DK149892B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-halogenpyrimidin-2-oner eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-halogenpyrimidin-2-oner eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK149892B
DK149892B DK003281AA DK3281A DK149892B DK 149892 B DK149892 B DK 149892B DK 003281A A DK003281A A DK 003281AA DK 3281 A DK3281 A DK 3281A DK 149892 B DK149892 B DK 149892B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
alk
het
ring
compound
Prior art date
Application number
DK003281AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK3281A (da
Inventor
Mikkel Josef Gacek
Kjell Undheim
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of DK3281A publication Critical patent/DK3281A/da
Publication of DK149892B publication Critical patent/DK149892B/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

149892 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-halogenpy-rimidin-2-oner der i 1-stillingen indeholder en alkylgrup-pe som bærer en C-tilknyttet heterocyklisk gruppe, med den 5 i krav l's indledning viste almene formel I, hvor R , R , X, Alk og Het har de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable salte af sådanne af disse forbindelser, som indeholder en sur eller basisk gruppe.
Abnorm celleformering er den fundamentale årsag til 10 et antal sygdomme såsom forskellige former for kræft, leukæmi, kutan celleformering, fx kontaktdermatitis eller psoriasis, eller auto-immune sygdomme hvor formering af lymfo-cyter fører til en uønsket immunreaktion mod nogle af legemets normale væv.
15 Der kendes forskellige lægemidler som modvirker abnorm celleformering ved at ødelægge cellerne i en af de celledelingsfaser, hvor de er særlig følsomme for sådanne angreb.
I almindelighed omfatter celledelingskredsløbet både hos normale og abnorme celler en rækkefølge af faser som i alminde-20 lighed betegnes GI, S, G2 og M faserne, hvoraf sidstnævnte er mitosen; mitose omfatter selv fire veldefinerede faser, profase, metafase, anafase og telofase, hvilke betegnelser svarer til omgrupperingen af kromosommaterialet i cellen.
I almindelighed finder DNA-syntese sted i S-fasen, mens pro-25 teinsyntese finder sted i GI- og G2-fasen. S-fasen varer som regel væsentligt længere end GI og G2 samt mitosefasen.
Cellerne deler sig imidlertid ikke normalt synkront, og på tidspunktet for indgift af et givet lægemiddel vil en tilfældig andel af både normale og abnorme celler befinde sig 30 i en fase der er følsom for angreb. Dette betyder at lægemidlet ikke udøver nogen forskelsbehandling i sine virkninger, og hvis behandlingen sker med en dosis som er i væsentlig grad effektiv mod abnorme celler, vil et stort antal legemsceller også blive irreversibelt beskadiget.
35 Den foreliggende opfindelse er baseret på den idé at man skal bruge et lægemiddel til at standse celledelingskredsløbet reversibelt i en speciel fase, nemlig metafasen, således at et stort antal af både normale og abnorme celler i lø- 149892 2 bet af den periode hvor der er en effektiv mængde af lægemidlet tilbage i systemet når frem til den fase og holder op med at dele sig. Når lægemidlet er blevet elimineret fra systemet genoptages celledelingen af de påvirkede celler og den vil fra begyn-5 delsen være synkron. De normale og de abnorme celler deler sig imidlertid normalt med udtalt forskellig hastighed, og når man ser på de celler som er påvirket af lægemidlet vil de abnorme celler efter nogle få timers forløb være synkront i én fase, mens de normale celler vil være i en anden. Det er 10 så muligt at indgive et lægemiddel som er effektivt mod celler der befinder sig i den fase, der er opnået af de abnorme celler, men som ikke er effektivt mod celler i den fase som er opnået af de normale celler. Således er fx hydroxyurinstof og cytosin-arabinosid effektive mod celler i S-fasen, mens 15 vineristin og vinblastin er effektive mod celler i den mito-tiske fase.
Fra GB patentskrift nr. A-1561290 svarende til DE offentliggørelsesskrift nr. 2646676 kendes der lignende forbindelser, der dog adskiller sig fra nærværende forbindelser 20 med formel I ved at være usubstitueret på nitrogenatomet i stilling 1 eller i 1-stillingen at være substitueret med en glykosylgruppe eller en alkylgruppe der fx kan være substitueret med sådanne substituenter som fenyl, amino, halogen, hydroxy og karboxy. Det oplyses i skriftet at de såle-25 des kendte forbindelser har metafaseinhiberende virkning og kan bruges ved en kombineret behandling af abnorm celleformering af den foran beskrevne art. Der er intet i GB 1561290 der antyder at en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrup-pe i stilling 1 skulle kunne være substitueret med en hete-30 rocyklisk gruppe.
Det har imidlertid nu vist sig at en sådan heterocy-klisk substituent Het (som nærmere defineret i krav l's indledning) medfører forbedret mitohæmmende virkning. De eneste forbindelser i GB 1561290, der har en cyklisk substi-35 tuent i stilling 1 og dermed er nærmest beslægtede med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, er dem der fremgår af skriftets ek- 3 169892 sempler 39 og 40, hvor 1-substituenten er benzyl.
Der er foretaget sammenlignende forsøg med på den ene side disse to forbindelser, på den anden side en række af de ved nærværende fremgangsmåde fremstillede forbindel-5 ser.
Forsøgene blev udført ved afprøvning af den metafase-standsende virkning på humane leverceller af Chang-stammen. Forsøgene udførtes på monolagskulturer af celler dyrket i et E2a medium (se T.T. Puck et al., J. Exp. Med. 106 10 (1957) 145) og virkningen på cellekredsløbets mitotiske fase undersøgtes ved den af R. Oftebro et al. i Br. J.
Cancer 17 (1963) 183 angivne metode. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel I, hvor talkolonnerne angiver den mængde forbindelse i m, der behøvedes til at fremkalde hen-15 holdsvis fuldstændig mitosestandsning og væsentlig grad af mitosestandsning. De to første forbindelser i tabellen er de ovennævnte fra det britiske skrifts eksempel 39 og 40 kendte, mens de øvrige forbindelser er identificeret ved eksempelnummeret i nærværende beskrivelse.
20 Tallene i tabel I viser tydeligt at de ved fremgangs måden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har højere metafasestandsende virkning end de fra GB 1561290 kendte forbindelser.
4 143892 __Tabel I_
Eks. nr. Substituent i stilling 1 Fuldstæn- Væsent- dig meta- lig me-fasestands- tafase-ning, μπι standsning, μιη α, Γ39X -CH2hQ 1500 380 *-* *(_40X "CH2~A / 1500 380 3 -CH2 "O 250
CH
4 ~CH2~\ (I 500 7 -CH2_^jJ 250 h3c" 8 -CH2-CH2_^jJ 500 9 —CHL—-_/^V 250
*OJ
12 -CH2-CH=CH_^j| 500 14 -CH2HT\ >500 15 -CH2_^J >500 16 500 17 -CH2__^| 500 19 (første forbindelse) CE2~\ j] 250 s^co2c2h5 27 -CH2CH2CH2CH2_^^jJ 500 _s^-"_ x Eksempelnumre fra GB 1561290 5 163892
Forbindelser fremstillet i henhold til den foreliggende fremgangsmåde afprøvedes for metafaseinhiberende virkning på musecelle L1210 i det væsentlige som beskrevet i EP-A-44704. Resultaterne er anført i nedenstående tabel 5 II, hvor resultaterne under "fuldstændig mitosestandsning" er den laveste koncentration i μπι af testforbindelsen, ved hvilken der konstateredes en udtalt forøgelse i den mitoti-ske index (en forhøjelse ^ 8-10 gange i forhold til kontrolforsøgene) .
Tabel II
Forbindelse Fuldstændig mitosestands- ifølge eks._ning, μπι________ 1 330 2 310 3 140 4 80 5 140 6 340 7 330 8 310 9 40 11 >260 12 300 13 340 14 340 15 360 16 360 17 120 18 60 19 (første forbindelse) 65 19 (anden forbindelse) 16,4 27 300 10 Forsøgsresultaterne viser således at forbindelserne har god metafasestandsende evne, en evne der på grund af sin reversibilitet er nyttig til de beskrevne formål.
149892 6
Gruppen alk er fortrinsvis en alkylen- eller alkeny-lengruppe med indtil 3 kulstofatomer.
I almindelighed er foretrukne substituenter på gruppen Het halogenatomer, fx brom, C.j_3 alkylgrupper, fx metyl, el-5 ler alkoxykarbonylgrupper.
Det vil forstås at der med betegnelsen "amino" her menes primære, sekundære og tertiære aminogrupper. Nitrogenatomet i aminogruppen kan derfor indeholde en eller flere C1-4 alkyl-, C7_20 aralkyl- eller Cg_10 arylgrupper som i 10 en metylamino, dimetylamino eller trifenylmetylaminogruppe.
Karbocykliske arylsubstituenter er hensigtsmæssigt fenylgrup-per.
Som nævnt ovenfor bruges betegnelsen "Het" i nærværende beskrivelse til at omfatte 3-9-leddede heterocykliske rin-15 ge der er substitueret med en eller flere substituenter udvalgt blandt fx hydroxy-, 01-4 alkoxy-, amino- og oxogrupper.
Det vil forstås at når en oxogruppe befinder sig på et kulstofatom som bærer en hydroxy-, 01-4 alkoxy- eller aminogruppen, så vil oxogruppen sammen med disse repræsentere henholds- 20 vis en karboxygruppe, forestret karboxygruppe og amidogruppe.
1 2
Med fordel betegner hvert af symbolerne R og R hydrogen eller en metylgruppe; det foretrækkes i almindelighed o X 2 at både R og R er hydrogen.
Med betegnelsen et halogenatom menes i den foreliggen-25 de sammenhæng et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Foretrukne forbindelser som kan fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåde omfatter forbindelser med den almene formel I, hvor Het er en umættet eller aromatisk hetetacyklisk ring som eventuelt bærer en tilkondenseret ring og/eller even-30 tuelt er. substitueret som beskrevet.
I almindelighed har Het 4 eller flere ringied og fordelagtigt ikke over 7 ringled, idet der navnlig foretrækkes heterocykliske ringe med 5 eller 6 led og 5-leddede ringe er særlig velegnede. I almindelighed er den heterocykliske gruppe 35 Het fortrinsvis aromatisk. Når den heterocykliske ring har en anden ring tilkondenseret, kan denne anden ring fx være en karbocyklisk ring såsom fenyl.
7 149692
Som særlige eksempler på Het kan nævnes tienyl, isoxa-zolyl, pyridyl, pyrrolyl, tiazolyl, benzotienyl, furyl, diaze-pinyl, oxiranyl, tiiranyl, oxetanyl og tietanyl.
Gruppen alk kan med fordel være en metylengruppe. Des-5 uden kan gruppen alk fx være substitueret med en yderligere heterocyklisk gruppe som defineret for Het, og den kan være den samme som eller anderledes end Het, og gruppen alk kan også være substitueret med en karbocyklisk arylgruppe, fortrinsvis med 6-10 kulstofatomer, fx fenyl.
10 Foretrukne forbindelser fremstillet ved den forelig gende fremgangsmåde indbefatter forbindelser med den almene formel I, hvor Het betegner tienyl, fx tien-2-yl eller tien-3-yl; furyl såsom fur-2-ylj tiazolyl, fx tiazol-2-yl eller tiazol-4-yl; eller pyridyl, fx en pyrid-3-yl-grUppe.
15 Særlig foretrukne heterocykliske grupper er 2-tienyl- grupper der eventuelt er substitueret med metyl eller brom, 2-furyl eventuelt substitueret med metyl, 2-tiazolyl eventuelt substitueret med metyl og/eller en ætoxykarbonylgruppe.
Salte af forbindelserne med den almene formel I kan 20 fx være salte med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, fx natrium, kalium, magnium eller kalcium, eller ammoniumsalte, herunder substituerede ammoniumsalte. Forbindelser af den omhandlede art som indeholder hydroxy- eller aminogrup-per kan også generelt have forøget vandopløselighed, og de 25 sidstnævnte danner selvsagt syreadditionssalte med fx mineralsyrer såsom saltsyre, perklorsyre eller svovlsyre, eller organiske syrer såsom eddikesyre, vinsyre og citronsyre.
Det vil forstås at forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i afhængighed af de tilstede-30 værende grupper kan eksistere i et antal geometriske og/eller optiske former og fremstilling af alle sådanne former såvel som blandinger deraf falder inden for opfindelsens rammer.
Det vil også forstås at de omhandlede salte til farma-35 ceutisk anvendelse må være fysiologisk acceptable, mens andre salte fx kan finde anvendelse ved fremstilling af forbindelser med den almene formel I eller deres fysiologisk acceptable salte.
149892 8
En ved fremgangsmåden fremstillet forbindelse kan besidde ikke blot evne til at standse celleformering, men også evne til at virke som antimetabolit der inhiberer DNA-syntese. Således inhiberer 1-2'-tienylmetyl-5-klorpyrimidin-2-on DNA-5 syntese i forholdsvis høje koncentrationer, men efterhånden som koncentrationen går ned bevares forbindelsens metafasestandsende egenskaber, mens dens evne til at inhibere DNA-syntesen bliver mindre udtalt.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 10 forbindelser er strukturelt ganske simple og kan fremstilles på flere forskelige måder. Reaktioner til fremstilling af det 6-leddede pyrimidin-ringsystem ud fra urinstoffer og tre kulstofatomkomponenter er velkendt i kemien.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 15 det i krav l's kendetegnende del anførte.
Reaktion a) udføres eventuelt og fortrinsvis ved alkalisk pH under fravær af vand. Når der bruges et syreadditionssalt af en forbindelse med formel II, kan tilstedeværelse af en base være fordelagtig som syrebindende 20 middel, fx et alkalimetalhydroxyd såsom kaliumhydroxyd eller et alkalimetalkarbonat som fx natriumkarbonat, i nærværelse af en faseoverføringskatalysator såsom benzyltrimetylammonium-klorid. Y kan være et halogenatom, fx klor, brom eller jod, eller et reaktivt esterderivat som fx et kulbrintesulfonyloxy-25 derivat såsom et mesylat, brosylat eller tosylat.
Det reagens som tjener til at indføre gruppen Het-alk-kan også være en alkohol med formlen Het-alk-OH i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom en acetal af et dialkyl- formamid såsom dimetylformamid. Acetalens alkylgrupper er 30 fortrinsvis neopentylgrupper.
Alkyleringsmidlet kan også være en acetal af alkoholen Het-alk-OH, fx en acetal af et C-^_^ dialkylformamid som bærer mindst en acetalgruppe afledet af alkoholen Het-alk-OH.
Det middel som tjener til at indføre gruppen Het-alk-35 kan også være en umættet alifatisk forbindelse hvor den umættede alifatiske gruppe reagerer med ringnitrogenet. Eksempler på sådanne reagenser er olefiner og acetylener. I almindelighed foretrækkes at den umættede binding er aktiveret.
9 14tSS2
Ringslutningen i reaktion b) udføres hensigtsmæssigt ved anvendelse af en forbindelse med formlen VII, hvor Z er en gruppe som indeholder et frit heteroatom, og ringslutningen udføres ved reaktion af heteroatomet til udskift-5 ning af et under fjernelse værende atom eller gruppe på et nabostillet kusltofatom. Gruppen Z kan således fx være en gruppe -C^-CHOH-iCI^^Y, hvor Y har den foran angivne betydning og navnlig er et halogenatom, og n er et helt tal 1-7. Når således n er tallet 1, finder ringslutningen 10 normalt sted i nærværelse af en base til dannelse af et epoxyd; basen ved denne reaktion kan fx være en uorganisk base såsom natrium- eller kaliumhydroxyd eller en organisk base som fx en tertiær eller nitrogenbase såsom triætylamin.
Fjernelse af gruppen -NHNH^ ved dediazanyleringen 15 af et 4-hydrazinopyrimidin Ib i reaktion c) kan udføres ved behandling med fx sølvoxyd, hensigtsmæssigt i et polært opløsningsmiddel såsom en alkanol.
4-Hydrazinopyrimidinet kan fremstilles ved omsætning af en tilsvarende forbindelse i hvilken pyrimidinets 4-stil-20 ling indeholder en alkyltiogruppe, fx metyltio, med hydrazin eller et hydrat deraf, hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur i ét polært opløsningsmiddel såsom en alkanol. 4-Alkyl-tiopyrimidinet kan fremstilles ved indførelse af gruppen -alk-Het i et tilsvarende N-usubstitueret 4-alkyltiopyrimidin, 25 fx ved anvendelse af den teknik der er beskrevet under (a) foran.
Ifølge opfindelsen fremstiller man særligt de i krav 2 anførte forbindelser, idet det fremgår af den foran givne biologiske dokumentation at de er særligt effektive metafa-30 sestandsende forbindelser.
Visse forbindelser med den almene formel I kan eksistere i saltform. Når der er sure grupper til stede i forbindelsen med formlen I kan der dannes salte med alkalimetaller el-jordalkalimetaller såsom natrium, kalium eller kalcium, eller 35 ammonium, herunder substitueret ammoniumsalte. Sådanne salte kan dannes på konventionel måde som fx omsætning med natriumeller kaliumhydroxyd. Forbindelser med den almene formel I som indeholder aminogrupper kan danne syreadditionssalte, fx 10 U9892 med mineralsyrer såsom saltsyre eller svovlsyre, eller organiske syrer såsom eddikesyre, vinsyre eller citronsyre. Salte af forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til moderforbindelserne med formlen I ved konventionel teknik, 5 fx ionbytning.
De omhandlede forbindelser kan bruges til fremstilling af farmaceutiske præparater der som virksom bestanddel indeholder mindst en forbindelse med den almene formel I som defineret eller, hvor der er en sur eller basisk gruppe til stede, 10 et fysiologisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk bærestof eller excipient.
Til farmaceutisk anvendelse kan forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable salte inkorporeres i konventionelle præparater i fast eller flydende 15 form.
Præparaterne kan fx have en form der egner sig til rek-tal, parenteral eller lokal anvendelse, fx intramuskulær eller intravenøs indgift. Eksempler på foretrukne former er suppositorier, cremer, salver og lotioner samt suspensioner 20 og opløsninger, fx til injektion eller infusion.
Præparaterne kan med fordel oparbejdes som dosisenheder beregnet til.indgift en af bestemt dosis virksom bestanddel. Passende dosisenheder til voksne mennesker indeholder fra 50 mg til 1,0 g virksomt stof. Dosis, der kan varieres 25 alt efter den anvendte forbindelse, det behandlede individ og den til behandling værende lidelse kan fx være fra 0,25 til 7,0 g om dagen hos voksne mennesker.
Ved hjælp af forbindelserne og specielle præparater deraf kan man bekæmpe normal celleformering hos et værts-30 individ ved at man behandler individet med en effektiv mængde af forbindelsen med den almene formel I eller, såfremt der er en sur eller basisk gruppe til stede i den, et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
Når den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem-35 stillede forbindelse skal bruges som metafasestandsningsmid-del, vil det normalt være nødvendigt at bestemme celledelingskredsløbene, fx ved cytofluorografi eller beslægtet teknik, både af de normale og de abnorme celler, og at opstille tids- 149892 11 skemaer der viser hvor lang tid efter indgiften af forbindelsen hovedparten af de abnorme celler vil nå frem til en fase som er følsom for angreb af et udvalgt cytotoxisk lægemiddel, mens hovedparten af de normale celler samtidig befinder sig 5 i en ikke-følsom fase. Disse perioder vil naturligvis variere inden for vide grænser. Egnede cytotoxiske lægemidler indbefatter cytosin-arabinosid og hydroxyurinstof, der er cytotoxiske mod celler i S-fasen. Da S-fasen i almindelighed er mere langvarig end de andre faser, er det lettere at finde passen-10 de tidsskemaer ved anvendelse af cytotoxiske lægemidler der er aktive i netop denne fase.
Hvis en ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse såsom 5-klor-l-2'-tienylmetyl-pyrimidin-2-on bruges direkte som antimetabolit, kan den bruges alene eller 15 sammen med andre cytotoxiske lægemidler, alt i overensstemmelse med kendt praksis under hensyn til cellecyklus.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 149892 12
5-Klor-l-(2-tienylmetyl)-pyrimidin-2-on Metode A
En blanding af 70 ml af kaliumsaltet af 5-klorpyrimi-5 din-2-on og 88 mmol 2-brommetyltiofen i 220 ml vandfrit di-metylformamid omrørtes ved stuetemperatur i 1 dag. Opløsningsmidlet afdestilleredes ved 1 mm Hg, remanensen opløstes i kloroform og opløsningen førtes gennem en kolonne af aluminiumoxyd (30 g, aktivitet III). Efter inddampning af eluatet 10 tritureredes remanensen med et ringe rumfang æter og omkrystalliseredes fra ætylacetat; udbytte 35%, smp. 192°C. NMR (TFA): δ 5,66 (CH2), 7,16 (H-4), 7,41 (H-31), 7,60 (H-5'), 8,91 (2H-4,6).
Metode B
15 En blanding af 8,000 g 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid, 6,353 g 2-klormetyltiofen, 15,237 g vandfrit natriumkarbonat og 0,178 g benzyltrimetylammoniumklorid i 160 ml dimetylformamid omrørtes og opvarmedes til 90°C. Efter 1,5 h tilsattes der 1,226 g yderligere 2-klormetyltiofen og omrøringen fort-20 satte. Efter ialt 2,5 h fik reaktionsblandingen lov til at køle og derefter fortyndedes den med 1,6 liter vand. Den resulterende blanding ekstraheredes med 2 x 800 ml og 1 x 400 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med 2 x 500 ml vand, tørredes over MgSO^ og inddampedes til ca. 100 ml og 25 herunder indtrådte der krystallisation. Krystallerne opsamledes, vaskedes med koldt ætylacetat og tørredes til 6,780 g lyst flødefarvet krystallinsk fast stof. Et andet udbytte på
1,048 g vandtes derudover ved koncentrering af ludene. De to udbytter forenedes og omkrystalliseredes fra ætanol til frem-30 bringelse af smudsighvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidon i en mængde på 5,990 g; smp. 194-196°C
149892 13 (kapillaer bestemmelse), λ y (EtOH) 227,5 nm (ε = 19.400), 327,5 nm (ε = 4.500); υ „ (CHBr,) 1672 cm”1 (C=0),
ΠΙαΧ h J
(Nujol) 1664, 1652, 1645 cm~x (C=0).
Metode C
5 En blanding af 20 ml 5-klorpyrimidin-2-on, 30 mmol Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal og 72 mmol 2-hydroxy-metyltiofen i 80 ml dimetylformamid omrørtes ved 80°C i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes derefter ved nedsat tryk, remanensen tritureredes med petroleumsæter og æter og produk-10 tet kromatograferedes på aluminiumoxyd (40 g, aktivitet III) ved hjælp af kloroform; udbytte 51%.
Eksempel 2 5-Klor-l-(3,5-dimetylisoxazol-4-ylmetyl)-pyrimidin-2-on
En blanding af 0,668 g 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklo-15 rid, 0,874 g 4-klormetyl-3,5-dimetylisoxazol, 1,272 g vandfrit natriumkarbonat og 15 mg benzyltrimetylammoniumklorid i 20 ml dimetylformamid omrørtes og opvarmedes til 90°C. Efter 2,25 timer fortyndedes reaktionsblandingen med 200 ml vand og ekstraheredes med 100 ml og 2 x 50 ml ætylacetat. De forenede 20 ekstrakter vaskedes med 50 ml vand og 50 ml saltlage, tørredes over MgSO^ og inddampedes til 0,811 g orangefarvet krystallinsk fast stof. Det faste stof underkastedes præparativ lagkromatografi (p.l.c.) på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse med kloroform/ætylacetat 1:1 (to gennemløb). Hovedbåndet elue-25 redes med kloroform/ætanol 1:1 (3 gange) og gav 0,313 g flødefarvet krystallinsk fast stof som omkrystalliseredes fra ætanol og gav 0,189 g af den i overskriften angivne pyrimidon, smp. 218-219°C (Kofler). λΜ„ (EtOH) 225 nm (ε = 9.300),
IuaX
310 nm (ε = 2.200) , inflektion ved 245 nm (ε = 4.300) ; v
1 -i KlaX
30 (CHBr3) 1677 cm (C=0), (Nujol) 1668 cm (C=0).
Eksempel 3 5-Brom-l-(2-tienylmetyl)-pyrimidin-2-on 10 mmol 5-brompyrimidin-2-on, 36 mmol 2-hydroxymetyl-tiofen og 15 mmol Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal i 14 U9892 40 ml dimetylformamid (DMF) opvarmedes sammen til 80°C i 150 minutter. Den farvede opløsning inddampedes til tørhed ved nedsat tryk (1 mm Hg), det tilbageværende viskose materiale tritureredes med 2 x 25 ml petroleumsæter og med 50 ml 5 æter, hvorved det størknede. Dette materiale opløstes i kloroform og kromatograferedes på 20 g aluminiumoxyd (aktivitet III) . Den i overskriften angivne forbindelse elueredes med kloroform; udbytte 48%, smp. 188-190°C (EtOAc). XH NMR (TFA), δ 5,68 (CH2), 7,18, 7,41, 7,58 (H3', H4', H5'), 8,95 (H4, H6).
10 Eksempel 4 5-Klor-l-(3-metyltien-2-ylmetyl)-pyrimidin-2-on a) 2-Hydroxymetyl-3-metyltiofen 166 mg natriumborhydrid sattes portionsvis i løbet af 3 minutter til en under omrøring værende opløsning af 0,43 ml 15 3-metyl-2-tiofen-karbaldehyd i 5 ml ætanol. Efter 25 minutter tilsattes der 1 ml acetone og efter yderligere 5 minutter koncentreredes reaktionsblandingen til ca. 5 ml. Remanensen , fortyndedes med 20 ml vand og ekstraheredes med 20 ml og 2 x 10 ml diætylæter. De forenede ekstrakter tørredes og 20 inddampedes til 490 mg af en brun væske. Væsken underkastedes søjlekromatografi på 50 g kiselsyreanhydrid (70-230 mesh) under fremkaldelse med kloroform. Dette gav 351 mg lysebrun væske, den i overskriften angivne tiofen, med XmaX 237 nm (eJ 538). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 b) 5-Klor-l-(3-metyltien-2-ylmetyl)-pyrimidin-2-on 2 2,70 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes 3 til en under omrøring værende suspension af 783 mg 5-klorpyrimi- 4 din-2-on og 1,077 g 2-hydroxymetyl-3-metyltiofen i 15 ml tørt 5 Ν,Ν-dimetylformamid under nitrogen. Den resulterende opløsning 6 opvarmedes derefter til 90°C under nitrogen. Efter 1/2 time 7 inddampedes reaktionsblandingen til 1,812 g af et mørkebrunt 8 krystallinsk fast stof. Det faste stof underkastedes søjle 9 kromatografi på 180 g kiselsyreanhydrid (70-230 mesh) under 10 fremkaldelse med kloroform/ætanol 29:1. Det resulterende lyse- 11 brune krystallinske faste stof, 694 mg, krystalliseredes to gange fra acetone til 417 mg gulbrune nåle af den i overskrif- 149892 15 ten angivne tiofen med smp. 135-145°C. Xmax 230 nm (ε = 16.420), 335 nm (ε = 3.830), X±nf 250 nm (ε = 5.800).
Eksempel 5 5-Klor-l-(5-metylfurfuryl)-pyrimidin-2-on 5 1,8 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes til en omrørt suspension af 522 mg 5-klorpyrimidin-2-on og 628 mg 2-hydroxymetyl-5-metylfuran i 10 ml tørt N,N-dimetyl-formamid under nitrogen. Den resulterende opløsning omrørtes derefter og opvarmedes til 90°C under nitrogen. Efter 1,5 ti-10 me inddampedes reaktionsblandingen til 1,030 g brunt krystallinsk fast stof. Det faste stof underkastedes søjlekromatografi på 100 g kiselsyreanhydrid (70-230 mesh) under fremkaldelse med kloroform/ætanol 29:1. Det resulterende lysegule faste stof, 327 mg, krystalliseredes to gange fra acetone og gav 15 206 mg hvide nåle af den i overskriften angivne furan med smp. 166-167°C. 226 nm (ε = 15.660), 332 rnn (ε = 2.520),
iUclX
Xinf 247 3.100).
Eksempel 6 5-Klor-l-(l-metylpyrrol-2-ylmetyl)-pyrimidln-2-on 20 3,04 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes til en omrørt suspension af 881 mg 5-klorpyrimidin-2-on og 1,050 g N-metyl-2-hydroxymetylpyrrol i 17 ml tørt N,N-dimetyl-formamid under nitrogen. Den resulterende lysegule opløsning omrørtes derefter og opvarmedes til 90°C under nitrogen. Efter 25 1 time inddampedes reaktionsblandingen til 1,891 g brunt kry stallinsk fast stof. Det faste stof underkastedes søjlekromatografi på 200 g kiselsyreanhydrid (70-230 mesh) under fremkaldelse med kloroform/ætanol 29:1. Det resulterende lysebrune krystallinske faste stof, 1,479 g, krystalliseredes to gan-30 ge fra acetone og gav 559 mg smudsighvide nåle af den i overskriften angivne pyrrol med smp. 137-141°C. Xmay 226,5 nm (ε = 15.920), 334 nm (ε = 2.680).
149892
Eksempel 7 16 5-Klor-l-(3-tienylmety1)-pyrimidin-2-on
En blanding af 502 g 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid, 1,069 g 3-brommetyltiofen, 955 mg vandfrit natriumkarbonat 5 og 12 mg benzyltrimetylammoniumklorid i 15 ml tørt N,N-dime-tylformamid omrørtes ved stuetemperatur. Efter 22 timer fortyndedes reaktionsblandingen med 120 ml vand og det resulterende bundfald opsamledes, vaskedes med vand og tørredes til 233 mg lysegult fast stof. Det faste stof krystalliseredes 10 fra ætanol og gav 184 mg hvide krystaller af den i overskriften angivne tiofen med smp. 194-195°C. λ 229 nm (ε = c max 14.410), 233 nm (ε = 3.080), X±nf 246 nm (ε = 5.210).
Eksempel 8 5-Klor-l-[2-(2-tienyl)-ætyl]-pyrimidln-2-on 15 a) 2-(2-Hydroxyætyl)-tiofen-tosylat 4,125 g toluen-4-sulfonylklorid sattes portionsvis i løbet af 5 minutter til en iskold opløsning af 1,723 g 2-(2-hydroxyætyl)-tiofen i 20 ml vandfrit pyridin, og den resulterende lysegule opløsning omrørtes ved 0°C. Efter 3 timer 20 udhældtes reaktionsblandingen i 160 ml kraftigt omrørt vand hvorved der fremkom et bundfald. Efter afkøling opsamledes det faste stof og det vaskedes med vand til frembringelse af 3,555 g hvide krystaller af det i overskriften angivne tosy-lat med smp. 33-34°C. λ- (EtOH) 227 nm (E^ = 612).
IilciX J. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 b) 5-Klor-l-[2-(2-tienyl)-ætyl]-pyrimidin-2-on 2
En omrørt suspension af 131 mg 5-klorpyrimidin-2-:on, 3 424 mg 2-(2-hydroxyætyl)-tiofen-tosylat, 265 mg vandfrit na 4 triumkarbonat og 4 mg benzyltrimetylammoniumklorid i 5 ml 5 tørt Ν,Ν-dimetylformamid opvarmedes til 90°C. Efter 4 1/2 6 time inddampedes reaktionsblandingen til tørhed og remanensen 7 suspenderedes i 50 ml ætylacetat, vaskedes med 3 x 15 ml vand, 8 tørredes over MgSO^ og inddampedes til et fast stof. Det fa 9 ste stof underkastedes p.l.c. på kiselsyreanhydrid under frem 10 kaldelse med kloroform/ætanol 19:1. Det mest polære bånd elue- 11 redes med ætylacetat og krystalliseredes to gange fra acetone, 149892 17 hvorved der vandtes 94 mg hvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 182-183°C, λ^χ (EtOH) 230 nm (ε = 17.190), 335 nm (ε = 3.470).
Eksempel 9 5 5-Klor-l- (benzo [b] -tien-3-ylmetyl) -pyrimidin-2-on
En omrørt suspension af 522 mg 5-klorpyrimidin-2-on, 910 mg 2-klormetylbenzotiofen, 850 mg vandfrit natriumkarbonat og 15 mg benzyltrimetylammoniumklorid i 15 ml tørt N,N-dimetylformamid omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og der-10 på ved 80°C i 45 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes derpå med 25 ml vand og ekstraheredes med 75 ml og 2 x 25 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med 2 x 50 ml vand, tørredes over MgSO^ og inddampedes til et lysegult fast stof som krystalliseredes to gange fra ætylacetat, hvorved 15 der vandtes 760 mg hvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 138-140°C. λ__ν (EtOH) 227,5 nm
luaX
(ε = 32.540), 290,5 nm (ε = 3.150), 298,5 nm (ε - 3.760), 333,5 nm (ε = 2.660).
Eksempel 10 20 5-Klor-l-(2-trifenylmetylaminotiazdl-4-ylmetyl)-pyrimidin-2-on a) 4-Klormetyl-2-trifenylmetylaminotiazol
En opløsning af 3,701 g 2-amino-4-klormetyltiazol-hydro-klorid, 11,15 g tritylklorid, 10,5 ml triætylamin og 10 mg dimetylaminopyridin i 150 ml kloroform omrørtes ved stuetempe-25 ratur. Efter 23 timer fortyndedes reaktionsblandingen med 150 ml kloroform og vaskedes derefter med 2 x 50 ml 5%s vandig natriumhydrogenkarbonatopløsning og 50 ml saltlage, tørredes over MgSO^ og inddampedes til en orangefarvet gummi. Gummien tritureredes med diætylæter og gav et lysebrunt fast stof.
30 Ludene fra tritureringen fortyndedes med 250 ml ætylacetat og vaskedes med 3 x 60 ml M saltsyre, 60 ml vand og 30 ml saltlage og tørredes over MgSO^, hvorpå der inddampedes til et lysebrunt skum. Det triturerede faste stof behandledes på samme måde som ludene til frembringelse af et lysebrunt skum. De to skum 35 forenedes og underkastedes søjlekromatografi på kiselsyrean- 149892 18 hydrid under fremkaldelse og eluering med ætylacetat/petro-leumsæter 1:9, hvorved der fremkom 3,241 g hvidt fast stof.
En portion på 240 mg af dette faste stof krystalliseredes to gange fra ætylacetat/petroleumsæter og gav 206 mg smudsig-5 hvide krystaller af den i overskriften angivne tiazol med smp. 139-140°C, (EtOH) 267,5 nm (ε= 8.050).
ItlciX
b) 5-Klor-l-(2-trifenylmetylaminotiazol-4-ylmetyl)-pyrimidin- 2-on__
En omrørt suspension af 688 mg 5-klorpyrimidin-2-on, 10 3000 g 4-klormetyl-2-trifenylmetylaminotiazol, 1,086 g vand frit natriumkarbonat og 20 mg benzyltrimetylammoniumklorid i 25 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid opvarmedes til 90°C. Efter 1 1/2 time inddampedes reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen suspenderedes i 250 ml ætylacetat og vaskedes med 15 2 x 60 ml vand og 60 ml saltlage, hvorpå der tørredes og inddampedes til et mørkebrunt skum. Skummet underkastedes søjlekromatografi på kiselsyranhydrid under fremkaldelse og eluering med kloroform/ætanol 24:1. Dette gav et brunt skum som tritureredes med diætylæter og gav 2,03 g brunt fast stof.
20 En portion på 360 mg af dette faste stof omkrystalliseredes fra ætylacetat og gav 129 mg gulbrune krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 215-216°C. lmax (EtOH) 268 nm (ε = 8.630), 335 nm (ε= 3.440).
Eksempel 11 25 1-(2-Acetylaminotiazol-4-ylmetyl)-5-klorpyrimidin-2-on
En omrørt suspension af 653 mg 5-klorpyrimidin-2-on, 1,430 g 2-acetylamino-4-klormetyltiazol, 1,060 g vandfrit natriumkarbonat og 20 mg benzyltrimetylammoniumklorid i 25 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid opvarmedes til 90°C. Efter 1 1/2 30 time inddampedes reaktionsblandingen til tørhed og derefter suspenderedes remanensen i 250 ml ætylacetat og vaskedes med 3 x 70 ml vand, tørredes over MgSO^ og inddampedes til et gult skum. Skummet underkastedes p.l.c. på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse med kloroform/ætanol 19:1 (tre gennemløb).
35 Hovedbåndet elueredes med ætylacetat og gav et skum som krystalliseredes fra acetone, hvorved der vandtes 170 mg smud 149892 19 sighvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 209-211°C. λΜ_, (EtOH) 227 nm (ε = 11.960), 267 nm ΙΐΙαΧ (ε = 8.540), 334 nm (ε = 3.420).
Eksempel 12 5 5-Klor-l-[3-(tien-2-yl)-prop-2-enyl]-pyrimidin-2-on 6,2 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes til en omrørt opløsning af 1,802 g 5-klorpyrimidin-2-on og 2,710 g (E)-3-(tien-2ryl)-prop-2-en-l-ol i 34 ml tørt Ν,Ν-dimetylform-amid under nitrogen, og derefter fortsattes omrøringen ved 10 stuetemperatur. Efter 3 timer inddampedes reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen opløstes i 500 ml ætylacetat og vaskedes med 3 x 100 ml vand, tørredes over MgS04 og inddampedes til en brun gummi. Gummien underkastedes søjlekromatografi på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse og eluering med kloroform/ 15 ætanol 29:1. Den resulterende orangefarvede opløsning tritureredes med diætylæter og gav et brungult fast stof som krystalliseredes fra ætylacetat og gav 306 mg smudsighvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 159-161°C.
(EtOH) 230 nm (ε - 10.710).
ΙΪΙαΧ 20 Eksempel 13 5-Klor-l-(pyrid-3-ylmetyl)-pyrlmidin-2-on 1,8 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes til en omrørt suspension af 522 mg 5-klorpyrimidin-2-on og 0,55 ml 3-pyridylkarbinol i 10 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid 25 under nitrogen, hvorpå blandingen opvarmedes til 90°C. Efter 1 time inddampedes reaktionsblandingen til et brunt fast stof som underkastedes søjlekromatbgrafi på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse og eluering med kloroform/ætanol 14:1. Dette gav et lysegult fast stof som krystalliseredes fra acetone og gav 30 387 mg smudsighvide nåle af den i overskriften angivne pyrimi dinon med smp. 191-193°C. λ (EtOH) 229,5 nm (ε = 8.930), 334 nm (ε = 2.530) .
149892
Eksempel 14 20 5-Klor-l-(pyrid-4-ylmetyl)-pyrimidin-2-on 1.8 ml Ν,Ν-dimetyiformamid-dineopentylacetal sattes til en omrørt suspension af 522 mg 5-klorpyrimidin-2-on og 5 611 mg 4-pyridylkarbinol i 10 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid under nitrogen, hvorpå blandingen opvarmedes til 90 C. Efter 4 1/2 time inddampedes reaktionsblandingen til et brunt fast stof som underkastedes søjlekromatografi på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse og eluering med kloroform/ætanol 14:1.
10 Dette gav et gult krystallinsk fast stof som underkastedes p.l.c. på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse med kloroform/ ætanol 9:1 (tre gennemløb). Hovedbåndet elueredes med kloroform/ætanol 1:1 og gav et lysegult skum som krystalliseredes fra acetone til 210 mg smudsighvide krystaller af den i over-15 skriften angivne pyrimidinon med smp. 205-206°C. λ (EtOH) lllQiv 246 nm (ε = 7.050), 332,5 nm (ε = 950).
Eksempel 15 5-Klor-l-(3-furylmetyl)-pyrimidin-2-on 1.8 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes 20 til en omrørt blanding af 522 mg 5-klorpyrimidin-2-on og 0,48 ml 3-furanmetanol i 10 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid under nitrogen, og blandingen opvarmedes derefter til 90°C. Efter 1 1/4 time inddampedes reaktionsblandingen til tørhed og derefter opløstes remanensen i 200 ml ætylacetat og opløsnin-25 gen vaskedes med 3 x 50 ml vand, tørredes over MgSO^ og koncentreredes til ca. 15 ml hvorved der indtrådte krystallisation. Suspensionen afkøledes og derefter opsamledes krystallerne og omkrystalliseredes fra ætylacetat til 288 mg hvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med 30 smp. 161,5-162°C, (EtOH) 333 nm (ε = 2.340), A±nf 245 nm (ε = 4.000).
Eksempel 16 U9892 21 5-Fluor-l- (2-tienylmetyl) -pyrimidin-2-on 1,76 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes til en omrørt suspension af 456 mg 5-fluorpyrimidin-2-on og 5 0,7 ml 2-hydroxymetyltiofen i 8 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid under nitrogen, og blandingen opvarmedes til 80°C. Efter 1 time inddampedes reaktionsblandingen til et brunt fast stof som krystalliseredes to gange fra ætylacetat, hvorved der fremkom 230 mg hvide krystaller af den i overskriften angiv-10 ne pyrimidinon med smp. 161-163°C. Amav (EtOH) 222,5 nm (ε = 10.890), 333,5 nm (ε = 3.660).
Eksempel 17 5-Jod-l-(2-tienyimetyi)-pyrimidin-2-on 1,5 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes 15 til en omrørt suspension af 777 mg 5-jodpyrimidin-2-on og 0,62 ml 2-hydroxymetyltiofen i 8 ml tørt Ν,Ν-dimetylf ormamid under nitrogen, hvorpå opløsningen opvarmedes til 80°C. Efter 1 3/4 timer inddampedes reaktionsblandingen til et brunt fast stof som krystalliseredes to gange fra ætylacetat og gav 20 540 mg af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp.
207-209°C. (EtOH) 232,5 nm (ε = 21.820), 341,5 nm (ε -
IliciX
2.420) .
Eksempel 18 1-(5-Bromtien-2-ylmetyl)-5-klorpyrimidin-2-on 25 a) 5-Brom-2-hydroxymetyltiofen 832 mg natriumborhydrid sattes i en portion til en om-rørt opløsning af 2,4 ml 5-bromtiofen-2-karboxaldehyd i 50 ml ætanol, og den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur.Efter 12 minutter tilsattes der 2 ml acetone og efter yder-30 · ligere 5 minutters forløb koncentreredes blandingen til ca.
3 ml. Remanensen fordeltes mellem 150 ml ætylacetat og 150 ml vand. Den organiske fase fraskiltes og den vandige fase eks-traheredes yderligere med 2 x 150 ml ætylacetat. De forenede organiske faser vaskedes med 2 x 50 ml vand, tørredes over 22 149*92
MgS04 og inddampedes til et mørkerød væske. To destillationer med anvendelse af et Kugelrohr apparat (ovntemperatur 160-165°C/0,5 mm Hg) gav en klar farveløs væske, nemlig den i overskriften angivne alkohol, i en mængde på 3,352 g.
5 nj0'5 = 1,5980, (EtOH) 242,5 nm (ε = 8.800).
u max b) 1-(5-Bromtien-2-ylmetyl)-5-klorpyrimidin-2-on 2,25 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes til en omrørt suspension af 653 mg 5-klorpyrimidin-2-On og 1,351 g 5-brom-2-hydroxymetyltiofen i 12,5 ml tørt N,N-dime-10 tylformamid under nitrogen, hvorpå blandingen opvarmedes til 40°C. Efter 2 timer forøgédes temperaturen til 80°C. Efter 4 timer inddampedes reaktionsblandingen til tørhed og remanensen tri tureredes med diætylæter. Det faste stof opsamledes og krystalliseredes fra acetone hvorved der fremkom 691 mg smud-15 sighvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 217-220°C, λ (EtOH) 243,5 nm (ε = 13.810), 336 nm
ItlclX
(ε = 1.190).
Eksempel 19 1-(5-Ætoxykarbonyl-4-metyltiazol-2-ylmetyl)-5-klorpyrimidin-20 2-on og 1-(5-ætoxykarbonyl-2-metyltiazol-4-ylmetyl)-5-klor- pyrimidin-2-on.......... ' _ a) 2-Brommetyl-5-ætoxykarbonyl-4-metyltiazol og 4-brommetyl- 5-ætoxykarbonyl-2-metyltiazol '_ i) En blanding af 926 mg 5-ætoxykarbonyl-2,4-dimetyltia-25 zol, 890 mg N-bromsuccinimid og 8 mg benzoylperoxyd i 11 ml kulstoftetraklorid opvarmedes til tilbagesvaling. Efter 1 1/2 time fik reaktionsblandingen lov til at køle af og filtreredes. Filtratet inddampedes og den tilbageværende olie fortyndedes med 5 ml petroleumsæter (kp. 40-60°cyætylacetat 4:1, 30 hvorved der udfældede sig et fast stof. Efter 1 time filtreredes suspensionen og filtratet inddampedes til en orangefarvet olie. Der sattes 2 ml petroleumsæter til olien, hvorved der skete dannelse af et fast stof som efter afkøling opsamledes til 546 mg krystaller af 2-brommetyl-5-ætoxykarbonyl-4-35 metyltiazol med smp. 48-58°C, λ (EtOH) 266 nm (ε = 8.640).
ΙΠαΛ 149892 23 ii) En blanding af 9,263 g 5-ætoxykarbonyl-2,4-dimetyltia-zol, 8,900 g N-bromsuccinimid og 80 mg benzoylperoxyd i 110 ml kulstoftetraklorid opvarmedes til tilbagesvaling. Efter 3 timer afkøledes reaktionsblandingen og filtreredes. Filtratet inddampedes til en orangefarvet olie som fortyndedes med 50 ml ætylacetat/petroleumsæter (kp. 40-60°C) 4:1. Dette resulterede i en udfældning som fjernedes hvorpå filtratet inddampedes og underkastedes søjlekromatografi på kiselsyrean-hydrid under fremkaldelse og eluering med kloroform. Dette gav 6,128 g lysebrunt fast stof som ved proton-NMR-spektro-skopi påvistes at være en blanding af 2-brommetyl-5-ætoxy-karbonyl-4-metyltiazol og 4-brommetyl-5-ætoxykarbonyl-2-metyltiazol (4:1 bedømt ved h.p.l.c.).
b) 1-(5-Ætoxykarbonyl-4-metyltiazol-2-ylmetyl)-5-klorpyrimi-din-2-on og l-(5-ætoxykarbonyl-2-metyltiazol-4-ylmetyl)- 5-klorpyrimidin-2-on .........
En blanding af 914 mg 5-klorpyrimidin-2-on, 1,484 g blanding af 2-brommetyl-5-ætoxykarbonyl-4-metyltiazol og 4-brommetyl-5-ætoxykarbonyl-2-metyltiazol samt 26 mg benzyl-trimetylammoniumklorid i 35 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid omrør-tes ved stuetemperatur. Efter 35 minutter inddampedes reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen fordeltes mellem 300 ml ætylacetat og 100 ml vand. Vandet fraskiltes og den organiske fase vaskedes yderligere med 2 x 100 ml vand, tørredes over MgSO^ og koncentreredes derefter til ca. 30 ml, hvorved krystallisation indtrådte. Det faste stof opsamledes og gav 1,350 g smudsighvide krystaller som underkastedes søjlekromatografi på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse og eluering med ætylacetat/petroleumsæter (kp. 60-80°C) 1:1 ved 0,63 atm. Dette gav et hvidt fast stof som krystalliseredes fra kloroform/ætylacetat og gav 756 mg 1-(5-ætoxykarbonyl)- 4-métyltiazol-2-ylmetyl)-5-klor-pyrimidin-2-on med smp.
169-171°C. (EtOH) 230,5 nm (ε = 12.360), 256 nm (ε = 10.570), 334 nm (ε = 2.950)} og et mindre polært fast stof som krystalliseredes fra ætylacetat og gav 171 mg 1—(5— ætoxykarbonyl-2-metyltiazol-4-ylmetyl-5-klorpyrimidinin-2-on med smp. 169-174°C. Amav (EtOH) 247 nm (ε = 12.640), 257 nm
IliClX
149892 24 (ε = 11.920).
Eksempel 20 Ν-(2,4-Dihydro-5(7)-metyl-7(5)-fenyl-lH-1,4-diazepin-6- ylmetyl)-5-klorpyrimidin-2-on-HCl_ 5 a) 2,4-Dihydro-6-klormetyl-5(7)-metyl-7(5)-fenyl-lH-l,4- diazepin-HCl__' _ 0,21 g paraformaldehyd sattes til en opløsning af 1,45 g 2,4-dihydro-5(7)-metyl-7(5)-fenyl-lH-l,4-diazepin-HCl i 10 ml koncentreret HCl. Blandingen omrørtes ved stuetempe-10 ratur i 15 minutter før produktet frafiltreredes; udbytte 1,30 g. XH NMR (acetone-dg):δ 2,7 (Me), 3,9 (CH2CH2), 4,4 (CH2C1), 7,5 (Ph).
b) N-2,4-Dihydro-5(7)-metyl-7(5)-fenyl-lH-l,4-diazepin-6- ylmetyl)-5-klorpyrimidin-2-on-HCl_ 15 0,40 g fint pulveriseret 5-klorpyrimidin-2-on og 0,3 g triætylamin opløstes i 100 ml diklormetan og der tilsattes 1,0 g 2,3-dihydro-6-klormetyl-5(7)-metyl-7(5)-fenyl-1H-1,4-diazepin-HCl. Den resulterende opløsning opvarmedes under tilbagesvaling. Det hvide faste bundfald der gradvist 20 dannede sig opsamledes efter 2 timer og vaskedes med acetone? udbytte 0,50 g, smp. 180-184°C (delvis sønderdeling). NMR (DMSO-dg): 2,33 (Me), 3,8 (CH2-N), 7,3 (Ph), 7,67 og 8,33 (H-4, H-6).
Eksempel 21 25 5-Klor-l-(2,3-epoxypropyl)-pyrimldin-2-on a) 1-(3-Brom-2-hydroxypropy1)-5-klorpyrimidin-2-on
En omrørt suspension af 2,610 g 5-klorpyrimidin-2-on, 55 mg kaliumkarbonat og 3,42 ml l-brom-2,3-epoxypropan i 40 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid opvarmedes til 80°C. Efter 30 2 3/4 timer inddampedes reaktionsblandingen og remanensen underkastedes søjlekromatografi på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse og eluering med kloroform/ætanol 19:1. Herved fremkom et smudsighvidt fast stof som tritureredes med ætylacetat og gav 1,483 g hvide krystaller af den i overskriften M&892 25 angivne pyrimidinon med smp. 166-170°C. λ v (EtOH) 227 nm (ε = 9.740).
b) 5-Klor-l-(2,3-epoxypropy1)-pyrimidin-2-on 2,5 ml vandigt M natriumhydroxydopløsning sattes til 5 en omrørt opløsning af 669 mg 1-(3-brom-2-hydroxypropyl)- 5-klorpyrimidin-2-on i 50 ml tetrahydrofuran og blandingen omrørtes ved stuetemperatur. Efter 1 time inddampedes reaktionsblandingen til et gult fast stof som vinderkastedes søj-lekromatografi på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse og 10 eluering med kloroform/metånol 19:1. Dette gav et hvidt kry stallinsk fast stof som omkrystalliseredes fra ætylacetat og gav 59 mg hvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 132-135°C. λ__„ (EtOH) 227 nm (E^ = 522), 332,5 nm (E^ = 160) .
15. Eksempel 22 3-(5“Klor-2-oxopyrimidin-l-ylmetyl)-γ-butyrolakton
En suspension af 1,007 g 5-klorpyrimidin-2-on og 647 mg natriumhydrogenkarbonat i 1,208 g 3-metylen-Y-butyro-lakton og 50 ml ætanol omrørtes og opvarmedes til tilbagesva-20 ling. Efter 2 timer afkøledes suspensionen og filtreredes.
Filtratet inddampedes og remanensen og det faste stof forenedes og kogtes i 150 ml ætylacetat. Den resulterende suspension filtreredes og filtratet inddampedes til et lyst flødefarvet fast stof. Det faste stof fra filtreringen behandledes med 50 ml 25 vand og den resulterende suspension filtreredes og gav et fast stof som forenedes med det lyst flødefarvede faste stof og omkrystalliseredes fra metanol, hvorved der vandtes 424 mg hvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 283-284°C. λ (EtOH) 229,5 nm (ε = 7.700), 332 nm
IRaX
30 (ε = 2.100) .
Eksempel 23 5-Klor-l-(3-metyltiætan-3-ylmetyi)-pyrifflidin-2-on 2,72 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes til en omrørt suspension af 789 mg 5-klorpyrimidin-2-on og 149892 26 1000 g 3-hydroxymetyl-3-metyltiætan i 15 ml tørt N,N-dimetyl-formamid under nitrogen, og derefter opvarmedes blandingen til 100°C. Efter 42,5 timer inddampedes reaktionsblandingen og den resulterende sorte remanens opløstes i 300 ml ætyl-5 acetat, vaskedes med 3 x 70 ml vand, tørredes over MgSO^ og inddampedes til en mørkebrun gummi. Triturering af gummien med diætylæter gav et lysebrunt fast stof som krystalliseredes fra ætylacetat og gav 110 mg flødefarvede krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 200-202°C.
10 (Nujol) 1663, 1510 cm”1 (C=0), 1612, 1582 cm"1 (C=C,
IuclX
ON) .
Eksempel 24 . 5-Klor-l- (3-metyloxætan-3-yimety 1) -pyrimidin-2-on 6,75 ml Ν,Ν-dimetylformamid-dineopentylacetal sattes 15 til en omrørt suspension af 1,958 g 5-klorpyrimidin-2-on og 2,145 g 3-hydroxymetyl-3-metyloxætan i 37 ml tørt Ν,Ν-dime-tylformamid under nitrogen, og blandingen opvarmedes til 95°C. Efter 44,5 timer inddampedes reaktionsblandingen til tørhed og remanensen opløstes i 600 ml ætylacetat, vaskedes med 20 100 ml og 3 x 50 ml vand, tørredes over MgSO^ og inddampedes til en brun gummi. Gummien tritureredes med diætylæter og gav et fast stof som krystalliseredes fra ætylacetat, hvorved der vandtes 154 mg gulbrune krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 209-211°C. v__„ (Nujol) η 1 ΣϊιαΧ 25 1670, 1570 cm (C=0), 1612, 1585 cm (C=C, C=N).
Eksempel 25 5-Klor-l-(2,3-epitiopropyl)-pyrimidin-2-on
En omrørt suspension af 730 mg (5,6 mmol) 5-klorpyri-midin-2-on, 680 mg (6,2 mmol) 3-klorpropylensulfid, 890 mg 30 (8,4 mmol) vandfrit natriumkarbonat og 22 mg benzyltrimetyl- ammoniumklorid i 15 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid opvarmedes til 55°C. Efter 30 minutter fortyndedes reaktionsblandingen med 20 ml vand· og ekstraheredes 3 gange med ætylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes to gange med vand, tørredes over 149892 27
MgSO^ og inddampedes til et gult fast stof. Det faste stof underkastedes p.l.c. på kiselsyreanhydrid under fremkaldelse med kloroform/ætanol 20:1 (to gennemløb). Hovedparten elueredes med ætylacetat og gav et hvidt fast stof som kry-5 stalliseredes to gange fra metanol, hvorved der fremkom 39 mg hvide krystaller af den i overskriften angivne pyrimi-dinon med smp. 129-130°C. (EtOH) 229,5 nm (ε = 8.150),
luaX
334.5 nm (ε = 2.370).
Eksempel 26 10 5-Klor-6-metyl-l-(2-tienylmetyl)-pyrimidin-2-on a) 5-Klor-6-mety1-4-mety1tio-1- (2-tienylmety'l) -pyrimidin-2-on En suspension af 1,768 g 5-klor-6-metyl-4-metyltiopy-rimidin-2-on, 1,505 g 2-klormetyltiofen og 2,499 g kaliumkarbonat i 20 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid omrørtes og opvarmedes 15 til ca. 90°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed og remanensen fordeltes mellem 200 ml ætylacetat og 50 ml vand. Den organiske fase vaskedes med 50 ml saltlage, tørredes over MgSO^ og inddampedes til et brunt fast stof. Præparativ lagkromatografi på kiselsyreanhydrid under fremkal-20 delse med kloroform/ætanol 20:1 (to gennemløb) gav et fast stof som krystalliseredes fra acetone til frembringelse af 362 mg flødefarvede krystaller af den i overskriften angivne pyrimidinon med smp. 173-176°C. λ (EtOH) 231,5 nm (ε =
IflclX
17.030), 276 nm (ε = 9.360), 320 nm (ε = 10.010).
25 b) 5-Klor-4-hydrazino~6-metyl-l-(2-tienylmetyl)-pyrimidin-2-on En opløsning af 987 mg 5-klor-6-metyl-4-metyltio-l-(2-tienylmetyl)-pyrimidin-2-on og 2,5 ml hydrazinhydrat (98-100%s) i 50 ml ætanol omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen inddampedes til en gummi som 30 krystalliseredes fra ætanol hvorved der fremkom 649 mg lyst purpurfarvede krystaller af den i overskriften angiven pyrimidinon med smp. 184-187°C; λ„„ (EtOH) 232 nm (ε = 14.720), ΙΠαΛ 291.5 nm (ε = 10.400).
c) 5-Klor-6-metyl-l-(2-tienylmetyl)-pyrimidin-2-on 35 238 mg sølvoxyd sattes til en opløsning af 128 mg 5- 149892 28 klor-4-hydrazino-6-metyl-l-(2-tienylmetyl)-pyrimidin-2-on i 20 ml propan-2-on. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer hvorefter afdampning af opløsningsmidlet gav en gummi. Den underkastedes p.l.c. på kiselsyreanhydrid under 5 fremkaldelse i kloroform/ætanol 25:1 (to gennemløb). Hovedbåndet elueredes med ætylacetat og gav 23 mg af en gummi som indeholdt den i overskriften angivne pyrimidinon; p.m.r.-spektrum i CDCl^ gav signaler i forhold til SiMe^ i p.p.m.: 2,6 (3H, s), 6-CH3; 5,4 (2H, s) 1-CH2“.
10 Eksempel 27 5-Klor-l-[4-(2-tienyl)-butyl]-pyrimidin-2-on 1,7 ml Ν,Ν-dimetylformamid-neopentylacetal sattes til en omrørt suspension af 520 mg 5-klorpyrimidin-2-on og 875 mg 4-(2-tienyl)-butan-l-ol i 8 ml tørt Ν,Ν-dimetylformamid under 15 nitrogen, og den resulterende opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer og derefter ved 60°C i 3 timer. Flygtigt materiale fjernedes under nedsat tryk og der fremkom 1,64 g gul olie. Triturering med æter gav et flødefarvet fast stof som omkrystalliseredes først fra ætylacetat og derefter fra 20 metanol, hvorved der vandtes 225 mg af den i overskriften angivne pyrimidinon som farveløse krystaller med smp. 132-133°C.
(EtOH) 230,5 nm (ε = 18.300), 334 nm (ε= 3.550).
luaX

Claims (2)

149802
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-halogen- pyrimidin-2-oner R1 JTT 2 alk Ået 5 hvor X er et halogenatom, 1
2 R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en C^_4 alkylgruppe, Het er en C-bundet 3-9-leddet mættet, umættet eller aromatisk heterocyklisk ring indeholdende et eller to hete-10 roatomer udvalgt blandt O, N og S og eventuelt forsynet med en tilkondenseret ring og/eller eventuelt substitueret med indtil fem substituenter udvalgt blandt halogenatomer og hydroxy-, C1-4 alkoxy-, amino-, C^_4 alkanoylamino-, nitro-, oxo- og C^_4 alkylgrupper samt monocykliske karbo-15 cykliske og heterocykliske arylgrupper med 5-8 ringled, idet en sådan heterocyklisk ring er mættet og kun har et enkelt heteroatom hvis den indeholder 3 eller 4 ringled, og Alk er en C^_4 mættet eller umættet, divalent alifa-20 tisk kulbrintegruppe med lige eller grenet kæde og eventuelt substitueret med én gruppe udvalgt blandt karbocykliske arylgrupper og heterocykliske grupper som defineret ovenfor for Het, eller farmaceutisk acceptable salte af sådanne af 25 disse forbindelser, som indeholder en sur eller basisk gruppe, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel R1 149832 r^V'" J 11
0 N-^^R2 H 1 2 hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf, med en forbindelse med formlen Het-Y’ (hvor Het har den ovenfor angivne betydning og Y1 er en gruppe 5 alk-Y, hvor alk har den ovenfor angivne betydning og Y er et halogenatom, et reaktivt esterderivat eller en hydroxyl-gruppe) eller en umættet alifatisk molekyldel med evne til at reagere med nitrogenet i 1-stillingen af forbindelsen II under frembringelse mellem nævnte nitrogenatom og gruppen 10 Het af en brodannende gruppe med formlen -alk, hvor alk har den ovenfor angivne betydning, eller hvor Y’ betegner et acetalderivat af en alkoholdel -alk-OH hvor alk har den ovenfor angivne betydning, eller b) foretager ringslutning i en forbindelse med den alme-15 ne formel R1 VII AA2 alk Z 1 2 hvor R , R , X og alk har de ovenfor angivne betydninger og-Z er en gruppe som indeholder et kulstofbundet fraspalteligt atom eller atomgruppe og et heteroatom med evne til 20 at fortrænge det fraspaltelige atom eller den fraspaltelige gruppe under ringslutning og dannelse af en gruppe Het med den foran definerede betydning, eller c) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor R^· er hydrogen, dediazanylerer en forbindelse med 25 formlen Ib
DK003281AA 1980-01-07 1981-01-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-halogenpyrimidin-2-oner eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK149892B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8000381 1980-01-07
GB8000381 1980-01-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK3281A DK3281A (da) 1981-07-08
DK149892B true DK149892B (da) 1986-10-20

Family

ID=10510470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK003281AA DK149892B (da) 1980-01-07 1981-01-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-halogenpyrimidin-2-oner eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4399140A (da)
EP (1) EP0032131B1 (da)
JP (1) JPS56150087A (da)
AT (1) ATE4715T1 (da)
AU (1) AU543939B2 (da)
CA (1) CA1168239A (da)
DE (1) DE3160886D1 (da)
DK (1) DK149892B (da)
ES (2) ES498337A0 (da)
IE (1) IE50765B1 (da)
NO (1) NO810024L (da)
NZ (1) NZ195947A (da)
ZA (1) ZA8164B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1160226A (en) * 1980-07-15 1984-01-10 Gordon H. Phillipps Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
NZ197715A (en) * 1980-07-15 1984-12-14 Glaxo Group Ltd Substituted pyrimin-2-ones and pharmaceutical compositions
JPS57136575A (en) * 1981-01-09 1982-08-23 Nyegaard & Co As Substituted pyrimidine-2-one compound
NO161440C (no) * 1982-02-24 1989-08-16 Nyegaard & Co As Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.
SU1235864A1 (ru) * 1983-03-11 1986-06-07 Отделение ордена Ленина института химической физики АН СССР Нитроксильные производные 5-фторурацила,обладающие противоопухолевой активностью
CN103130732A (zh) * 2011-11-22 2013-06-05 上海博康精细化工有限公司 3,5-二甲基-4-氯甲基异噁唑的制备方法
US20160002204A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
AU2015283850B2 (en) 2014-07-03 2020-06-04 Board Of Regents, University Of Texas System GLS1 inhibitors for treating disease
ES2794868T3 (es) 2015-06-30 2020-11-19 Univ Texas Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades
JP6976248B2 (ja) 2015-12-22 2021-12-08 ボード オブ リージェンツ、ザ ユニバーシテイ オブ テキサス システム （ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−ｎ−メチル−１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの塩形態および多形体
RU2020112558A (ru) 2017-10-18 2021-11-18 Боард Оф Регентс, Зе Юниверсити Оф Тексас Систем Терапия на основе ингибитора глутаминазы

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833586A (en) * 1971-03-25 1974-09-03 Morton Norwich Products Inc 1-(substituted benzyl)-2-(1h)pyrimidones and 1-(substituted benzyl)tetrahydro-2-(1h)pyrimidones
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
US4003900A (en) * 1976-03-11 1977-01-18 Morton-Norwich Products, Inc. 1-Benzyl-5-chloro-2-(1H)-pyrimidone
US4052399A (en) * 1976-09-13 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. 1-[2-(Hexahydro-1H-azepino)ethyl]-2(1H)pyrimidone dihydrochloride
US4052400A (en) * 1976-10-29 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. Hypertensive 1-substituted 2(1h)-pyrimidones

Also Published As

Publication number Publication date
AU543939B2 (en) 1985-05-09
CA1168239A (en) 1984-05-29
ES8304946A1 (es) 1983-03-16
NO810024L (no) 1981-07-08
IE810013L (en) 1981-07-07
DE3160886D1 (en) 1983-10-27
ZA8164B (en) 1982-03-31
AU6601681A (en) 1981-07-16
ATE4715T1 (de) 1983-10-15
ES509219A0 (es) 1983-03-16
JPS56150087A (en) 1981-11-20
ES8205399A1 (es) 1982-06-01
EP0032131B1 (en) 1983-09-21
EP0032131A1 (en) 1981-07-15
DK3281A (da) 1981-07-08
NZ195947A (en) 1983-09-02
IE50765B1 (en) 1986-07-09
ES498337A0 (es) 1982-06-01
US4399140A (en) 1983-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017226004B2 (en) Inhibitors of WDR5 protein-protein binding
US10278972B2 (en) Thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2990089C (en) New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2990084A1 (en) Bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2007534687A (ja) キナーゼ調節因子および使用方法
TW202108590A (zh) 新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物
CZ300984B6 (cs) Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek
CA2899646A1 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
CA2823969A1 (en) 2,4-diamino-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3]pyrimidine derivatives as fak/pyk2 inhibitors
WO2007040440A1 (en) New pyrimidine derivatives and their use in therapy as well as the use of pyrimidine derivatives in the manufacture of a medicament for prevention and/or treatment of alzheimer’s disease
HUE031540T2 (en) N- (4- (azaindazol-6-yl) phenyl) sulfonamides and their use as medicaments
DK149892B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-halogenpyrimidin-2-oner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP3596084A1 (en) 9,10,11,12-tetrahydro-8h-[1,4]diazepino[5',6':4,5]thieno[3,2-f]quinolin-8-one compounds and uses thereof
JP2021513530A (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用
CN107814792A (zh) 一类喹唑啉衍生物、其组合物及用途
WO2024099440A1 (zh) 一种稠环化合物、其用途及含其的药物组合物
CN114539225B (zh) 2-氨基-嘧啶类化合物
EA016178B1 (ru) Соединения имидазолидинониламинопиримидина
Cao et al. Discovery of novel pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as selective ROCK2 inhibitors with anti-breast cancer migration and invasion activities
CN103408540A (zh) 2-唑环取代噻吩类plk1抑制剂及其用途
JP2019518052A (ja) Ａｋｔ阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物
CN118176195A (zh) 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮类化合物及其医药用途
KR100468352B1 (ko) 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
NO812432L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.
CN119462522A (zh) N2-3-氟-5-取代苯基-2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及医药用途