NMR (CDCl3): δ 4,93 (CH2, 6,9, (H-31, H-4'), 7,20 (H-5'), 8,93 (H-4, H-6).

Eksempel 18 2-Fenacylsulfonyl-5-brompyrimidin 2-Fenacyltio-5-brompyrimidin oxyderedes til sulfo-10 nen ved hjælp af m-klorperbenzoesyre som beskrevet i eksempel 17. Udbytte 91%, smp. 95°C (iPrOH). ΧΗ NMR (CDC13): δ 5,16 (CH2), 7,5-7,8 (Ph), 8,92 (H-4, H-6).

Eksempel 19 15 2-(2-Tienyl)-sulfony1-5-klorpyrimidin

En opløsning af 6 mmol 2-(2-tienyl)-tio-5-klorpyri-midin og 15,3 mmol 85%s m-klorperbenzoesyre i 150 ml diklor-metan henstod ved stuetemperatur i 2 dage. Derefter tilsattes yderligere 100 ml diklormetan og opløsningen rystedes med 3 x 20 20 ml mættet vandig opløsning af Na2S03 og med 2 x 20 ml mæt tet vandig opløsning af NaHC03- Opløsningen tørredes over MgSO^ og inddampedes og remanensen krystalliseredes fra ætanol. Udbytte 90%, smp. 116-117°C. ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,1-7,8 (tio-fen), 8,80 (H-4, H-6).

25

Eksempel 20 2-(Karbonylmetyl)-sulfony1-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin

En opløsning af 2,16 mmol 2-(karbamoylmetyl)-tio-3q 4,6-dimetyl-5-brompyrimidin og 6,48 mmol 85%s m-klorperben zoesyre i 75 ml diklormetan henstod ved stuetemperatur i 3 dage. Opløsningen rystedes derefter med mættet vandig Na2S03 og mættet vandig NaHC03, tøredes over MgSO^ og inddampedes hvorved sulfonen efterlodes. Udbytte 72%, smp. 175-177°C 35 (iPrOH). 1H NMR (DMSO-dg): δ 2,50 (Me), 3,80 (CH2).

Eksempel 21 34 149885 2-Metylsulfonyl-4-metoxykarbonyl-5-klorpyrimidin

En opløsning af 10 mmol 2-metyltio-4-metoxykarbonyl- 5-klorpyrimidin og 2,5 g 30%s hydrogenperoxyd i 8 ml eddike-5 syre hens tod ved stuetemperatur i 3 dage. Der udhældtes derefter på is, blandingen neutraliseredes med natriumbikarbonat og ekstraheredes med kloroform og kloroformopløsningen inddampedes. Den olieagtige remanens krystalliserede langsomt ved ved henståen. Udbytte 74%, smp. 96°C (ætanol). NMR (CDCl^): 10 6 3,38 (S02ME), 4,06 (OMe), 7,91 (H-6).

Eksempel 22 2-Metylsulfonyl-4-N,N-diætylaminokarbonoyl-5-klorpyrimidin Klor førtes i ca. 6 minutter ind i en iskold suspension af 15 mmol 2-metyltio-4-N,N-diætylaminokarbonylpy-rimidin i 70 ml vand under kraftig omrøring. Efter omrøring 1 30 minutter i et isbad førtes der klor påny ind i blandingen i ca. 6 minutter. Efter omrøring i yderligere 20 minut- 20 ter neutraliseredes blandingen med natriumbikarbonat, ekstra heredes med kloroform, kloroformopløsningen vaskedes og tørredes over MgSO^ og opløsningsmidlet afdestilleredes. Udbytte 86%, smp. 141°C (iPrOH). ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,23 og 3,13/ 3,61 (NEt2), 3,33 (SC>2Me) , 9,08 (H-6).

25 Eksempel 23 2-(2,3,4,6-Tetraacetylglukopyranosyl)-sulfony1-5-klorpyrimi-din 1,0 mmol 2-(2,3,4,6-tetraacetylglukopyranosyl)-tio-30 5-klorpyrimidin opløstes i 10 ml eddikesyre og der tilsattes en opløsning af 1,5 mmol KMnO^ i 5 ml vand. Blandingen om-rørtes ved 40°C og der tilsattes yderligere mængder KMnO^ (3 x 0,15 g, 0,9 mmol) med mellemrum på 2,5 timer, 1 dag, 2 dage og 1 dag, og efter yderligere 1 dag standsedes reak-3'5 tionen. Derpå tilsattes en vandig opløsning af NaHSO^ indtil alt Mn02 yar opløst og produktet udfældede ved tilsætning af vand og krystalliseredes fra ætanol. Udbytte 30%, smp.

180°C. XH NMR (CDC13): 6 1,8-2,0 (Ac), 3,5-6,0 (glukose), 8,90 (H-4, H-6).

Eksempel 24 35 149885 2-(5-Klorpyrimidin-2-oxymetyl)-sulfony1-5-klorpyrimidin 1,9 mmol af molybdænkomplekset M0O5.HMPA.H2O sattes til en opløsning af 0,76 mmol 2-(5-klorpyrimidin-2-oxy-5 metyl)-tio-5-klorpyrimidin i 10 ml diklormetan og blandin gen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen vaskedes derefter med 30 ml vand, vaskevæskerne eks-traheredes med kloroform, de forenede kloroformopløsninger ekstraheredes med 1 M og tørredes over MgSO^ og den 10 tørrede kloroformopløsning inddampedes og remanensen krystalliseredes fra kloroform/petroleumsæter. Udbytte 48%, smp.

135°C. XH NMR (CDCI3): δ 6,03 (CH2), 8,41 (H'-4, H'-6), 8,86 (H—4, H-6).

15 Eksempel 25 2-(Jodmetyl)-sulfonyl-5-klorpyrimidin 5 mmol M0O5.HMPA.H2O i 15 ml diklormetan sattes til en opløsning af 2 mmol 2-(jodmetyl)-tio-5-klorpyrimi-din i 5 ml diklormetan. Blandingen omrørtes ved stuetempera-20 tur i 2 dage før vask med vand. Vaskevæskerne ekstraheredes med 3 x 15 ml diklormetan og de forenede diklormetanopløs-ninger vaskedes med 1 M K2CO3, tørredes over MgS04 og inddampedes og remanensen omkrystalliseredes fra ætanol. Udbytte 52%, smp. 152°C. XH NMR (CDCI3): δ 4,89 (CH2), 8,90 25 (H—4, H-6).

Eksempel 26 2- (4-Tolylsulfonyl)-5-brompyrimidin

En blanding af 3,6 mmol 2-klor-5-brompyrimidin, 6 30 mmol p-toluensulfinsyre-natriumsalt, 6 mmol TEBA og 1,0 g litiumbromid i 30 ml ætanol opvarmedes under tilbagesvaling i 20 timer hvorefter overvågning ved TLC (silikagel/benzen) viste at reaktionen var fuldført. Opløsningsmidlet fjernedes ved nedsat tryk, der tilsattes 25 ml vand til remanensen, 35 den vandige opløsning henstod ved 0°C og bundfaldet opsamledes og ekstraheredes med kloroform. Inddampning af kloro- 149888 36 formopløsningen efterlod den i overskriften angivne forbindelse. Udbytte 22%, snip. 142-144°C (iPrOH) . 1H NMR (CDC13) : δ 2,43 (Me), 7,30 og 7,96 (Ph), 8,90 (H-4, H-6).

. 5 Eksempel 27 2-(4-Tolyl)-sulfonyl-5-jodpyrimidin

En blanding af 7,5 mmol 2-klor-5-jodpyrimidin, 12,1 mmol p-toluensulfinsyre-natriumsalt og katalytiske mængder jod og CU-pulver i 90 ml ætanol opvarmedes under tilbagesva-10 ling i 3 dage. Opløsningsmidlet afdestilleredes derefter, remanensen ekstraheredes med kloroform, kloroformopløsningen vaskedes med vandigt mættet NaHC03 og tørredes over MgSO^ hvorpå opløsningen inddampedes og efterlod sulfonen. Udbytte 10%, smp. 138-139°C (iPrOH). XH NMR (CDC13): δ 2,43 (Me), 15 7,30 og 7,93 (Ph), 9,02 (H-4, H-6).

Eksempel 28 2-(4-Tolyl)-sulfony1-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin 20 En blanding af 5 mmol 2-klor-4,6-dimety1-5-brompyri- midin, 8,3 mmol p-toluensulfinsyre-natriumsalt og katalytiske mængder af jod og Cu-pulver i 60 ml ætanol opvarmedes under tilbagesvaling i 3 dage. Opløsningsmidlet afdestilleredes derefter, remanensen ekstraheredes med 100 ml kloroform, kloroform-25 opløsningen vaskedes med mættet vandigt NaHCO^ og tørredes over MgSO^ og opløsningen inddampedes og efterlod sulfonen. Udbytte 23%, smp. 157-158°C (iPrOH). 1H NMR (DMSO-dg): δ 2,43 (Me-Ph), 2,63 (4-Me, 6-Me), 7,43 og 7,86 (Ph).

30 Eksempel 29 2-(trans-Styryl)-sulfonyl-5-klorpyrimidin 2 mmol 55-60%s natriumhydriddispersion disperge-redes yderligere i 4 ml benzen og sattes gradvis til en op-33 løsning af 0,66 g (2 mmol) diætyl-(5-klorpyrimidin-2-sulfonyl)-metanfosfonat i 4 ml benzen. Blandingen omrørtes i 10 minutter før der tilsattes en opløsning af 0,21 g (2 mmol) benz-aldehyd i 2 ml benzen. Den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur før ekstraktion med vand. Inddampning af ben- 149885 37 zenopløsningen efter tørring over MgSO^ efterlod produktet som omkrystalliseredes fra ætanol. Udbytte 0,20 g, 35%, smp. 150°C. ΧΗ NMR (CDC13): S 7,24 og 7,90 (2 H-vinyl, Jv±c 16 Hz), 7,60 (Ph, m), 8,90 (2 H-4,6).

5

Eksempel 30 2-(2-2'-Furylvinyl)-sulfonyl-5-klorpyrimidin 0,084 g (2 mmol) 55-60%s natriumhydriddispersion sattes til 4 ml ætylenglykoldimetylæter og blandingen sat-10 tes gradvis til en opløsning af 0,66 g (2 mmol) diætyl-(5- klorpyrimidin-2-sulfonyl)-metanfosfonat. Blandingen omrør-tes i 10 minutter før der tilsattes en opløsning af 0,19 g (2 mmol) furfural i 2 ml ætylenglykoldimetylæter. Den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur natten over.

15 Det uopløselige materiale fjernedes derefter ved filtrering, filtratet inddampedes til tørhed og remanensen krystalliserede fra ætanol. Udbytte 0,14 g, 26%, smp. 140°C. NMR (CDC13): δ 6,4-7,8 (2 H-vinyl, 3 H-furyl, m), 8,90 (2 H-4,6).

20 Eksempel 31 2-(5-Nitro-2-tienyl)-sulfonyl-5-klorpyrimidin

En opløsning af 1,2 mmol 2-(5-nitro-2-tienyl)-tio- 5-klorpyrimidin og 3,06 mmol 85%s m-klorperbenzoesyre i 25 30 ml diklormetan henstod ved stuetemperatur 1 dag. Opløs ningen fortyndedes derefter med 50 ml diklormetan, opløsningen rystedes med 3 x 10 ml mættet vandigt Na2S03 og derefter med 2 x 10 ml mættet vandigt NaHC03 hvorpå opløsningen tørredes over MgS04 og inddampedes og den faste rema-30 nens omkrystalliseredes fra ætanol. Udbytte 60%, smp. 144- 146°C. '''H NMR (CDC13) : δ 7,71 og 7,88 (H-3', H-4’), 8,85 (H—4, H-6).

Eksempel 32 149886 38 2-[N-(2-Tolyl)-karbamoylmetyl)-sulfonyl-4,6-dimetyl-5-brom-pyrimidin

En opløsning af 35 mmol 2-[N-(2-toly1)-karbamoyl-metyl)-tio-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin og 10,5 mmol 85%s 5 m-klorperbenzoesyre i 120 ml diklormetan henstod ved stue temperatur i 3 dage. Blandingen rystedes derefter med 3 x 15 ml mættet vandigt Na2S03 og derefter med 2 x 10 ml mættet vandigt NaHC03 og den tørrede opløsning inddampedes. Udbytte 85%, smp. 144°C. -½ NMR (CDCI3): δ 2,23 (2'-Me), 2,7 (Me2), 10 4,53 (CH2).

Eksempel 33 2-(2-Tienylmetoxykarbonylmetyl)-sulfonyl-4,6-dimetyl-5-15 hrompyrimidin

En opløsning af 4,8 mmol 2-(2-tienylmetoxykarbonyl- metyltio-4,6-dimetyl-5-brompyrimidin og 14,4 mmol 85%s m-klorperbenzoesyre i 100 ml diklormetan henstod ved stuetemperatur i 2 dage, der tilsattes 50 ml yderligere diklor-20 metan, opløsningen rystedes med 3 x 20 ml mættet vandigt

Na2SC>2 og med 2 x 10 ml mættet NaHCO^ og opløsningen tørredes over MgSO^ og inddampedes. Udbytte 44%, smp. 87-88°C (Et0Ac/Et20). ΧΗ NMR (CDC13): 6 2,65 (Me), 4,56 (S02CH2), 5,20 (OCH2), 6,90/6,93, 7,25 (tiofen).

25

Claims (4)

144885

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af S-oxyder af 5”halogenpyrimidin-2-sulfider med den almene formel I s J N I L I 1 E3S(0)n/" hvor X er et halogenatom, n er tallet 1 eller 2, 1 2 R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en C^_^alkylgruppe, en karbamoylgruppe eller en mono- eller di-C, .alkylkarbamoylgruppe, og 3 R er en C^galkylgruppe, en C2_8alkenylgruppe, en C2_galkynylgruppe, en C3_gCykloalkylgruppe, en C3_g-cykloalkenylgruppe eller en gruppe Het (idet Het betegner en 3- til 9-leddet heterocyklisk ring med et eller 15 flere heteroatomer udvalgt blandt oxygen, nitrogen og svovl og eventuelt substitueret med en eller flere C^_^-alkyl- og/eller C6_1Qarylgrupper), en C^galkyl-, C2_g- alkenyl- eller C alkynylgruppe substitueret med en grup- 2—8 pe Het (med den ovenfor angivne betydning), en aralifa-20 tisk gruppe med indtil 4 kulstofatomer i den alifatiske del, der er mættet eller umættet, og indtil 10 kulstofatomer i aryldelen, eller en Cg_^garylgruppe, hvilken aryldel eller arylgruppe eventuelt er substitueret med en C^_4alkylgruppe, hvilke dele eller grupper om ønsket 25 kan være substitueret med en eller flere substituenter der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt atomer og ø g grupper R [hvor R er et halogenatom eller en oxo-, ni- Jd fo tro- eller hydroxygruppe eller en gruppe -OR , -SR , R^SO- og RbS02~ (hvor R^ er som defineret for Het eller 50 en gruppe Ra (hvor Ra betegner en C^_galkyl-, C2_galkenyl-, C2_galkynyl, C3_gCykloalkyl- eller C3_gCykloalkenylgruppe, en aralifatisk gruppe med indtil 4 kulstofatomer i den U988B alifatiske del, der kan være mættet eller umættet, og indtil 10 kulstofatomer i aryldelen, eller en C6_^Qaryl-gruppe, idet aryldelen eller -gruppen eventuelt er substitueret med en C1_4alkylgruppe), og eventuelt er sub-5 stitueret med en eller flere substituenter udvalgt blandt halogen, oxo, amino, hydroxy, Het som defineret ovenfor, -0Ra, RaCOO, -SRa, RaS0- og RaS02-), Rb'c00- (hvor Rb'er som defineret for Ra og eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter udvalgt blandt halogen, oxo, amino, hydroxy, Het som defineret ovenfor, -0Ra,R^C00-, -SRa, 0. fo * R SO- og R SC>2, eller hvor R er som defineret for Het) en C-^_galkanoylamino- eller di-(C^_galkyl)-fosfanatgrup-pe eller en aminogruppe med formlen

15 Ec c d hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver 2 0 betegner et hydrogenatom eller en C1_4alkyl, C-^^aralkyl-eller Cg_10arylgruppe (hvor aryldelen eller -gruppen eventuelt er substitueret med en C1_4alkylgruppe) eller en 5- til 10-leddet heterocyklisk ring indeholdende et eller flere heteroatomer udvalgt blandt oxygen, nitrogen og 2 5 svovl], o dog således at R er forskellig fra en usubstitueret alkyl-, aryl- og arylgruppe og en 4-klorfenylgruppe når 1 2 R og/eller R er et hydrogenatom eller C^_4alkylgruppe og X er et fluor-, klor- eller bromatom 30 eller, såfremt der er en sur eller basisk gruppe til stede, fysiologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man a) oxyderer en forbindelse med den almene formel pl 35 f » ll/X i i ia r3-s(o) ‘^'Xp2 η Λ 149885 12 3 hvor R , R , R og X har de ovenfor angivne betydninger og m er tallet 0 eller 1, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I hvor n er 2, omsætter en forbindelse med den 5 almene formel JL« N I V 10 y/^N^^R2 1 2 hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger og Y er et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, 3 3 med en sulfmsyre med den almene formel R S02H, hvor R 15 har den i krav 1 angivne betydning, eller et salt deraf, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene 3 formel I, hvor R er en vinylgruppe med formlen 4 5

20. R -U c' XR6 4 5 6 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, 25 hver er et hydrogenatom eller en C^_galkylgruppem en aral-kylgruppe med indtil 4 kulstofatomer i alkyldelen og indtil 10 kulstof atomer i aryldelen eller en Cg_1Qary.lgruppe (idet aryldelen eller -gruppen eventuelt er substitueret med en C^_^alkylgruppe), en C^_galkylgruppe substitueret 30 med en gruppe Het (som defineret ovenfor) eller en gruppe Het (som defineret ovenfor), hvilke grupper eventuelt . 4 5 6 kan være substitueret som defineret og R , R og R væl- 3 ges på en sådan måde at gruppen VI er en gruppe R som defineret ovenfor, omsætter en forbindelse med formlen 35