CZ300984B6 - Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek - Google Patents

Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ300984B6
CZ300984B6 CZ20022169A CZ20022169A CZ300984B6 CZ 300984 B6 CZ300984 B6 CZ 300984B6 CZ 20022169 A CZ20022169 A CZ 20022169A CZ 20022169 A CZ20022169 A CZ 20022169A CZ 300984 B6 CZ300984 B6 CZ 300984B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzothiazol
acetonitrile
substituted
unsubstituted
pyrimidin
Prior art date
Application number
CZ20022169A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022169A3 (cs
Inventor
Halazy@Serge
Church@Dennis
Camps@Montserrat
Gaillard@Pascale
Pierre Gotteland@Jean
Original Assignee
Laboratoires Serono Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Serono Sa filed Critical Laboratoires Serono Sa
Publication of CZ20022169A3 publication Critical patent/CZ20022169A3/cs
Publication of CZ300984B6 publication Critical patent/CZ300984B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Benzazolové deriváty vzorce I, kde X je O, S nebo NR.sup.0.n., kde R.sup.0.n. je H nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl a G je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina pyrimidinyl pro použití jako farmaceuticky úcinné slouceniny, a farmaceutické prostredky obsahující tyto benzazolové deriváty. Uvedené benzazolové deriváty se používají pro lécení nebo prevenci onemocnení souvisejících s abnormální expresí nebo aktivitou c-Jun-N-terminální kinázy, zvlášte c-Jun-N-terminální kinázy 2 a/nebo 3. Zpusob výroby tohoto benzazolového derivátu.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benzazolových derivátů, jejich tautomerů pro použití jako farmaceuticky účinných sloučenin a farmaceutických prostředků s obsahem těchto benzazolových derivátů. Předkládaný vynález se zvláště týká benzazolových derivátů vyznačujících se významnou modulační, zvláště inhibiční aktivitou na biochemickou cestu JNK (c-Jun-N-terminální io kinázy), a které jsou tedy zvláště užitečné při léčení poruch autoimunitního a nervového systému.
Předkládaný vynález se dále týká nových benzazolových derivátů a způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Apoptóza označuje celkové zkroucení membrán a organel buňky, tak, jak podléhají procesu naprogramované smrti buněk. V průběhu tohoto procesu aktivuje buňka vlastní sebezničující program a sama se systematicky zničí. Je možno pozorovat následující řadu dějů:
· Povrch buněk začíná vytvářet měchýřky a exprimuje profagocytové signály. Celá apoptotická buňka potom fragmentuje na váčky svázané s membránou, které jsou rychle a čistě zpracovány fagocytózou, takže dojde k minimálnímu poškození okolní tkáně.
• Buňka se potom oddělí od svých sousedů,
Charakteristickému obrazu morfologických změn také podléhá jádro buňky, a tak: jak dochází ke genetickému sebezničení, kondenzuje chromatin a je specificky štěpen na fragmenty DNA,
Smrt nervových buněk hraje důležitou úlohu při zajištění normálního vývoje nervového systému. Zdá se, že smrt vyvíjejících se neuronů závisí na velikosti cíle, který je jimi inervován; buňky s menším počtem synaptických partnerů hynou s větší pravděpodobností než buňky, které vytvořily větší počet synapsí. To může odrážet proces, který vyvažuje relativní počet pre- a postsynaptíckých neuronů ve vyvíjejícím se nervovém systému. I když se předpokládalo, že smrt nervových buněk je apoptotický děj, až v poslední době bylo zjištěno, že neurony ve vyvíjejícím se mozku krysy podléhají apoptóze tak, jak je klasifikována morfologií a fragmentací DNA.
Protože smrt buněk v průběhu vývoje jistě není patologický proces, to, že buňky ve skutečnosti přestávají existovat, musí mít určitý smysl.
Ke smrti nervových buněk dochází buď apoptotickými, nebo nekrotickými procesy po traumatickém poranění nervu nebo v průběhu neurodegenerativnich onemocnění. Ukázalo se, že při provádění naprogramované smrti nervových buněk má klíčovou úlohu celá řada složek. Mezi složkami vedoucími k neuronální apoptóze jsou látky ze skupiny SAPK/JNK, náležející do podskupiny MAP kináz (MAPK).
MAPK (proteinkinázy aktivované mitogeny) jsou serin/threoninové kinázy, které jsou aktivovány dvojitou fosforylací zbytků threoninu a tyrosinu. V savčích buňkách existují alespoň tři odlišné, ale paralelní biochemické cesty, které přenášejí informaci vytvořenou extracelulámími stimuly na kinázy MAPK. Tyto biochemické cesty se skládají z kinázových kaskád způsobujících aktivaci ERK (extracelulámě řízených kináz), JNK (c-Jun N-terminálních kináz), a kináz p38/CSBP. I když při předávání extramolekulámích signálů stresového typu se účastní jak biochemické cesty
JNK, tak i p38, za přenos mitogenních/diferenciačních signálů do buněčného jádra je primárně odpovědná biochemická cesta ERK.
Kaskády SAPK představují podskupinu mitogeny aktivovaných proteinkináz, které jsou aktivovány různými vnějšími stimuly včetně poškození DNA po UV ozáření, TNF-α, IL—1 β, ceramidu, _ 1 _ buněčném stresu a reaktivních kyslíkatých sloučeninách, které mají různé substrátové specificky. Přenos signálu přes MKK4/JNK nebo MKK3/p38 vede k fosforylaci inducibi Iních transkripčních faktorů, c-Jun a ATF2, které působí buď ve formě homodímery, nebo heterodimerů na zahájení transkripce ejektorových molekul umístěných ve směru transkripce.
c-Jun je protein, který vytváří homodímery a heterodimery (například s c-Fos) za vytvoření transaktivačního komplexu AP-1, kterýje nezbytný pro aktivaci mnoha genů (například matricových metaloproteináz) účastnících se zánětlivých odpovědí. Kinázy JNK byly objeveny, když bylo zjištěno, že několik různých podnětů, jako je UV záření a TNF-α, stimulují fosforylaci io c-Jun na specifických serinových zbytcích na N-konci proteinu.
V nedávno uveřejněné publikaci autorů Xie X, a další, (Structure 1998, 6 (8)\ 983-991) bylo navrhováno, že aktivace biochemických cest přenosu signálů aktivovaných stresem jsou nezbytné pro neuronální apoptózu indukovanou odebráním NGF u krys PC-12 a sympatických neuronál15 nich buněk horních krčních ganglií (SCG). Inhibice specifických kináz, totiž MAP kinázy kinázy 3 (MKK3) a MAP kinázy kinázy 4 (MKK4), nebo c-Jun (součást kaskády MKK-4) může být dostačující pro blokování apoptózy (viz také Kumagae Y. a další, v Brain Res. Mol. Brain Res., 1999, 67(1), 10-17 a YangD.D. a další, v Nátuře, 1997, 389 (6653); 865-870). V průběhu několika hodin nedostatku NGF v neuronech SCG dojde k převedení c-Jun do vysoce fosforylo20 váného stavu a stoupne hladina proteinů. Podobně u krysích buněk PC-12 zbavených NGF, JNK a p38, dochází k prodloužené aktivaci, jestliže jsou inhibované ERK. V souladu $ tím je zjištění, že myši bez JNK3 jsou rezistentní na apoptózu v hipokampu indukovanou excitační toxicitou, a co je ještě důležitější, jsou u nich značně snížené záchvaty podobné epileptickým vyvolané jako odpověď na excitační toxicitu ve srovnání s normálními zvířaty (Nátuře 1997,389, 865-870).
V poslední době bylo uvedeno, že se předpokládá účast signální biochemické cesty JNK při proliferaci buněk a tato biochemická cesta by mohla mít důležitou úlohu u autoimunitních onemocnění (Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125), která jsou zprostředkována aktivací a proliferaci T-buněk.
Naivní (prekurzorové) CD4+ pomocné T (Th) buňky rozpoznávají specifické komplexy MHCpeptid na buňkách předkládajících antigen (APC) prostřednictvím komplexu receptoru T-buňky (TCR). Navíc k signálu zprostředkovanému TCT je kostimulační signál alespoň částečně poskytován navázáním CD28 exprimovaných na T-buňkách s proteiny B7 na APC. Kombinace těchto dvou signálů indukuje expresi klonů T -buněk.
Po 4 až 5 dnech proliferace dochází k diferenciaci CD4+ T-buněk na vyzbrojené efektorové buňky Th, které zprostředkují fungování imunitního systému. V průběhu diferenciace dochází k významnému přeprogramování genové exprese.
Na základě rozdílného rozložení sekrece cytokinů a jejich imunomodulačních účinků byly definovány dvě podskupiny efektorových buněk Th: buňky Thl produkují IFNy a LT (TNF-β), kteréjsou nezbytné pro zánětlivé reakce zprostředkované buňkami; buňky Th2 sekrenují IL—4, IL-5, IL-ó, IL-a IL-13, které zprostředkují aktivaci a diferenciaci B-buněk. Tyto buňky mají klíčovou úlohu při imunitní odpovědi. Biochemická cesta JNK MAP kinázy je po stimulaci antigenem indukována v efektorových buňkách Thl, ale nikoli v Th2. Navíc je u JNK2-defícientních myší nesprávná diferenciace prekurzorových CD4+ T-buněk na efektorové buňky Thl, ale nikoli buňky Th2. V posledních letech bylo proto zjištěno, že biochemická cesta JNK kinázy má důležitou úlohu při rovnováze imunitní odpovědi Thl a Th2 dosahované pomocí JNK2.
S cílem inhibovat biochemickou cestu JNK kinázy popisuje dokument WO 98/49188 použití lidského polypeptidu, tj. proteinu 1 interagujícího sJNK (JNK-interacting protein 1, JÍP-l), která je biologický produkt a který byl také testován na schopnost předcházet onemocněním souvisejícím s apoptózou.
-2 JWJTO*» DO
I když bylo potvrzeno, že tyto lidské polypeptidy mají inhibiční účinky na biochemickou cestu
JNK kinázy, s jejich použitím je spojena celá řada nevýhod:
• Příprava peptidů nebo proteinů může být nákladná.
• Peptidy nebo proteiny mohou špatně pronikat membránami a nemusí pronikat mozkomíšní membránou.
• Nemusí být možné orální podávání peptidů, protože dochází k jejich rozkladu hydrolýzou kyselým prostředím v žaludku.
• Peptidy nebo proteiny mohou způsobovat autoimunitní reakce.
io Cílem předkládaného vynálezu je tedy poskytnout relativně malé molekuly, které zabrání v podstatě všem výše uvedeným nevýhodám v důsledku použití biologických peptidů nebo biologických proteinů, ale které jsou vhodné pro léčení celé rady onemocnění, zvláště onemocnění souvisejících s nervovým nebo autoimunitním systémem. Cílem předkládaného vynálezu je zejména poskytnutí chemických sloučenin s malou molekulou schopných modulovat, s výhodou oslabovat nebo inhibovat biochemickou cestu JNK (Jun kinázy) a tak poskytovat pohodlnou metodu pro léčení onemocnění. Cílem předkládaného vynálezu je také poskytnout způsoby výroby těchto chemických sloučenin s malou molekulou. Cílem předkládaného vynálezu je dále poskytnutí nové kategorie farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění u hostitele. Předkládaný vynález je také možno využít při léčení onemocnění způsobených poruchami autoimunitního a/nebo nervového systému.
Podstata vynálezu
Výše uvedené cíle byly splněny, jak je ukázáno v nezávislých nárocích. Výhodná provedení jsou uvedena v rámci závislých nároků.
V následující části jsou uvedeny definice různých chemických skupin, které tvoří sloučeniny podle vynálezu, a které stejně platí v celé specifikaci a nárocích, pokud není výslovně uvedena definice v širším smyslu.
„Ci-C6-alkyr‘ znamená jednovaznou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady této skupiny je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-hexyl apod.
„Aryl“ znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a jediný kruh (například fenyl) nebo větší počet kondenzovaných kruhů (např. naftyl). Mezi výhodné arylové skupiny patří fenyl, naftyl, fenantrenyl apod.
„Ci-C6-alkylaryl“ znamená Ci-C6-alkylové skupiny s arylovým substituentem včetně skupin benzyl, fenethyl apod.
„Heteroaryl“ znamená monocyklickou heteroaromatickou skupinu, nebo bicyklickou nebo tricykličkou heteroaromatickou skupinu s fúzovanými kruhy. Konkrétními příklady heteroaroma45 tických skupin jsou popřípadě substituované skupiny pyridy 1, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4—triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4—triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofutyl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ptalazinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4~bjpyridyl, pyrido[3,2-bjpyridyl, pyrido[4,3-bjpyridyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xanthenyl nebo benzochinolyl.
-3CZ ,500984 B6 „C|-€ó-alkylheteroaryl“ znamená Ci-C6-alkylové skupiny obsahující heteroarylový substituent, včetně skupin 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl, 2-( 1H—indol—3—yl)ethyI apod.
„Alkenyl“ znamená alkenylové skupiny obsahující s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň I nebo 2 místa alkenylového nenasycení. Mezi výhodné alkenylové skupiny patří ethenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH-CH2) apod.
„Alkinyl“ znamená alkinylové skupiny obsahující s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň 1 až io 2 místa alkinylového nenasycení, přičemž výhodné alkinylové skupiny zahrnují ethinyl (-OCH), propargyl (-CH2C=CH), apod.
„Acyl“ znamená skupinu -C(O)R, kde R zahrnuje ,,C|—C6—alkyl“, „aryl“, „heteroaryl“, „Cj-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-Có-alkylheteroaryl“.
„Acyloxy“ znamená skupinu -OC(O)R, kde R zahrnuje „C]-C6-alkyl“, „aryl“, „heteroaryl“, „C|- C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alkylheteroaryl“.
„Alkoxy“ znamená skupinu -O-R, kde R zahrnuje „C|-C6-alkyl“ nebo „aryl“ nebo „heteroaryl“ nebo „C]-C6-alkylaryl“ nebo „Ci-C6-alky Iheteroary 1“. Výhodné alkoxylové skupiny zahrnují například skupiny methoxy, ethoxy, fenoxy apod.
„Alkoxykarbonyl“ znamená skupinu -<(O)OR, kde R zahrnuje „C|-C6alkyl“ nebo „aryl“ nebo „heteroaryl“ nebo „C i-C6-alkylaryl“ nebo „C|-C6-alkylheteroaryl“.
„Aminokarbonyl“ znamená skupinu -C(O)NRR', kde každá skupina R, R' nezávisle znamená atom vodíku nebo Cj-Có-alkyl nebo aryl nebo heteroaryl nebo „Ci-C6-alkylaryl“ nebo „C i —C6—a I ky Iheteroary 1“.
„Acylamino“ znamená skupinu -NR(CO)Rr, kde každá skupina R, R' nezávisle znamená atom vodíku nebo „C]-C6-alkyl“ nebo „aryl“ nebo „heteroaryl“ nebo „Ci^C6-alkylaryl“ nebo „C i —C6—al ky Iheteroary I“.
„Halogen“ znamená fluor, chlor, brom a jod.
„Sulfonyl“ znamená skupinu ,,-SO2~R, kde R je zvoleno ze skupiny H, „aryl“, „heteroaryl“, „Cj-Cft-alkyl“, ,,C| -Cfe—alkyl“ substituovaný atomy halogenu, například skupina -SO2-CF3, „C i^Cú-alkylaryI“ nebo „C|-C6-alkyIheteroaryI“.
„Sulfoxy“ znamená skupinu ,,-S(O)-R'', kde R je zvoleno ze skupiny H, „Ci-C6-alkyl“, „Ci-C6-alkyl“ substituovaný atomy halogenu, například skupina -SO-CF3, „aryl“, „heteroaryl“, „C)-CĎ-alkylaryl“ nebo „Ci-C^-alkyIheteroary 1“.
„Thioalkoxy“ znamená skupiny -S-R, kde R zahrnuje „Ci~C6--alkyl“ nebo „aryl“ nebo „hetero45 aryl“ nebo „C]-C6-alkylaryr nebo „C|-C6-alkyIheteroaryI“. Mezi výhodné skupiny thioalkoxy patří thiomethoxy, thioethoxy, apod.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný“: Pokud není omezení dáno definicí jednotlivého substituentu, výše uvedené skupiny jako „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“, „aryl“ a „heteroaryl“ atd. mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty zvolenými ze skupiny „Q-C6-alkyl“, „C|-Cň-alkylaryl“, „C|-C6-alkyIheteroaryI“, „Cz-Q-alkenyl“, „C2-C6-alkinyl“, primární, sekundární nebo terciární amínoskupiny nebo kvartemí amoniové skupiny, „acyl“, „acyloxy“, „acylamino“, „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl apod. Uvede55 ná substituce by alternativně mohla také zahrnovat situace, kde u sousedících substituentů došlo
-4jvu7oi υυ k uzavření kruhu, zvláště jestliže jsou zahrnuty vicinální funkční substituenty, za vytvoření například laktamů, laktonů, cyklických anhydridů, ale také acetalů, thioacetalů, aminalů vytvořených uzavřením kruhu, například s cílem získat ochrannou skupinu.
„Farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy“ znamenají soli nebo komplexy níže identifikovaných sloučenin vzorce I, které si zachovávají požadovanou biologickou aktivitu. Příklady těchto solí zahrnují bez omezení adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou apod.) a soli vytvořené s organickými kyselinami jako například ío s kyselinou octovou, šťavelovou, vinnou, jantarovou, jablečnou, filmařovou, maleinovou, askorbovou, benzoovou, tannovou, pamovou, alginovou, polyglutamovou, naftalensulfonovou, naftalendisulfonovou a polygalakturonovou. Tyto sloučeniny mohou být také podávány ve formě farmaceuticky přijatelných kvartemích solí známých odborníkům v oboru, které zahrnují zvláště kvartémí amoniovou sůl vzorce -NR,R',R+Z“, kde R, R', R znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl, nebo benzyl, a Z je protiiont, včetně chloridu, bromidu, jodidu, -Ó-alkylu, toluensulfonátu, methylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu nebo karboxylátu (jako je benzoát, sukcinát, acetát, glykolát, maleát, malát, fumarát, citrát, tartrát, askorbát, cinnamoát, mandlát a difenylacetát). Adiční soli s bázemi zahrnují soli odvozené od sodíku, draslíku, amonia a hydroxidu kvartemího amonia, jako je například tetramethylamonium hydroxid.
„Farmaceuticky aktivní derivát“ znamená jakoukoli sloučeninu, která je po podání příjemci schopná poskytnout přímo nebo nepřímo zde popisovanou aktivitu.
„Enantiomemí přebytek“ (ee) označuje produkty, které se získávají v podstatě enantiomemí syntézou nebo syntézou zahrnující enantioselektívní krok, přičemž se získá nadbytek jednoho enantiomerů řádově alespoň přibližně 52 % ee. V nepřítomnosti enantiomemí syntézy se obvykle získávají racemické produkty, které však rovněž mají aktivitu inhibitorů Jun kináz podle předkládaného vynálezu.
Nyní bylo zjištěno, že benzazolové deriváty vzorce I jsou vhodné farmaceuticky účinné látky modulující, zvláště inhibující působení kináz JNK, zvláště JNK 2 a/nebo 3.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou látky obecného vzorce I
(I).
Ve sloučeninách vzorce I
X je O, s nebo NR°, kde R° je H nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C|-C6-alkyl. Nej výhodnější je X - S.
G je nesubstituovaná nebo substituovaná nebo fúzovaná pyrimid iny lová skupina.
R1 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Ci~C6-alkoxy, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C]-C6-thioalkoxy, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C|—C6—alkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina
C2-C6-alkenyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C2-C6-alkinyl, primární, sekundární nebo terciární aminové skupiny, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkoxykarbonyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina aryl,
-5CZ 300984 B6 nesubstituovaná nebo substituovaná skupina heteroaryl, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid, nesubstituované nebo substituované hydrazidy.
Nej výhodnější substituenty R1 jsou atom vodíku, halogen, skupiny C|-C(,-alkvl a Cp-Cé alkoxy.
R2 je zvoleno ze skupiny zahrnující nebo složené z nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-CĎ-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Cj-Cň-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C^alkinyf nesubstituované nebo substituované skupiny C i-C^-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl nebo heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C|—C6—alkyl heteroaryl, -C(O)-OR3, -C(O)-R\ -C(O)-NR3R3, -(SCb)R3, přičemž
R3 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující nebo složené z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny C]-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny
Cí-Cfc-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C|-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-Cfr-alkylheteroaryl.
Předkládaný vynález také zahrnuje tautomery, geometrické isomery, opticky aktivní formy, enantiomery, diastereomery sloučenin vzorce I, stejně jako jejich racemáty, a také farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky účinné deriváty benzazolu vzorce I.
Výhodné substituenty R2 jsou atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina
Ci-C6-alkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Ci-C6-alkylaiyl nebo Ci-C6-alkylheteroaryl, -C(O)-R3, -C(O)~NR3R3, -(SOsjR3, kde R3 a R3 jsou jak definováno výše. Výhodnější substituenty R2 jsou atom vodíku a skupiny C|—C6—alkyl, přičemž nejvýhodnější provedení je provedení, kde R2 =H.
jo Výhodné skupiny R3 a R3 jsou atom vodíku, Cj-Cé-alkyl, aryl, heteroaryl, Cj-Cé-alkylaryl, Ci-Cb-alkylheteroaryL Nejvýhodnější skupiny R3 a R3 jsou atom vodíku nebo C|-C& alkyl.
Zde uváděné tautomery jsou pouze takové, kde R2 a/nebo R° jsou atomy vodíku, a které jsou znázorněny vzorci Ila a lib. Tyto tautomery podléhají v roztoku transformaci za vytvoření rovno35 váhy mezi benzazoly vzorce Ia a lb a látkami vzorce Ila a lib
R‘
G
CN
CN (Ia) (Ha)
\X
(lib).
-6CL JUV7O1 DU
Tyto tautomery jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.
V podstatě všechny výše uvedené arylové nebo heteroaiylové substituenty by mohly být popřípadě dále substituovány alespoň jednou skupinou zvolenou ze substituované nebo nesubstituo5 vane skupiny C|^C6-alkyl, jako je trihalomethyl, substituované nebo nesubstituované skupiny Ci-Có-alkoxy, acetoxy, substituované nebo nesubstituované skupiny C2-C6-alkenyl, substituované nebo nesubstituované skupiny Cr-Q-alkinyl, amino, aminoacyl, aminokarbonyl, C|^C6-alkoxykarbonyl, aryl, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfonyl, sulfoxy, C|-C6-thioalkoxy. Uvedené arylové nebo heteroaryíové skupiny jsou s výhodou substituovány io skupinou halogen, hydroxy, nitro, sulfonyl, např. skupinou trifluormethylsulfonyl.
Zvláště výhodné benzazolové deriváty jsou sloučeniny, ve kterých skupina G je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina pyrimidinyl, které jsou navázány na kostru benzazolacetátu přes polohu 4 =N
kde L je zvoleno ze skupiny zahrnující nebo skládající se z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C|-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-thioalkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Cr-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupin aminoacyl, aminokarbonyl, amino-{C|-Cio)alkyl, amino- nesubstituovaná nebo substituovaná skupina (Ci—Ci0)-alkylaryl, amino- nesubstituovaná nebo substituovaná skupina (Ci-Cio)alkyíheteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxy karbonyl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny 3- až 8členný cycloalkyl, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny N, O, S, a nesubstituovaných nebo substituovaných skupin hydrazido.
Zvláště výhodné benzazolové deriváty jsou sloučeniny, kde L je substituovaná nebo nesubstituo30 váná skupina (C i—C |0)—alky 1.
Další zvláště výhodné benzazolové deriváty jsou sloučeniny, kde L je skupina -N(Ra,Rb) nebo -ORa, kde Ra a Rb jsou nezávisle zvolené ze skupiny H, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina (Ci—C10)—alkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C]-C6-alkylaryl, nesubsti35 tuovaná nebo substituovaná skupina Ct-C6-alky(heteroaryl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina aryl nebo heteroaryl a nesubstituovaná nebo substituovaná skupina 4- až 8členný nasycený nebo nenasycený cykloalkyl.
Podle zvláště výhodného provedení vzorce I je skupina L zvolena z
(d).
n s n-r!
1«.
-7CZ JIÍU984 B6 kde n je 1 až 10, s výhodou 1 až 6, kde X je s výhodou S, R1 je H a R2 je H.
R5 a R5 jsou vzájemně nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina Cj-C]0-alkyl, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina aryl nebo heteroaiyl, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina Ct-C6-alkylaryl a substituovaná nebo nesubstituovaná skupina C|-C6-alkylheteroaryl. Nej výhodnější skupina R5 je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina imidazolyl.
Další nej výhodnější benzazolové deriváty vzorce I jsou benzothiazolacetonitrilové deriváty vzorce lb a/nebo jejich tautomery vzorce lib
(lb) (Hb), kde X je S, R1 je H nebo C|—C6—alkyl a R2 je H, kde G je pyrimidinylová skupin vzorce
kde n je 0, 1 nebo 2 a R5 je aryl nebo heteroaryl, zvláště substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridyl, a substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolyl.
Specifické příklady sloučenin vzorce 1 zahrnují následující látky:
1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-4-pyrimidinyl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2,6-dimethoxy-^-pyrimidinyl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor~6-methyM-pyrimidinyl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl] acetonitril,
1,3-benzothiazol-2-yl{6-chlor-5-nitro-4_pyrimidinyl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2yl(2^)xo-2.3-dihydrcwf-pyridyl)acetonitriL
1.3- benzothiazol-2-yl(2-fenyHkchinazolinyl)acetonitril, (2^chlorpyrimidin-4-yl)[5-( trifluormethyl)-],3-benzothiazol-2-yl]acetonitril, (2E)~(2-chlor-4-pyrimidiny1)(3-methyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)ethannitril,
1.3-benzothiazol-2-vI(2-{[2-(] H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril, ],3-benzothiazol-2yl[2-(l-piperazinyl)-4-pyrimÍdinyl]acetonitrii,
-8\>L »>νν/υπ UV
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-benzyl-l-piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methyl-l-píperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamÍno)-4~pyrimidinyl]acetonitril,
L3-benzothiazol-2-yl(2^U[2-(4-moríblinyl)ethyl]-l-piperazinyl}^“pyrimidinyl)acetonitril,
1.3- benzothiazo 1-2-y l{2-[4-(benzy loxy )-l-piperidyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-hydroxy-l-piperidyl)“4_pyrimidinyl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-hydrazmo-4-pyrimidinyl)acetonitril, !,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-4-pyrÍmidinyl)acetonÍtril,
1.3-benzothiazol-2-yl[2-(dimethylamino)~4-pyrimidinyl]acetonitril,
1.3- benzothiazo 1-2-y I{2-[(2-methoxyethyl)amino]-4_pyrimidinyl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-y 1 {2-[(2-hydroxyethy l)am inopl-pyrimÍdinyl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(piOpylamino)-4_pyrimidinyl]acetonitríl,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-( 1 H-imidazol-l-yl)propyl]amino}^-pyrimidinyl)acetonitril, l,3-benzothiazo!-2-yl[2-(l-pyrrolídinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-fenylethyl)amino]^4-pyrimidinyl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-pyridyl)ethyl]amÍno}“4-pyrimidinyl)acetonÍtril,
1.3- benzothiazol-2-yl{ 2-[(2-pyridy Imethy l)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl {2-[4-( 1 H-l ,2,3-benzotriazol-l-yl)-l”piperidyI]-4-pyrimidinyl}aceto20 nitril, !,3-benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-pyrazinyl)-l-pÍperazinylp4_pyrimidinyl}acetonitril,
1.3- benzoth iazo 1-2-y I {2-[4-{2-py rimidiny 1)—1-pipe razí nyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridyl)ethyl]amino}^l-pyrimidinyl)acetonitril,
1.3- benzoth iazo 1-2-y l(5-brom-2-{[2-(dimethy lam ino)ethyl]amino}^4-pyrimidinyl)acetonitril, 25 l,3-benzothiazoí-2-yl{2-[(2-morfoIin-4-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidÍn-l-yl)pyrimidin-4yl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(2-oxopynolidin-l-yl)propyl]amino}pyrÍmidin-4-yl)-acetonitril,
1.3- benzothiazo I-2-yl(2-{methyl[3-(methylamino)propyl]amino}pyrimidin^yl)acetonitril, l,3-benzothiazol-2-yl(2-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4~yl)acetonitril,
1.3- benzothiazo 1-2-y l{2~[(3-morfolin-4-y lpropy l)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril, !,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(l-methyl-lH-imidazoM-yl)ethy!]amino}pyrimidin~4-yl)acetonitril,
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{ [2-( 1 H-indol-3-yl)ethy IJamino) pyrimidin~4-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amino} pyrimidin-4-yl)acetonitril, terc-buty 1( {4-[ 1,3-benzothiazo l-2-yl(kyan)methy 1] pyrimid in-2-y I} amino)acetát, {2-[(3-aminopropyl)amÍno]pyrimidin-4-yl}(l,3-benzothiazoI_2-yl)acetonitril, {2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yI)(l,3-benzothiazol-2-yl)acetonitriI,
-9CZ 300984 B6
1.3- benzothiazol-2-y 1(2—{[3-(dimethylamino)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-piperid— ly lethy l)amino]pyrim id i n—4—y 1} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2<[[2-( 1-methy 1-1 H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)aceto· nitril,
1,3-benzothiazo l-2-yl[2-(benzy lam ino)pyrimidin-4-yl]acetonitril, isopropy 1-3-( {4-[l,3-benzothiazol-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)propanoát,
1.3- benzothiazo l-2-yl{2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidin^t-yl} acetonitril,
1.3- benzothiazo 1-2-yl{2-[(pyridyl-3-ylmethyl)aniino)pyrimidin—4-vl} acetonitril, (2-aminopyrimidin-4-yl)( 1,3-benzothiazol-2-y l)acetonitril, l,3-benzothiazol-2-yl{2-[(pyrid-4-ylmethyl)amino]pyrimidin^4-yl}acetonitril, terc-butyM-[2-({4-[l,3-benzothiazol-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl] fenylkarbamát, (2-{[2-(4-aminofenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)(l,3-benzothÍazol-2-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril, l,3-benzothiazol-2-y l(2-{[2-(3-methoxy feny l)ethyl Jam ino}pyrimidinM-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin—4—yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-({2-[3-(trifluonnethyl)fenyl]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]acetonÍtrÍl,
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
1.3- benzothiazol~2-yl{2-[(2-([3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyrimidin20 4-yljacetonitril,
1.3- benzothiazo l-2-yI(2-{[2-(3~chlorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazo !-2-yl(2-{[2-(3,4--dichlorfenyl)ethyI]amino}pyrimidÍn^l-yl)acetonitrÍl,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin^-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino}pyrimidin^4-yl)acetonitril, l,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazo 1-2-y 1(2-{[2-(2-fenoxy feny l)ethyl Jam ino}pyrimidinM-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-iluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin4-yl)acetonitriL
1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-[l,l '-bifenyl]-4-ylethyl)amÍno]pyrimidin-4-yl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)aminojfenyl}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(l H-pyrazol-l-yl)propyl]amino}pyrimidin^-yl)acetonitril,
4-[24{4-[l,3-benzothiazol-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyI]benzensulfonamid, {2-[(2-pyrid-3-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}[5-(trifluonnethyl)-l,3-benzothiazol-2--yl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(lH~tetraazol-5-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitriI,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzyÍoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril,
- 1ΩCL JUU7O*t DU
1.3- benzothiazol-2-yl{2J(4-pyrid-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidirM-yl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyrid-4“ylmethoxy)pyrtmidin-4-yl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrimidin^l-yl]acetoniírÍl, l,3~benzothiazol-2-yl[2-(3-pyrid-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril, l,3-bcnzothiazok2-yl{2-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyrimidin^T-yl}acetonítril, l?3“benzothiazol-2-yl[2“(pyrid-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril, l,3~benzothiazol-2-yl[2-<[l,r-bifenyl]-3-ylmethoxy)pyrimidin^t-yl]acetonitril<
1.3- benzothiazol-2-yl {2—[(3,4,5-trimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4~yl} acetonitril, io l,3-benzothiazol-2-yl{2-[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-y l[2—({3—[(dimethy lam ino)methyl] benzyl} oxy )-pyrimidin-4-yl]acetonitril,
1.3- benzothiazo1-2-y 1 {2-[( l-oxidopyrtd-3-y l)methoxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-([4-{morfolin-4-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4~yl)acetonitril,
1.3- benzothiazol~2-yl {2-[(4-pyrid-2“ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4_yl} acetonitril, l,3-benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperid-l-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yt)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin~4-yl]acetonitril, {2-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxy]pyrimÍdÍn-4--yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril, [2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl][5-(trifluormethyl)-l}3-benzothiazol-2-yl]acetonitril,
1,3-bcnzothiazol-2-yl(pyrimidin-4-yl)acetonitril.
{4-[l,3-benzothiazol“2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]-4-chlorbenzamid,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-methoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou tedy sloučeniny zvolené ze skupiny:
l,3-benzothiazol-2-yl(2-chlor-4-pyrimidinyl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylsulfanyl)-4-pyrímidinyl]acetonÍtril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-( 1 H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonÍtril,
1.3- benzothiazol-2-yl[2Hmethylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril, l ,3-benzothiazol_2-yl {2~[(2-hydroxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril,
1,3-benzothiazol-2-y l[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-y Ijacetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl[244-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-methoxy-4~pyrimidinyl)acetonitril,
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyTÍdyl)ethyl]amino}^l-pyrimidinyl)acetonitril.
V katalogu firmy Maybridge plc. bylo uvedeno celkem dvanáct sloučenin spadajících do vzorců I a II. Ve třech těchto sloučeninách X je S, R1 a R2 jsou H a G je
-11CZ .5UU984 B6
h3c
Ve třech dalších sloučeninách firmy Maybridge X je NH, R1 a R2 jsou H, G je některý z následujících pyrimidinů:
Konečně u šesti sloučenin firmy Maybridge X je N-CH3, R1 a R2 jsou H a G je některý z následujících pyrimidinů:
Další provedení předkládaného vynálezu se týká použití benzazolových derivátů vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro modulaci-zvláště inhibici-onemocnění spojených s bio10 chemickou cestou JNK, zvláště neuronálních poruch a/nebo poruch imunitního systému, stejně jako samotných farmaceutických prostředků. Výhodné biochemické cesty JNK jsou cesty zahrnující JNK2 a/nebo JNK3.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro použití jako farmaceutický prostřelí dek. Sloučeniny vzorce I a jejich tautomery jsou tedy vhodné pro použití při léčení celé řady onemocnění. Mezi uvedená onemocnění patří poruchy autoimunitního systému a nervového systému savců, zvláště lidí. Sloučeniny vzorce 1, samostatně nebo ve formě farmaceutického prostředku, jsou použitelné zvláště pro modulaci biochemické cesty JNK, zvláště pro léčení nebo prevenci onemocnění v souvislosti s abnormální expresí nebo aktivitou JNK, zvláště JNK2 a/nebo 3. Taková abnormální exprese nebo aktivita JNK by mohla být spouštěna četnými stimuly (například stres, septický šok, oxidační stres, cytokiny) a mohla by vést k nekontrolované apoptóze a autoimunitním onemocněním, která se dále účastní níže uvedených poruch a onemocnění. Sloučeniny vzorce I by tedy mohly být použity pro léčení onemocnění modulací biochemických cest JNK. Tato modulace biochemické cesty JNK by mohla zahrnovat její aktivaci, ale s výhodou zahrnuje inhibici biochemických cest JNK, zvláště JNK2 a/nebo 3. Sloučeniny vzorce I by mohly být použity samostatně nebo v kombinaci s dalšími farmaceutickými prostředky.
- 12VZj JUU7O*t DU
Sloučeniny vzorce 1 jsou konkrétně použitelné pro léčení a/nebo prevenci imunitních nebo nervových onemocnění nebo patologických stavů, ve kterých hraje úlohu inhibice JNK2 a/nebo
JNK3 jako je epilepsie; neurodegenerativní onemocnění včetně Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby; onemocnění sítnice, poranění míchy, úrazy hlavy, auto5 imunitní onemocnění včetně roztroušené sklerózy, zánětlivá onemocnění střev (IBD), revmatoidní artritida; astma; septický šok; odmítání transplantátu; rakoviny včetně rakoviny mléčné žlázy, kolorektální rakoviny, onemocnění pankreatu a kardiovaskulární onemocnění včetně mrtvice, mozkové ischemie, aterosklerózy, infarktu myokardu a reperfuzní poškození myokardu.
io Zcela překvapivě se ukázalo, že sloučeniny vzorce I vykazují významnou aktivitu jako inhibitory JNK2 a/nebo 3. Podle výhodného provedení jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě neúčinné z hlediska dvou dalších MAP kináz, tj. p38 a/nebo ERK2, náležejících náhodně do stejné skupiny jako JNK2 a 3. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tedy nabízejí možnost selektivně modulovat biochemickou cestu JNK, a zvláště potlačovat onemocnění související s biochemický15 mi cestami JNK, a přitom jsou v podstatě neúčinné vzhledem k dalším cílům jako je uvedený p38 a ERK2, takže se na ně může pohlížet jako na selektivní inhibitory. To má podstatný význam, protože tyto příbuzné enzymy se obecně účastní odlišných poruch, takže pro léčení jiné poruchy je žádoucí použít odpovídající selektivní léčivo.
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob výroby nových benzothiazolových derivátů vzorce I. Obecná syntéza vedoucí ke sloučeninám vzorce 1 je následující:
Meziprodukt IV' by mohl být převeden následujícím způsobem:
Výchozí látka IH tedy reaguje selektrofilní sloučeninou G-Y, kde Y je vhodná odštěpitelná skupina. Výběr Y, Y', způsobu reakce, podmínek reakce, rozpouštědel a katalyzátorů bude záviset na povaze skupiny G a bude se vhodně provádět na základě znalostí odborníka v oboru. Tento způsob také zahrnuje jakoukoli modifikaci skupiny G po kondenzaci G-Y se sloučeninou III.
Výhodné sloučeniny vzorce I a II jsou látky, ve kterých G je pyrimidinylová skupina vzorce:
kde L je jak popsáno výše. Tyto sloučeniny se s výhodou získávají podle schémat I až III:
-13Schéma I
Benzothiazolové deriváty mohou být připraveny ze snadno dostupných výchozích látek použitím io následujících obecných metod a postupů. Bude zřejmé, že pokud jsou uvedeny typické nebo výhodné experimentální podmínky (tj. teploty při reakci, časy, molámí množství reakčních činidel, rozpouštědla atd.), mohou být také použity jiné experimentální podmínky, pokud není uvedeno jinak. Optimální reakční podmínky se mohou lišit v závislosti na konkrétních použitých reakčních činidlech nebo rozpouštědlech, ale tyto podmínky může odborník v oboru snadno určit rutinními optimalizačními postupy.
Ve výše uvedených schématech I až III jsou skupiny R1, R2 a X jak popsáno výše.
Ve schématu I mohou být sloučeniny vzorce III převedeny na sloučeniny vzorce IV působením 20 báze jako je hydrid sodný, hydrid draselný apod. na výchozí sloučeniny, v bezvodé inertní atmosféře v polárních rozpouštědlech jako je DMF nebo THF při teplotě v rozmezí přibližně -78 až 25 °C (Chabaka L. M. a další, Pol. J. Chem. 1994, 1 317-1 326) po dobu přibližně jedné hodiny a následným přidáváním po kapkách nesubstituovaných nebo substituovaných halogenovaných pyrimidinylových derivátů vzorce V jak bylo popsáno výše v rozpouštědlech jako je
DMF nebo THF a potom postupným zahříváním směsi na teplotu v rozmezí od přibližně 25 do 70 °C po dobu přibližně 1 až 18 h za získání sloučenin vzorce IV.
-14V i. JUU7(J1 UU
Benzazoly vzorce III jsou buď komerčně dostupné, jako například u firmy Maybridge Chemical Co. Ltd., nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných sloučenin běžnými způsoby, přičemž R1 a X jsou jak definováno výše, nejvýhodněji H a S.
Nesubstituované nebo substituované halogenované heteroarylové deriváty vzorce V jsou rovněž buď komerčně dostupné, například u firem Aldrich, Fluka, Sigma apod., nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin běžnými postupy. Výhodný halogenovaný heteroaryl jako výchozí sloučenina je 2,4-dichlorpyrimidin, 2-chlorpyridin apod.
Ve schématu II mohou být sloučeniny vzorce VI, kde R1, R3 a X jsou jak definováno výše, převedeny na sloučeniny vzorce I působením skupin typu L, kde L je jak definováno výše. Skupina L je nej výhodněji alkohol nebo thioalkohol definovaný jak bylo popsáno výše.
is Reakce se provádí v roztoku v rozpouštědlech jako je DMF, NMP, DMSO nebo alkoholy, například EtOH, MeOH nebo iPrOH, nej výhodněji v EtOH, v přítomnosti organické báze jako je Et3N, DIPEA apod., nejvýhodněji Et3N, při teplotě v rozmezí od přibližně 25 do 80 °C. Ve výhodném způsobu se výchozí sloučeniny zahřívají při 70 °C v roztoku v EtOH v přítomnosti Et3N.
Aminy jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin běžnými způsoby známými odborníkovi v oboru. Výhodné aminy jako výchozí sloučeniny zahrnují methylamin, Ν,Ν-dimethyIaminoethyíamin, morfolin, histamin apod.
Alkoholy nebo thioalkoholy jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny ze zná25 mých sloučenin běžnými postupy známými odborníkům v oboru. Mezi výhodné alkoholy nebo thioalkoholy jako výchozí sloučeniny patří MeOH, MeSH apod.
Ve schématu III mohou být sloučeniny vzorce Γ, kde R2 je atom vodíku a R1 a X jsou jak definováno výše, nejvýhodněji H a S, převedeny na sloučeniny vzorce I, kde R2 je různé od vodíku, zpracováním výchozí sloučeniny elektrofilními činidly Y-R2, jako jsou alkyl- nebo benzylhalidy a acylchloridy, při teplotě v rozmezí od 25 do 80 °C, v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný apod., v rozpouštědle jako je DMSO, DMF, aceton apod,, v bezvodé inertní atmosféře. Ve výhodném způsobu se výchozí sloučeniny třepají při 25 °C v roztoku v DMSO v přítomnosti uhličitanu draselného.
Elektrofilní činidla jsou buď komerčně dostupná, nebo mohou být připravena ze známých sloučenin běžnými postupy známými odborníkům v oboru. Výhodná elektrofilní činidla jako výchozí materiály zahrnují methy Ijodid a acetylchlorid.
Jestliže nelze pro získání sloučenin vzorce I použít výše uvedené obecné metody syntézy, je možno použít vhodných způsobů přípravy známých odborníkům v oboru.
Poslední provedení předkládaného vynálezu se týká použití sloučenin vzorce I pro modulaci biochemické cesty JNK, použití uvedených sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků pro modulaci biochemické cesty JNK a farmaceutických prostředků obsahujících účinné sloučeniny vzorce I. Předpokládá se, že JNK se účastní četných stavů onemocnění. Proto poskytuje modulace hladiny JNK, zvláště JNK2 a/nebo JNK3, celou řadu terapeutických použití včetně epilepsie; neurodegenerativních onemocnění včetně Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy nemoci; onemocnění sítnice; úrazů míchy; úrazů hlavy, autoimunitních onemocně50 ní včetně roztroušené sklerózy, zánětlivého onemocnění střev (IBD), revmatoidní artritidy; astmatu; septického šoku; odmítnutí transplantátu; rakovin včetně rakoviny mléčné žlázy, kolorektální rakoviny, pankreatických a kardiovaskulárních onemocnění včetně mrtvice, mozkové ischemie, arterosklerózy, infarktu myokardu a reperfúzního poškození myokardu.
- 15cz JMJ984 B6
Jak se zde používá, „léčení“ označuje inhibici nebo zastavení rozvoje onemocnění, poruchy nebo stavu a/nebo navození snížení, ústupu nebo omezení příznaků onemocnění, poruchy nebo stavu.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že pro posuzování vývoje onemocnění, poruchy nebo stavuje možno použít různých metod a testů, a podobně je možno použít různé metody a testy pro hodnocení snížení, ústupu nebo omezení příznaků onemocnění, poruchy nebo stavu.
Jak se zde používá, „prevence onemocnění podmíněného JNK“ označuje prevenci onemocnění, poruchy nebo stavu, aby nedošlo kjeho výskytu u pacienta s rizikem takového onemocnění, ale u kterého ještě nejsou vyvinuté jeho příznaky. Odborníci v oboru budou rozumět, že pro zjištění io pacienta s rizikem onemocnění mohou být použity různé metody v závislosti na řadě faktorů známých odborníkům v oboru, včetně genetického profilu pacienta, věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, diety, obecného fyzického a duševního zdraví, povolání, expozice podmínkám okolního prostředí apod.
Při použití jako farmaceutické prostředky se benzazolové deriváty podle předkládaného vynálezu typicky podávají ve formě farmaceutického prostředku. Do rámce předkládaného vynálezu tedy také spadají farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředivo nebo pomocnou látku. Odborníkům v oboru je známá celá řada takových nosičů, řediv nebo pomocných látek vhodných pro formulaci farmaceutického prostředku. Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny pro použití jako farmaceutický prostředek. Vynález zvláště poskytuje sloučeniny vzorce 1 pro použití jako inhibitor JNK, zvláště JNK2 a JNK3, pro léčení poruch imunity stejně jako poruch nervového systému savců, zvláště lidí, buď samostatně/nebo v kombinaci sjinými léčivy.
Sloučeniny podle vynálezu spolu s běžně používaným nosičem, adjuvantní látkou, redívem nebo pomocnou látkou mohou být převedeny do formy farmaceutických prostředků a jejich jednotkových dávek, a v takové formě mohou být používány jako pevné látky, jako jsou tablety nebo naplněné kapsle, nebo jako kapaliny, tedy roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle naplněné těmito kapalinami, všechny tyto formy určené pro orální použití, nebo ve formě sterilních roz30 toků pro injekce pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Takové farmaceutické prostředky a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat složky v běžných poměrech, s nebo bez dalších účinných sloučenin nebo složek, a takové jednotkové dávky mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky v souladu se zamýšleným rozmezím denních dávek.
Při použití jako léčiva se benzazolové deriváty podle předkládaného vynálezu typicky podávají ve formě farmaceutického prostředku. Tyto prostředky se budou připravovat způsoby známými v oboru farmacie, a budou obsahovat alespoň jednu účinnou sloučeninu. Obecně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají ve farmaceuticky účinném množství. Množství skutečně podávané sloučeniny bude typicky určovat ošetřující lékař na základě okolností, včetně léčeného stavu, zvoleného způsobu podávání, skutečné podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a reakce jednotlivého pacienta, vážnosti příznaků pacienta apod.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu je možno podávat řadou cest včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, intrathekální, intra45 peritoneální a intranazální. V závislosti na zamýšleném způsobu podání se sloučeniny s výhodou formulují jako injekční, místní nebo orální prostředky. Prostředky pro orální podávání mohou být ve formě kapalných roztoků nebo suspenzí nebo prášků. Je však běžnější, pokud jsou prostředky v jednotkových dávkových formách pro dosažení přesného dávkování. Termín jednotkové dávkové formy“ označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotlivé dávky pro podává50 ní lidem a jiným živočichům, kde každá jednotka obsahuje určené množství účinného materiálu vypočtené tak, aby poskytlo požadovaný terapeutický efekt, spolu s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Typické jednotkové dávkové formy zahrnují předem naplněné, odměřené ampule nebo stříkačky kapalných prostředků nebo pilulky, tablety, kapsle apod., v případě pevných prostředků. V takových prostředcích je benzazolová složka obvykle minoritní složkou (od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních, nebo s výhodou od přibližně 1 do přibližně 40 %
- 16kiZ jwrw» do hmotnostních), přičemž zbytek tvoří různá vehikula nebo nosiče a látky usnadňující zpracování pro vytvoření požadované dávkové formy.
Mezi kapalné formy vhodné pro orální podávání mohou patřit vhodná vodná nebo nevodná vehikula s pufry, suspendujícími a dispergujícími prostředky, barvivý, příchutěmi apod. Pevné formy mohou například zahrnovat jakoukoli z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragakantová guma nebo želatina; pomocná látka jako je škrob nebo laktóza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová, Primogel, nebo kukuřičný škrob; mazadlo jako je stearan hořečnatý, kluzná látka jako je koloidní oxid křemičitý; jo sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchuť jako je máta, methyIsalicylát nebo pomerančová příchuť.
Injekční prostředky se typicky zakládají na sterilním fyziologickém roztoku nebo fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem určených pro injekce nebo jiných injekčních nosičích známých v oboru. Stejně jako ve výše uvedené kategorii, benzazolové deriváty vzorce I jsou v těchto prostředcích typicky minoritní složkou, často přítomnou v rozmezí 0,05 až 10% hmotnostních, přičemž zbytek tvoří injekční nosič apod.
Výše popsané složky pro orálně podávané nebo injekční prostředky jsou pouze reprezentativní.
Další látky stejně jako technologie použitelné pro zpracování a další informace se uvádějí v části 8 publikace Remington s Pharmaceutical Sciences, 17lh ed. 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, která se zařazuje odkazem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou podávat ve formách s prodlouženým uvolňováním nebo ve formě dodávacích systémů s prodlouženým uvolňováním léčiva. Popis reprezentativních materiálů s prodlouženým uvolňováním může být rovněž nalezen v publikaci Remington 's Pharmaceutical Sciences.
V následující části bude předkládaný vynález ilustrován na některých příkladech, které však nemají být považovány za omezující rozsah vynálezu. Popisované sloučeniny jsou navrhovány podle vzorce lib a jsou tautomery sloučenin vzorce lb.
Údaje HPLC, NMR a hmotnostní spektroskopie poskytované v následujících příkladech byly získány takto: HPLC: kolona Waters Symmetry C8 50x4,6 mm, podmínky: a-MeCN/H2O
0,09% TFA, 0 až 100% (10 min); b-MeCN/H2O 0,09% TFA, 0 až 100% (20 min); c-MeCN/H2O
0,09% TFA, 5 až 100% (10 min), maximální rozmezí vlnových délek 230 až 400 nm; d-MeCN/H2O, 5 až 100% (10 min), maximální rozmezí vlnových délek 230 až 400 nm; hmotnostní spektrum: Perkin Elmer API 150 EX (APCI); 1 H-NMR: Brucker DPX-300 MHz.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava l,3-benzothiazol-2-yl(2-chlor-4_pyrimidÍnyl)acetonitrilu (1)
K míchané suspenzi NaH (60% v oleji, 9,2 g, 0,23 mol) v suchém THF (200 ml) byl v inertní atmosféře po kapkách přidáván roztok l,3-benzothiazol_2-ylacetonitrilu (20 g, 0,15 mol) v suchém THF (200 ml). Po l h 30 min míchání při teplotě laboratoře byl po kapkách přidán roztok 2,4-dichlorpyrimidinu (17,1 g, 0,15 mol) v suchém THF (200 ml). Reakční směs byla ponechána míchat v inertní atmosféře teplotě laboratoře, dokud výchozí materiál úplně nezmizel. Reakce byla ukončena přidáním vody a THF byl odpařen. Byla přidána voda a suspenze byla mírně okyselena vodnou HCl IM. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a důkladně promývána vodou až do dosažení neutrální reakce a potom hexanem pro odstranění oleje. Surová pevná látka byla sušena ve vakuu při 40 °C za získání 28 g (84 %) sloučeniny uvedené v názvu jako nahnědlého prášku; teplota tání 246 °C rozkl.; hmotnostní spektrum: 286,8 (M+l); HPLC (podmínky a, 268 nm) 97 %, retenční čas 5,66 min; *HNMR (DMSO-J6) δ 13,25 (br s, IH, zaměnitelné), 8,09
- 17CZ 300984 B6 (d, 7=4,14 Hz, IH), 7,90 (d, 7=7,53 Hz, IH), 7,61 (d, 7=7,92 Hz, IH),
7.39- 7,34 (m, IH), 7,20-7,15 (m, IH), 6,96 (brd, IH).
Analýza CHN: C|3H7CIN4S: Vypočteno: C, 54,19%, H 2,48%, N 19,45%; Nalezeno: C 53,35 %,H 2,77 %,N 17,62%
S použitím postupu popsaného výše v příkladu 1 a vhodných výchozích látek a reakčních činidel je možno získat následující další benzothiazolové deriváty vzorce I.
1.3- benzothiazol-2-yl(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril (2) io Y = 11,3 %; hmotnostní spektrum: 313,0 (M+l); HPLC (podmínky b, 372 nm): 97%, retenční čas 13,90 min 'HNMR(DMSO-ť/6)δ 12,78 (br s, IH, zaměnitelné), 7,85 (d, 7=7,73 Hz, IH), 7,55 (d, 7=7,97 Hz, IH), 7,42-7,37 (m, IH), 7,25-7,20 (m, IH), 6,19 (s, IH), 4,07 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-ó-methyM-pyrimidinyl)acetonitril (3)
Výtěžek=42,8 %; Hmotnostní spektrum: 300,8 (M+l); HPLC (Podmínky b, 254 nm): 92%; retenční čas 13,91 min.
'HNMR(DMSO-ť/6)δ 13,22 (br s, IH, zaměnitelné), 7,96 (d, 7=7,79 Hz, IH), 7,63 20 (d, 7=8,17 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, IH), 7,07 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(niethylsulfanyl)~4-pyrimidinyl] acetonitril (4)
Výtěžek=73,5 %; Hmotnostní spektrum: 298,8 (M+l); HPLC (Podmínky a, 254 nm): 99%, retenční čas 4,64 min 'HNMR (DMSO-76) δ 13,01 (br s, IH, zaměnitelné), 8,10 (br d, IH), 7,93 (d, 7=7,75 Hz, IH), 7,66 (d,7=8,01 Hz, IH), 7,45-7,40(m, IH), 7,29-7,23 (m, IH), 6,84 (brd, IH), 2,71 (s,3H).
1.3- benzothiazol-2-y l(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidiny l)acetonitril (5)
Výtěžek=7,3 %; Hmotnostní spektrum: 332,0 (M+l); HPLC (Podmínky a, 270 nm): 86%, 30 retenční čas 6,10 min 'HNMR (DMSO-76) δ 8,80 (s, IH), 8,00 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,77 (d, 7=8,29 Hz, IH), 7,53-7,47 (m, IH), 7,38-7,32 (m, IH).
113-benzothiazol-2-yl(2 =oxo-2,3 -dihydro-4-pyridyl)acetonitril (6)
Výtěžek=36,2 %; Hmotnostní spektrum: 269,0 (M+l); HPLC (Podmínky a, 271 nm): 90%, retenční čas 525 min 'HNMR(DMSO-76)δ 12,86 (br s, IH, zaměnitelné), 11,82 (br s, IH, zaměnitelné), 8,06 (d,7=8 Hz, IH), 7,89 (d, 7=8,04 Hz, IH), 7,58 (d, 7=7,28 Hz, IH), 7,53-7,48 (m, IH),
7.40- 7,35 (m, IH), 6,11 (d,7=7,31 Hz, IH).
11.3- benzothiazol--2-yl(2-ťeny]-4“chinazolinyl)acetonitril (7)
Výtěžek=83,6 %; Hmotnostní spektrum: 379,0 (M+l); HPLC (Podmínky a, 248 nm): 86%, retenční čas 7,09 min 'HNMR (DMSO-76)δ 12,86 (br s, IH, zaměnitelné), 9,03 (d, 7=8,29 Hz, IH), 8,43-8,34 45 (m,2H), 7,99 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,87 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,83-7,67 (m, 5H), 7,60-7,53 (m, IH), 7,47-7,42 (m, IH), 7,33-7,28 (m, IH).
(2-chlorpyrimidin^l-yl)[5-(trifluormethyl)-l,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril (8)
Výtěžek=58,6 %; Hmotnostní spektrum: 352,6 (M-l); HPLC (Podmínky c, max. rozmezí 50 vlnových délek): 99,8 %, retenční čas 5,96 min
- IR _ vZj uuu^o·» υυ 'HNMR (DMSO-76) δ 8,37 (d, 7=5,66 Hz, IH), 8,21 (d, 7=8,29 Hz, IH), 7,87 (s, IH), 7,60 (d,7=7,91 Hz, IH), 7,23-7,19 (m, IH).
(2-chlor-4-pyrimidinyl)(3-niethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)ethannitril (9)
K roztoku sloučeniny l (0,1 g, 0,35 mmol) v suchém DMSO byl přidán suchý K2CO3, potom methyljodid a suspenze byla třepána při laboratorní teplotě 2 dny. Sraženina vytvořená přidáním vody byla odfiltrována a potom promyta vodou do neutrálního pH. Surový zbytek sušený ve vakuu při 40 °C byl rozetřen v horkém acetonitrilu, odfiltrován a potom sušen ve vakuu při 40 °C za získání 5,6 mg (5 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku.
to Hmotnostní spektrum: 623 (2M+Na); HPLC (podmínky a, 388 nm): 99 %, retenční čas 5,31 min 'HNMR (DMSO-76): δ 8,01 (d,7=7,7Hz, IH), 7,83 (d,7=8,0 Hz, IH), 7,79(d,7=7,4 Hz, IH), 7,45-7,40(m, IH), 7,31-7,24(m, IH), 6,81 (d,7=7,4 Hz, IH), 3,67(s,3H)
Příklad 2: Příprava l,3-benzothiazoi-2-yl(2-{[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino}-4-pyrimi15 dinyl)acetonitrilu (10)
K suspenzi sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v suchém EtOH (3 ml) byl přidán Et3N (0,05 ml, 0,35 mmol) a histamin (0,078 g, 0,70 mmol). Po sonikaci byl žlutý roztok třepán při 70 °C 3 dny. Vytvořená žlutá sraženina byla odfiltrována a promyta H2O (2x), potom EtOH (3x) a sušena ve vakuu při 40 °C za získání 47 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako jasně žlutého prášku: teplota tání 257 až 258 °C.
Sloučenina 10 byla převedena do směsi DCM/TFA. Žlutá lehká pevná látka vytvořená přidáním etheru byla odfiltrována, promyta etherem (3x) a potom sušena ve vakuu při 40 °C za získání
36 mg (29 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku: teplota tání 247 až 249 °C, hmotnostní spektrum: 362,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 265 nm): 98 %, retenční čas 2,87 min; *HNMR (DMSO-76): δ 14,25 (br s, 2H, zaměnitelné), 11,05 (br s, IH, zaměnitelné), 9,03 (s, IH), 7,94-7,87 (m, IH), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, IH), 7,24-7,19 (m, IH), 6,40 (d,7=7,1 Hz, IH), 3,97-3,55 (m, 3H), 3,11-3,05 (m, 2H),
Analýza CHN: C!8Hi5N7S.2TFA: Vypočteno: C 44,83 %, H 2,91 %, N 16,63%; Nalezeno: C 44,59 %, H 3,18 %, N 16,43 %
Použitím postupu popsaného výše v příkladu 2 a příslušného výchozího materiálu a reakčních činidel mohly být získány následující další benzothiazolové deriváty vzorce II.
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(l-piperazinyl)-4-pyrimidinyÍ]acetonitril (2 TFA) (11)
Výtěžek=37%; hmotnostní spektrum: 337,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 271 nm): 96%, retenční čas 2,58 min 'H NMR (DMSO-76): δ 9,13 (br s, 2H, zaměnitelné), 7,96 (br d, IH), 7,90 (d, 7=7,74 Hz, IH),
7,65 (d, 7=8,0 Hz, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 6,58 (d, 7=6,0 Hz, IH),
4,70-3,60 (m, 5H), 3,38-3,20 (m, 4H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4~benzyl-l-piperidyl)-4-pyrimÍdinyl]acetonitril (TFA) (12)
Výtěžek=52%; hmotnostní spektrum: 426,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 394 nm): 99%, retenční čas 5,42 min 'HNMR (DMSO-76): δ 7,94 (d, 7=7,78 Hz, IH), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, IH), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 3H), 6,50 (d, 7=6,2 Hz, IH), 4,55^1,51 (m, 2H), 4,35-3,45 (m, IH), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,56 (d, 7=7,0 Hz, 2H), 2,00-1,85 (m, IH), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,34-1,21 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methyl-l -píperazinyl)-4-pyrÍmidinyl]acetonitril (2 TFA) (13)
- 19CZ 300984 B6
Výtěžek=30%; hmotnostní spektrum: 351,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 271 nm): 99%, retenční čas 2,54 min 'H NMR (DMSO-76): δ 10.10 (br s, 2H, zaměnitelné), 8,05 (br d, IH), 7,88 (d, ./7,8 Hz, IH), 7,63 (d, ./-8,0 Hz, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 6,60 (d, 7=5,8 Hz, IH),
4.95—4.70 (m, 2H), 4,42-3,68 (m, IH), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,48-3,31 (m, 2H), 3,26-3,05 (m,2H), 2,86 (s,3H).
1.3- benzothiazol-2-yl[244-morfolinyl)-4-pyrimidinyl] acetonitril (TFA) (14)
Výtčžek=55 %; hmotnostní spektrum: 338,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99%, retenční čas 3,51 min 'HNMR (DMSO-76): δ 7,94 (d, 7=7,8 Hz, IH), 7,79 (br d, IH), 7,70 (d, 7=8,0Hz, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,54 (d, 7=6,3 Hz, IH), 4,40-3,65 (m, 9H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitrÍI (sůl TFA) (15) )5 Výtěžek=ll%; hmotnostní spektrum: 282,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm): 97%, retenční čas 3,39 min 'HNMR (DMSO-í/6): δ 11,70 (v br s, IH, zaměnitelné) 8,15-7,90 (m, 2H [1+1 zaměnitelné]), 7,85-7,55 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, IH), 7,30-7,25 (m, IH), 6,43 (d, J=6,0 Hz, IH), 4,81-3,78 (m, IH), 3,10 (s, 3H)
1.3- benzothiazol-2-y|(2-{4-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-l-piperazinyl}-T-pyrimidinyÍ)acetonitril (3 TFA) (16)
Výtěžek=78 %; hmotnostní spektrum: 450,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99%, retenční čas 2,67 min 'li NMR (DMSO-76) δ 7,91 (br d, IH), 7,86 (d, 7=7,73 Hz, IH), 7,66 (d, 7=8,01 Hz, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 6,56 (d, 7=5,94 Hz, IH), 4,10-3,93 (m, 4H), 3,85-3,42 (m, 5H), 3,32-3,23 (m, 4H), 3,18-3,04 (m, 8H)
1.3- benzothiazol-2-yl {2—[4—(benzyloxy)— 1 —piperidy 1]^4—pyrimídinyI}acetonitril (TFA) (17)
Výtěžek=76,2 %; hmotnostní spektrum: 442,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 268 nm): 99%, retenční čas 5,00 min 'HNMR (DMSO-76): δ 7,92 (d, 7=7,94 Hz, IH), 7,70 (d, 7=8,08 Hz, IH), 7,65 (br d, IH), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,32-7,22 (m, 2H), 6,46 (d, 7=6,6 Hz, IH), 4,59 (s, 2H), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,81-3,72 (m, IH), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,57-3,20 (m, IH), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2™(4-hydroxy-l-piperidyl)-4-pyrimidinyl]acetonÍtril (TFA) (18)
Výtěžek=14 %; hmotnostní spektrum: 352 (M+l); HPLC (podmínky a, 271 nm): 97 %, retenční čas 3,2 lmin 'HNMR (DMSO-76): δ 7,95 (d, 7=7,79 Hz, IH), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, IH),
7,28-7,23 (m, IH), 6,48 (d, 7=6,07 Hz, IH), 4,60-3,75 (m, 5H), 3,58-3,51 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H) ,3~benzothiazol-2-yl(2-hydrazino~4-pyrimidinyl)acetonitrÍl (TFA) (19)
Výtěžek=60 %; hmotnostní spektrum: 283,0 (M+l); HPLC (271 nm): 98%, retenční čas
3,17 min 'H NMR (DMSO-76): δ 9,78 (br s, IH, zaměnitelné), 7,89-7,75 (m, 4H), 7,48-7,43 (m, IH), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,53 (br d, 1H), 4,25-3,40 (m, IH).
1.3- benzoth iazol-2-y 1(2-{[2-(dimethy lamino)ethyl ]amino }^4-pyrimidínyl)acetonitril (2 TFA) (20)
- .
CA JUU7<W DD
Výtěžek=30 %; hmotnostní spektrum: 339,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99%, retenční čas 2,69 min ’HNMR(DMSO-76): 8 11,85 (v br s, IH, zaměnitelné), 9,59 (br s, IH), 7,90 (br d, 2 H), 7,73 (d, 7=7,9 Hz, IH), 7,60 (br d, IH), 7,43-7,38 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,43 (d, 7=6,8 Hz,
IH), 4,25-3,70 (m, 3H), 3,51-3,41 (m, 2H), 2,87 (s, ÓH).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril (21)
Výtěžek-12%; hmotnostní spektrum: 295,8 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99%, retenční čas 3,50 min ío 'HNMR (DMSO-76): δ 1 l,20,(br s, IH), 7,88 (d, <7=7,76 Hz IH), 7,69 (d, 7=8 Hz IH), 7,46 (brd, IH), 7,38-7,33 (m, IH), 7,20_7,16(m, IH), 6,38(d,7=6,9 Hz, lH),3,26(s, 6H).
1.3- benzothiazol-2-yl {2-[(2-methoxyethyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril (22)
Výtěžek=54%; hmotnostní spektrum: 326,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 273 nm): 99%, retenční čas 3,66 min 'HNMR (DMSO-76): δ 10,83 (s, IH), 7,85 (d, 7=7,54 Hz, IH), 7,72 (d, <7=7,91 Hz, IH), 7,60 (br s, IH), 7,44 (d, 7=6,78 Hz, IH), 7,38-7,33 (m, IH), 7,22-7,16 (m, IH), 6,33 (d, 7=7,16 Hz, IH), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,62 (t, 7=5,27 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H) l,3-benzothiazol-2_yI{2-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-pyrimidÍnyl} acetonitril (23)
Výtěžek=80%; hmotnostní spektrum: 312,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 273 nm): 99%, retenční čas 3,16 min 'HNMR (DMSO-7Ó): δ 10,85 (s, IH), 7,86 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,71 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,57 (br s, IH), 7,44 (d, 7=7,16 Hz, IH), 7,38-7,32 (m, IH), 7,21-7,16 (m, IH), 6,32 (d, 7=7,16 Hz,
IH), 4,92 (br s, 1H), 3,68 (br s, 4H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(propylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril (24)
Výtěžek=81 %; hmotnostní spektrum: 310,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 273 nm): 95%, retenční čas 4,04 min 'HNMR(DMSO-76): δ 10,91 (br s, IH), 7,84 (d, 7=7,54 Hz, IH), 7,71 (d, 7=8,29 Hz, IH), 7,62 (br s, IH), 7,42 (d, 7=6,78 Hz, IH), 7,38-7,32 (m, IH), 7,21-7,16 (m, IH), 6,31 (d, 7=7,53 Hz, IH), 3,42-3,33 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,02-0,97 (tn, 3H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[341H-imidazol-l-yl)propyl]amino}^l-pyrimidinyl)acetonitril (TFA) (25)
Výtěžek=57%, hmotnostní spektrum: 376,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm): 98%, retenční čas 2,80 min 'HNMR(DMSO-76): δ 14,40 (br s, IH, zaměnitelné), 11,60 (br s, IH, zaměnitelné), 9,18 (s, IH), 8,13 (br d, IH), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, IH), 7,28-7,23 (m, IH), 6,40 (d, 7=7,2 Hz, IH), 4,35 (t, 7=6,8 Hz, 2H), 3,70-3,45 (m, 2H), 5,05^t,20 (m, IH),
2,35-2,10(m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (26)
Výtěžek=27%, teplota tání = 270 až 272°C, hmotnostní spektrum: 322,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 372 nm): 98 %, retenční čas 3,90 min 'HNMR (DMSO-76): δ 11,30 (v br s, IH, zaměnitelné), 7,86 (d, 7=7,2 Hz, IH), 7,66 (d,7=7,9 Hz, IH), 7,46 (d, 7=6,8 Hz, IH), 7,35-7,30 (m, IH), 7,17-7,12 (m, IH), 6,33 (d, 7=6,8 Hz, IH), 3,90-3,45 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 4H).
so 1,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-fenylethyl)aminoH-pyrimidinvl}acetonitril (27)
-21CZ JU0984 B6
Výtěžek=46,l %; teplota tání = 256°C rozkl, hmotnostní spektrum: 371,8 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99 %, retenční čas 4,64 min 'HNMR (DMSO-d6): δ 11,04 (br s, IH), 7,71 (d, 7-8,29 Hz, IH), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,45 (d, 7=7,16 Hz, IH), 7,37-7,32 (m, 5H), 7,29-7,26 (m, IH), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,33 (d, 7=7,17 Hz, IH), 3,94-3,81 (m, 2H), 2,99 (t, 7=7,54 Hz, 2H)
1,3~benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-pyridyl)ethyl]amino}^-pyrimidinyl)acetonitril (2 TFA) (28)
Výtěžek=80 %; teplota tání = 247 °C rozkl, hmotnostní spektrum: 373,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 266 nm): 99 %, retenční čas 2,85 min 'HNMR (DMSO-í/6): δ 8,70 (d, 7=5,28 Hz, IH), 8,15-8,10 (m, IH), 7,88 (br s, IH), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,67 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, IH), 7,28-7,23 (m, IH), 6,44 (d, 7=7,14 Hz, 1H), 4,65-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H)
Analýza CHN: C?oHi6N6S.2TFA: Vypočteno: C 47,29%, H 3,14%, N 13,79%; Nalezeno: C 47,47 %, H 3,21 %, N 13,71 % ],3-benzothÍazol~2-yl{2-[(2-pyridylmethyl)amino]-4-pyrimidinyl}acetonitril (2 TFA) (29)
Výtěžek-52 %; teplota tání = 250 °C rozkl., hmotnostní spektrum: 359,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 266 nm): 99 %, retenční čas 2,84 min 'HNMR (DMSO-í/6): δ 8,66 (d, 7=4,9 Hz, IH), 8,38 (br s, IH), 7,99-7,94 (m, IH), 7,82 (d,7=7,91 Hz, IH), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,64 (d,7=7,91 Hz, IH), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,48 (d, 7=6,78 Hz, IH), 5,00 (br s, 2H), 5,15-1,05 (m, 2H).
Analýza CHN: C„HI4N6S.2TFA: Vypočteno: C 47,10%, H 2,75%, N 14,33%; Nalezeno: C 46,93 %, H 2,96 %, N 14,24 %
1,3-benzothiazol-2-yl {2—[4—(1 H-l ,2,3-benzotriazo 1-1 —y 1)— 1 —piperidy I]—4—pyrí m idinyl} acetonitril (TFA) (30)
Výtěžek=65 %; hmotnostní spektrum: 453,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 254 nm): 90%, retenční čas 4,39 min 'HNMR (DMSO-í/6): δ 8,06 (d, 7=8,29 Hz, IH), 8,01 (d, 7=8,67 Hz, IH), 7,91 (d, 7=7,91 Hz,
IH), 7,80 (br d, 1H), 7,70 (d, 7=8,29 Hz, IH), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, IH), 8,01-7,22 (velmi širokým, 1H), 6,56(d,7=6,42 Hz, IH), 5,40-5,33 (m, IH), 4,79-4,74 (m, 2H), 4,90-3,90 (m, IH), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 4H)
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-pyrazinyl)-l-piperazinyl]^l-pyrimidinyl}acetonitril (TFA) (31)
Výtěžek=88%; hmotnostní spektrum: 415,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 254 nm): 99%, retenční čas 3,74 min 'HNMR(DMSO-76): δ8,39 (br d, IH), 8,13 (dd, 7=2,64, 1,51 Hz, IH), 7,97 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,88 (d, 7=2,63 Hz, IH), 7,79 (br d, IH), 7,71 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,46-7,41 (m, IH),
7,31-7,26 (m, IH), 8,13-7,26 (v br m, IH), 6,53 (d, 7=6,78 Hz, IH), 4,06-3,96 (m, 4H),
3,87-3,77 (m, 4H), 4,60-3,65 (m, IH)
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny 1]—l-pyrimidinyljacetonitril (TFA) (32)
Výtěžek=85 %; hmotnostní spektrum: 415,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 254 nm): 99%, retenční čas 3,81 min 'HNMR (DMSO-</6): δ 8,44 (d, 7=4,52 Hz, 2H), 8,03 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,83 (br d, IH), 7,78 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,48-7,43 (m, IH), 7,32-7,27 (m, IH), 8,44-7,27 (velmi široký m, IH), 6,71-6,68 (m, IH), 6,56 (d,7=6,4 Hz, IH), 5,15-1,10(m, IH), 3,98 (s, 8H)
-22Ci DU
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridyl)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril (2 TFA) (33) Výtěžek=74 %; hmotnostní spektrum: 373,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 263 nm): 99 %, retenční čas 2,92 min 'HNMR (DMSO-76): δ 8,81 (d, /=1,13 Hz, IH), 8,71 (dd, 7=5,27 Hz, 7=1,13 Hz, IH), 8,31 5 (d,7=7,91 Hz, IH), 7,94 (br s, IH), 7,85-7,73 (m, 3H), 7,60 (br d, IH), 7,45-7,40 (m, IH),
7,29-7,24 (m, IH), 6,43 (d, 7=7,14 Hz, IH), 6,00-4,40 (m, 2H), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,19-3,15 (m,2H)
1.3- benzothÍazol-2-yl(5-brom-2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-4-pyrÍmidinyl)acetonitril io (34)
Výtěžek=2 %; hmotnostní spektrum: 419,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 285 nm): 88 %, retenční čas 8,00 min ’HNMR(DMSO-76):5 11,30 (v brs, IH, zaměnitelné), 7,76 (s, IH), 7,67 (d, 7=7,6 Hz, IH), 7,51 (d, 7=7,8 Hz, IH), 7,26-7,21 (m, IH), 7,04-6,99 (m, IH), 6,55 (br s, IH), 3,75-3,45 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,64 (s, 6H).
1.3- benzothiazol-2-y 1 {2-[(2-morfolín-4-y lethyl)amino] pyrimidin^L-y 1} acetonitri 1 (di TF A) (35)
Výtěžek=53 %; hmotnostní spektrum: 381,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 254 nm): 99,5%, io retenční Čas 2,80 min 'HNMR (DMSO-76): δ 10,9 (v br s, IH, zaměnitelné), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,73 (d, 7=7,9 Hz, IH), 7,58 (br s, IH), 7,42-7,37 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,55 (d, 7=7,15, IH), 4,24-3,18 (m, 12H).
‘HNMR (D2O):6 7,59 (d, 7=7,9 Hz, IH), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,20 (d, 25 7=6,8, 1H), 3,89-3,82 (m, 6H), 3,45-3,32 (m, 6H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-{3-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperid-l-yl)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (36)
Výtěžek=69%; hmotnostní spektrum: 559,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 254 nm): 96%, 30 retenční čas 5,60 min 'HNMR (DMSO-76): δ 7,94 (d, 7=7,54 Hz, IH), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, IH), 7,45-7,38 (m, IH), 7,27-7,16 (m, 4H), 6,72-6,59 (v br s, IH), 6,51-6,48 (br s, IH), 4,50-3,40 (m, 5H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H).
l,3-benzothiazol-2-yl(2-{[3-(2-oxopyaolidin-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (37)
Výtěžek=65 %; hmotnostní spektrum: 393,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 254 nm): 98%, retenční Čas 3,52 min ‘H NMR (DMSO-76): δ 11,50 (v br s, IH, zaměnitelné), 8,15-8,02 (br s, IH), 7,95-7,60 40 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, IH), 7,31-7,25 (m, IH), 6,45 (br s, IH), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,48-2,28 (m, 4H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 4H).
Analýza CHN: C20H20N6O,S Vypočteno: C, 51,80%, H 4,23%, N 16,47%; Nalezeno: C 51,59 %, H 4,26 %, N 16,16 % l,3-benzothiazol-2-yl(2-{methyl[3-(methylamÍno)propyí]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitnl (di TFA) (38)
Výtěžek=ll%; hmotnostní spektrum; 353,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 272 nm): 96%, retenční čas 2,88 min *H NMR (DMSO-76): δ 11,30 (v br s, IH, zaměnitelné), 8,50-8,25 (br s, 2H), 7,92 50 (d,7=7,91 Hz, IH), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, IH), 7,27-7,21 (m, IH), 6,46 (d,
-23CZ 5UU984 B6
7=6,8 Hz, IH), 4,00-3,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 3H),
2.10- 1,80 (m,2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(4-methylpiperazÍn-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)aceto5 nitril (tri TFA sůl) (39)
Výtěžek=65,2 %; hmotnostní spektrum: 408,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 272 nm): 99,2%, retenční čas 2,67 min 'H NMR(DMSO-t/6): δ 7,94-7,91 (m, 2H), 7,74 (d, 7=7,92 Hz, IH), 7,56 (br d, IH), 7,43-7,38 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,40 (d, 7=7,17 Hz, IH), 4,95-4,05 (m, IH), 3,71-3,60 (m, 2H), io 3,54-3,15 (m, 4H), 3,02-2,86 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H).
L3-benzothiazol-2-yl{2-[(3-morfolin-4~yIpropyl)amino]pyrimidin^t-yl}acetonitril (di TFA sůl) (40)
Výtěžek=73,9 %; hmotnostní spektrum: 408,2 (M+l); HPLC (podmínky a, 272 nm): 99,6%, retenční čas 2,77 min 'HNMR (DMSO-76): δ9,66 (br s, IH), 7,94 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,86 (br s, 1H), 7,73 (d, 7=7,91 Hz, IH) 7,55 (br d, IH), 7,43-7,38 (m, 1H),7,27-7,22 (m, IH), 6,40 (d, 7=7,17 Hz, IH), 4,15-3,52 (m, 7H[6+1]), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 2H), 3,16-3,00 (m, 2H), 2,15-2,01 (m,2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]ainino}pyrimidin-4_yl)acetonitril (41)
Výtěžek=58,8 %; hmotnostní spektrum: 376,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 272 nm): 99,3%, retenční Čas 3,09 min 'HNMR (DMSO-76): δ 11,20 (velmi široký s, IH), 9,00 (s, IH), 7,90 (br s, IH), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,41 (d, 7=7,17 Hz, IH), 4,60-4,10 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,11-3,02 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2~yI(2-{[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (42)
Výtěžek=60,6 %; hmotnostní spektrum: 411,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 272 nm): 99,9%, retenční čas 4,94 min 'H NMR (DMSO-76): δ 11,25 (velmi široký s, IH), 10,98 (s, IH), 7,92-7,79 (m, 1H),7,7I (d,7=7,92 Hz, IH), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,28 (br d, IH), 7,21-7,16 (m, IH),
7.10- 7,05 (m, IH), 6,97-6,92 (m, IH), 6,44 (d,7=m7,17 Hz, IH), 4,60-3,70 (m, 3H[2+1 ]), 3,12 (t, 7=7,15 Hz, 2H).
1.3- benzothiazo 1-2-y 1(2-{[2-(4-liydroxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (43)
Výtěžek=76%; teplota tání 258 až 261 °C; hmotnostní spektrum: 388,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 272 nm): 98,8 %, retenční čas 4,00 min 'HNMR(DMSO-76): δ9,25 (br s, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,59 (br d, 1H), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 7,12 (d, 7=8,29 Hz, IH), 6,74 (d, 7=8,29 Hz, IH) 6,43 (d, 7=6,78 Hz, IH), 3,89-3,71 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H)
Terc-butyl-({4-[l ,3-benzothiazo l-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)acetát (TFA sůl) (44)
Výtěžek=72%; hmotnostní spektrum: 382,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 272 nm): 98,2%, retenční čas 4,37 min lHNMR (DMSO-76): δ 11,30 (v br s, IH, zaměnitelné), 7,92 (br s, IH, zaměnitelné), 7,82 (d, 7=7,54 Hz, IH),), 7,75 (d, 7=8,23 Hz, IH), 7,61 (br d, IH), 7,46-7,39 (m, IH), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,45 (d, 7=6,78 Hz, 1H), 4,50-3,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)
-74{2-[(3-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}(l,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril (di TFA) (45)
Výtěžek=62%; hmotnostní spektrum: 325,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 382 nm): 90,0%, retenční čas 2,67 min 'HNMR(DMSO-76): δ 11,60 (v br s, IH, zaměnitelné), 7,99 (br s, IH, zaměnitelné), 7,90 (d, 7=7,92 Hz, IH), 7,75-7,49 (m, 3H), 7,44-7,37 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,39 (d, 7=7,16 Hz, IH), 5,50-4,00 (m, 3H, zaměnitelné), 3,80-3,5 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 2H).
{2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yl}(l,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril (di TFA) (46) io Výtěžek=86%; hmotnostní spektrum: 311,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 382 nm): 95%, retenční čas 2,64 min 'HNMR (DMSO-76): δ 11,60 (v br s, IH, zaměnitelné), 7,95-7,86 (m, 3H), 7,73 (d,7=7,91 Hz, IH), 7,59 (br d, IH), 7,43-7,37 (m, IH), 7,28-7,22 (m, IH), 6,43 (d, 7=7,16 Hz, IH), 5,50-4,00 (m, 3H, zaměnitelné), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H).
1.3- benzothíazol-2-yl(2-{[3-(dímethyIamino)propyI]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitriI (di TFA sůl) (47)
Výtěžek=54%; teplota tání 204 až 205 °C; hmotnostní spektrum: 353,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 272 nm): 98 %, retenční čas 2,75 min 'HNMR(DMSO-76); δ 11,4 (v brs, IH), 9,43 (s, IH), 7,94 (d,7=7,91 Hz, IH). 7,90 (br s, IH), 7,73 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,55 (br d, IH), 7,43-7,37 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,39 (d, 7=7,14 Hz, IH), 4,80-4,00 (m, IH), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,78 (d, 7=4,14 Hz, 6H), 2,11-1,99 (m, 2H) l,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-piperid-l-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yI}acetonitril (di TFA sůl) (48)
Výtěžek=12%; teplota tání 228 až 230 °C; hmotnostní spektrum: 379,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm): 99,9 %, retenční čas 2,84 min 'H NMR(DMSO-76): δ 9,18 (br s, IH), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,74 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,62 (brs, IH), 7,44-7,39 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 6,45 (d, 7=7,17 Hz, IH), 5,25^,30 (m, IH), 4,05-3,93 (m, 2H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H), 3,07-2,92 (m, 2H), 1,90-1,30 (m, 6H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-( l-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino}pyrimidin^F-yl)acetonitril (di TFA sůl) (49)
Výtěžek=46%; teplota tání 219 až 220 °C; hmotnostní spektrum: 376,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 270 nm) 99,8 %, retenční čas 2,73 min ’HNMR(DMSO-76): δ 14,15 (br s, IH), 9,03 (s, IH), 7,83 (br s, IH), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,54 (br d, IH), 7,41-7,36 (m, IH), 7,24-7,18 (m, IH), 6,41 (d, 7=7,14 Hz, IH), 4,50-3,88 (m, 3H), 3,78 (s,3H), 3,10-3,05 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]acetonitril (50)
Výtěžek=78%; hmotnostní spektrum: 358,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 254 nm): 99,2%, retenční čas 4,40 min 'HNMR (DMSO-76): δ 8,30 (br t, IH), 7,84 (d, 7=7,53 Hz, IH), 7,71 (d,7=7,91 Hz, IH), 7,65 (brd, IH), 7,46-7,34 (m, 5H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,47 (d,7=7,14 Hz, 1H), 5,2-4,5 (m, 1H),4,86 (brd, 2H).
IsopropyI-3-({4-[l ,3-benzothíazol-2-yl(kyan)methyI]pyrimidin-2-yI}amino)propanoát (51)
Výtěžek=5 %; hmotnostní spektrum: 382,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 254 nm): 98 %, retenční 50 čas 5,66 min
-25CZ 300984 B6 'H NMR(DMSO-76): δ 8,56 (brd, IH), 7,97 (d,7=7,16 Hz, IH), 7,91 (d,7=6,40 Hz, IH), 7,81 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,46-7,40 (m, IH), 7,33-7,26 (m, IH), 5,03-1,94 (m, IH), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 1,29 (d, 7=6,40 Hz, 6H).
l,3-benzothiazol-2-yl{2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (52)
Výtěžek=44 %; hmotnostní spektrum: 326,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 3,26 min 'HNMR (DMSO-76): δ 10,81 (br s, IH, zaměnitelné), 7,84 (d, 7=7,54 Hz, IH), 7,71 (d, 7=8,29 Hz, IH), 7,49 (br s, IH, zaměnitelné), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, IH), 6,32 io (d, 7=7,20 Hz, 1H), 4,65-4,50 (br s, IH, zaměnitelné), 3,80-3,50 (m, 4H), 1,90-170 (m, 2H) l,3-benzothiazol-2-yl{2-[(pyrid-3-yImethyl)amino]pyrimidin-4-yl)acetonitril (di TFA sůl) (53)
Výtěžek=46 %; hmotnostní spektrum: 359,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,7 %, retenční čas 2,56 min
Ή NMR (DMSO-76): δ 8,87 (s, IH), 8,64 (d, 7=4,9 Hz, IH), 8,29-8,26 (m, 2H), 7,84-7,63 (m,4H), 7,41-7,36(m, 1H), 7,25-7,20(m, IH), 6,46(d,7=7,16 Hz, IH),4,97(brd,2H).
(2-aminopyrimídin-4~yl)( 1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril (54)
Suspenze sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) ve 2M roztoku amoniaku v ethanolu (10 ml) byla zahřívána na 150 °C v Parrově přístroji 3 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a vytvořená žlutá sraženina byla odfiltrována a důkladně promyta směsí ethanol/voda 1:1a vodou. Sraženina byla sušena ve vakuu pri 40 °C za získání 48 mg (51 %) sloučeniny uvedené v názvu Jako žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum: 268,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 95 %, retenční čas 3,20 min 'HNMR (DMSO-76):δ 10,92 (br s, IH, zaménitelné), 7,79 (d, 7=7,16Hz, IH), 7,70 (d,7=7,01 Hz, IH), 7,42-7,15 (m, 5H), 6,34 (d,7=7,54 Hz, IH) jo 1,3-benzothiazok2-yl {2-[(pyrid-4-y Imethy l)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril (di TFA sůl) (55)
Výtěžek-46,5 %; hmotnostní spektrum: 359,0 (M+l); HPLC (podmínky, c, max. rozmezí vlnových délek) 99 %, retenční čas 2,55 min 'HNMR (DMSO-76): δ8,77 (d, 7=6,4 Hz, IH), 8,33 (br t, IH), 7,95-7,93 (br d, 2H), 7,79
J5 (d,7=7,54 Hz, IH), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, IH), 7,24-7,19 (m, IH), 6,43 (d, 7=7,17 Hz, 1H), 5,05 (br d, 2H), 5,M,4 (br s, 1H).
Terc-butyl^l-[2-({4-[l,3-benzothiazol-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]fenylkarbamát (56)
Výtěžek=75 %; hmotnostní spektrum: 487,2 (M+l); HPLC (podmínky d, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 6,30 min.
'HNMR (DMSO-76): δ 10,86 (s, IH), 9,28 (s, IH), 7,72 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,68 (d,7=7,54 Hz, IH), 7,51 (br t, IH), 7,44-7,34 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 3H), 6,33 (d, 7=7,53 Hz, IH), 3,88-3,78 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
(2- {[2 -(4-aminofeny l)ethy l]amino} pvrimidin^l-yl)( 1,3-benzothiazol-2-y l)-acetonitril (di TFA) (57)
Výtěžek=73 % (sůl); hmotnostní spektrum: 387,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98,3 %, retenční čas 3,02 min
- 'HNMR (DMSO-76): δ 7,93 (br d, IH), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,55 (br d, IH), 7,43-7,36 (m, 3H),
7,26-7,17 (m, 3H), 6,40 (d, 7=7,16 Hz, IH), 4,9-4,2 (v br s, IH), 3,94-3,82 (m, 2H), 2,99 (t, 7=7,16 Hz, 2H).
l,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (58)
Výtčžek=75 %; hmotnostní spektrum: 432,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 4,26 min 'HNMR (DMSO-76):δ7,85 (br t, IH), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, IH), 7,31-7,26 (m, IH), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, IH), 6,47 (d, 7=6,78 Hz, IH), 5,A4,7 (velmi široký s, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (ζ 7=7,16 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-^-yl)acetonitrÍl (59)
Výtěžek=76 %; hmotnostní spektrum: 402,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,9 %, retenční čas 4,59 min
Ή NMR (DMSO-76): δ 7,82 (br t, l H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,62 (br d, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,45 (d, 7=7,16 Hz, IH), 4,2-3,65 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (t, 7=7,16 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-C2-fluorfenyl)ethyl]amÍno}pyrimidin-4-yl)acetonitriI (60)
Výtěžek=76 %; hmotnostní spektrum: 390,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,7 %, retenční čas 4,41 min 'HNMR (DMSO-76): δ 7,88 (br t, IH), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,60 (br d, IH), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33-7,16 (m, 4H), 6,44 (d, 7=7,17 Hz, IH), 4,20-3,60 (m, 3H), 3,04 (t,7=7,14 Hz, 2H).
l,3-benzothiazol-2-yl[2-({2-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]acetonitril (61)
Výtěžek=84 %; hmotnostní spektrum: 440,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,3 %, retenční čas 4,79 min 'HNMR (DMSO-76): δ 7,89 (br t, IH), 7,75-7,54 (m, 7H), 7,46-7,41 (m, IH), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,45 (d,7=7,14 Hz, IH), 4,45-3,70 (m, 3H), 3,11 (t,7=6,78 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl {2-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]pyrÍmidin-4-yI} acetonitril (TFA) (62)
Výtěžek=47 % (sůl); hmotnostní spektrum: 386,0 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 3,87 min 'HNMR (DMSO-76): δ 7,83 (br t, IH), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,50-7,24 (m, 9H), 6,42 (d,7=7,14Hz, IH), 4,90 (brt, IH), 4,48-3,75 (m, IH), 3,68-3,53 (m, 2H)
1.3- benzothiazol-2-yI {2-[(2-([3-(trifluormethyl)pyrid-2-yl]ainÍno} ethyl)amino]pyrimidin-440 yljacetonitril (63)
Výtěžek=89 %; hmotnostní spektrum: 456,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97,8 %, retenční čas 3,78 min 'H NMR (DMSO-76): δ 8,29-8,19 (m, IH), 8,00 (br t, IH), 7,87 (d, 7=7,54 Hz, IH), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,48-7,43 (m, IH), 7,32-7,27 (m, IH), 6,70-6,58 (m, 2H), 6,50 (d, 7=6,78 Hz, IH),
4,65-3,60 (m,5H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (64)
Výtěžek=70% (sůl); hmotnostní spektrum: 406,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,7 %, retenční čas 4,91 min
-27CZ 300984 B6 'H NMR (DMSO-76): δ 7,85-7,73 (m, 3H), 7,60 (br d, IH), 7,41-7,24 (m, 7H), 6,44 (d, 7=7,17 Hz, 1H), 3,98-3,50 (m, 3H), 3,04-2,99 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2A3,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) s (65)
Výtěžek^56 % (sůl); hmotnostní spektrum: 440,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,6 %, retenční čas 5,15 min 'H NMR (DMSO-76): δ 7,75-7,73 (tn, 3H), 7,62-7,58 (tn, 3H), 7,45-7,40 (m, IH), 7,33-7,25 (ιη, 2H), 6,44 (d, 7=7,17 Hz, IH), 4,20-3,60 (m, 3H), 3,01 (t, 7=6,78 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4~methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin^-yl)acetonitril (TFA) (66)
Výtěžek=69% (sůl); hmotnostní spektrum: 402,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek) 99,6 %, retenční čas 4,33 min 'HNMR (DMSO-J6): δ 7,75-7,69 (m, 3H), 7,61 (br d, IH), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 3H), 6,86 (d, 7=8,28 Hz, 2H), 6,38 (d, 7=7,16 Hz, IH), 4,15-3,65 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,9-2,85 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2~{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino}pyrimidin^l-yl)acetonitril (TFA) (67)
Výtěžek=72 % (sůl); hmotnostní spektrum: 386,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 100 % retenční čas 4,66 min 'HNMR (DMSO-76); δ 7,87 (br t, IH), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, IH), 7,32-7,27 (m, IH), 7,23-7,14 (m, 4H), 6,47 (d, 7=7,14 Hz, IH), 4,20-3,55 (m, 3H), 2,98-2,93 (m, 2H),
2,30 (s,3H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-ťluorf'enyl)ethylJamino}pyriinidin^-yl)acetonitril (TFA) (68)
Výtěžek=34% (sůl); hmotnostní spektrum: 390,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98,4 %, retenční čas 4,72 min 'HNMR (DMSO-Λ): δ 7,90-7,67 (m, 3H), 7,57 (br d, IH), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 3H), 7,12-7,06 (m, IH), 6,42 (d, 7=7,14 Hz, 1H), 4,50-3,70 (tn, 3H), 3,05-3,00 (m, 2H).
1.3- benzothíazol~2-yl(2-{[2-(4-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidm-^-yl)acetonitril (69)
Výtěžek=71 %; hmotnostní spektrum: 464,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 5,34 min 'HNMR (DMSO-76): δ7,80-7,68 (m, 3H), 7,60 (br d, IH), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, IH), 7,15-7,10 (m, IH), 6,99-6,95 (m, 4H), 6,43 (d,7=6,78 Hz, IH), 4,0-3,40 (m, 3H), 2,99 (t, 7=6,78 Hz, 2H).
l,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (70)
Výtěžek=55 %; hmotnostní spektrum: 464,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 5,29 min 'HNMR (DMSO-Λ): δ 7,88 (br t, IH), 7,73 (d, 7=7,92 Hz, IH), 7,64 (br d, IH), 7,58 (brd, IH), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,32-7,17 (m, 5H), 7,06-6,91 (m, IH), 6,88-6,85 (m, 3H), 6,42 (d, 7=6,78 Hz, 1H), 4,22-3,60 (m, 3H), 3,01 (t, 7=6,78 Hz, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino} pyrimÍdÍn4-yí)acetonitril (71)
Výtěžek=96 %; hmotnostní spektrum: 450,0 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,6 %, retenční čas 5,01 min
TO
LZ JUU9B4 BO
Ή NMR (DMSO-76): δ 7,81-7,68 (m, 3H), 7,60 (br d, IH), 7,53 (d, 7=8,28 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, IH), 7,30-7,25 (m, 3H), 6,43 (d, 7=7,16 Hz, IH), 4,12-3,55 (m, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino} py r i midirM-yl) acetonitril (72)
Výtěžek=73 %; hmotnostní spektrum: 389,8 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99:6 %, retenční čas 4,72 min ‘HNMR (DMSO-76): Ó 7,75-7,70 (m, 3H), 7,59 (br d, IH), 7,45-7,34 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, IH), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,43 (d, 7=7,17 Hz, IH), 4,32-3,65 (m, 3H [2+1]), 2,99 (t, 7=7,16 Hz, 2H).
io
1.3- benzothiazol-2-y 1 {2—[(2—[ 1,1'—bifeny l]—4—y lethyl)amino] pyrimidin-4-y 1} acetonitril (73)
Výtěžek=24 %; hmotnostní spektrum: 448,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97,8 %, retenční čas 5,08 min 'HNMR (DMSO-76): δ 8,00-7,63 (m, 7H), 7,49-7,33 (m, 6H), 7,26-7,21 (m, IH), 6,44 15 (d, 7=6,78 Hz, IH), 4,15-3,40 (m, 3H[2+1 ]), 3,20-3,08 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl {2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amino]fenyl} ethyl)amÍno]pyrtmidin-4-yl} acetonitril (74)
Výtěžek=33,8 %; hmotnostní spektrum: 417,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí 20 vlnových délek): 98,7 %, retenční Čas 4,21 min ‘HNMR (DMSO-76): δ 8,21 (d, 7=8,66 Hz, 2H), 7,88 (br t, IH), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,61 (d,7=8,66 Hz, 2H), 7,54 (br d, IH), 7,42-7,37 (m, IH), 7,26-7,21 (m, IH), 6,41 (d, 7=7,17 Hz, IH), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,55-3,10 (m, IH), 3,18-3,14 (m, 2H).
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[241 H-l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]amino}pyrimidm-4-yl)acetonitril (75)
Výtěžek=77,6 %; hmotnostní spektrum: 361,2 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99,4 %, retenční čas 2,79 min lH NMR (DMSO-Λό): δ 8,59 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,93 (d, 7=7,54 Hz, IH), 7,75 (d, 7=7,91 Hz, 30 IH), 7,67 (br d, IH), 7,48-7,43 (m, IH), 7,33-7,28 (m, IH), 6,51 (d, 7=7,16 Hz, IH), 5,05^1,25 (m, 3H[2+1 ]), 4,10-3,98 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(lH-pyrazol-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (76)
Výtěžek=70 %; hmotnostní spektrum: 374,0 (M-l); HPLC (podmínky c, max, rozmezí vlnových 35 délek): 94,8 %, retenční čas 3,40 min 'H NMR (DMSO-76): δ 7,95 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,62 (br d, IH), 7,46-7,43 (m,2H), 7,31-7,26(m, IH), 6,45 (d,7=7,17Hz, IH), 6,22 (s, IH), 4,30-3,85 (m, 3H), 3,62-3,48 (m, 2H), 2,21-2,06 (m,2H).
4-[2-({4-[l,3-benzothiazol-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]benzensulfonamid (77)
Výtěžek=80 %; hmotnostní spektrum: 449,0 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 3,28 min 'HNMR (DMSO-76); δ 11,20 (v br s, IH, zaměnitelné), 7,81-7,65 (m, 5H), 7,57-7,50 (m, 3H), 45 7,44-7,22 (m, 4H), 6,43 (d,7=6,78 Hz, IH), 4,10-3,80 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H).
{2-[(2-pyrid-3-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl} [5-(trifIuormethyl)-l,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril (di TFA) (78)
Výtěžek=30 %; hmotnostní spektrum: 441,2 (M+1); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových 50 délek): 96 %, retenční čas 3,39 min
-29CZ 300984 B6 'H NMR (DMSO-76): δ 11,20 (v br s, IH, zaměnitelné), 8,77 (d, 7=1,88 Hz, IH), 8,70-8,67 (m, IH), 8,24 (d, 7=7,91 Hz, IH), 8,02-7,94 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H),
6,39 (d,7=7,14 Hz, IH), 4,10-3,85 (m, 2H), 3,30-3,00(m,2H).
l,3-benz»thiazDl-2-yl{2-[(lH-tetrazol-5-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (79)
Výtěžek=31 %; hmotnostní spektrum: 447,8 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 2,60 min 'HNMR (DMSO-76): δ 8,40-8,29 (br d, IH, zaměnitelné), 7,78-7,60 (m, 4H), 7,41-7,36 io (m, IH), 7,27-7,21 (m, IH), 6,47 (d,7=6,78 Hz, IH), 5,25-5,05 (m, 2H).
Příklad 3: Příprava l,3-benzothiazol-2-yl[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitrilu (80)
K suspenzi NaH (60% voleji, 0,056g, 1,4 mmol) v suchém DMA (1 ml) byl přidán roztok is benzylalkoholu (0,07 ml, 0,7 mmol) v suchém DMA (1 ml) a suspenze byla míchána l h pri teplotě laboratoře v inertní atmosféře. Po kapkách byl přidán roztok sloučeniny 1 v DMA (1 ml) a suspenze byla zahřívána na 100 °C za míchání v inertní atmosféře, Reakční směs byla ochlazena a reakce byla ukončena přidáním vody a nasyceného vodného roztoku NaCl (až do 15 ml celkového objemu). Po 2 h při 4 °C byla vytvořená sraženina odfiltrována a promývána vodou až do neutrálního pH. Získaná pevná látka byla vařena pod zpětným chladičem v acetonitrilu, ochlazena na laboratorní teplotu, potom odfiltrována a promyta acetonitrilem (3x). Zbytek byl sušen ve vakuu pri 40 QC, za získání 0,082 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku: teplota tání 196 až 198 °C, hmotnostní spektrum: 359,0 (M+l); HPLC (podmínky a, 262 nm); 99%, retenční čas 4,99 min. 'HNMR (DMSO-J6): δ 12,74 (br s, IH, zaměnitelné) 7,95 (d,
7=7,53 Hz, IH), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 4H), 7,29-7,19 (m, IH),
6,74-6,61 (brd, IH), 5,68 (s, 2H)
Použitím výše popsaného postupu z příkladu 4 a vhodných výchozích látek a reagencií mohly být získány následující další benzothiazolové deriváty vzorce III.
1.3- benzothiazol-2-yl {2-[(4-pyrid-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril (81)
Výtěžek=20 %; hmotnostní spektrum: 436,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97 %, retenční čas 3,43 min 'HNMR (DMSO-J6): δ9,05 (d, 7=1,9 Hz, IH), 8,71-8,68 (br d, IH), 8,42-8,38 (m, IH),
7,98-7,84 (m, 4H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,45-7,39 (m, IH), 7,29-7,23 (m, IH), 6,71 (br d, IH),
5,77 (s,2H), 5,15-3,50 (m, IH).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (82)
Výtěžek=20 %; hmotnostní spektrum: 360,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max, rozmezí vlnových délek): 97,9 %, retenční čas 2,91 min 'H NMR (DMSO-ť/6): δ 8,77 (dd, 7=6,41 Hz, 1,51 Hz, 2H), 8,01 (br d, IH), 7,94 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,86 (d, 7=6,41 Hz, 2H), 7,70 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,46-7,40 (m, IH), 7,30-7,25 (m, IH), 6,79(brd, lH),5,85(s,2H),5,15-3,80(m, IH).
1.3-benzothiazol-2-yl[2-(pyrid-2- ylmethoxy)pyrimÍdin—4-y|]acetoniíril (TFA) (83)
Výtěžek=42 % (sůl); hmotnostní spektrum: 360,0 (M+l); HPLC (podmínky c, 254 nm): 96%, retenční čas 3,30 min 'HNMR (DMSO-76):δ8,66 (d, 7=4,9Hz, IH), 7,97-7,88 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, IH), 6,74 (d, 7=6,03 Hz, IH), 5,76 (s, 2H).
l ,3-benzothiazol-2-yl[2-(3-pyrid-2-ylpropoxy)pyrimidin-4~yl]acetonitril (TFA) (84) _ τη _
CZ, JUIEHM DO
Výtěžek=33% (sůl); hmotnostní spektrum: 386,0 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek) 88 %, retenční čas 2,93 min lH NMR (DMSO-76): δ 8,98 (d, 7=5,27 Hz, IH), 8,20-8,15 (m, IH), 7,91 (d, 7=7,54 Hz, IH), 7,76-7,74 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, IH), 7,45-7,38 (m, IH), 7,30-7,25 (m, IH), 6,66 (d,7=6,41 Hz, IH), 4,69(t,7=6,03 Hz, 2H), 3,12 (t,7=7,54 Hz, 2H), 2,35-2,27(m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-y 1 {2-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-y 1} acetonitril (85)
Výtěžek=6l %; hmotnostní spektrum: 387,0 (M-l); HPLC (podmínky d, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 5,74 min io 'HNMR (DMSO-76): δ 12,69 (br s, IH, zaměnitelné), 7,92 (d, 7=7,54 Hz, IH), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,50 (d, 7=8,66 Hz, 2H), 7,41-7,55 (m, IH), 7,24-7,18 (m, IH), 6,98 (d, 7=8,67 Hz, 2H), 6,63 (d,7=6,4 Hz, IH), 5,60 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
1.3- benzothiazol-2-y1[2-(pyrid-3-ylmeth0xy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (86)
Výtěžek=65 % (sůl); hmotnostní spektrum: 357,8 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 2,86 min 'HNMR (DMSO-76): δ 8,91 (d, 7=1,51 Hz, IH), 8,71-8,68 (m, IH), 8,23 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,75 (d, 7=6,39 Hz, IH), 5,76 (s, 3H), 5,9-5,0 (velmi široký s, IH).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril (87)
Výtěžek=27 %; hmotnostní spektrum: 400,8 (M-l); HPLC (podmínky d, max. rozmezí vlnových délek): 95 %, retenční čas 5,79 min 'HNMR (DMSO-76): δ 12,65 (br s, IH, zaměnitelné), 7,82-7,70 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, IH),
7,30-7,20 (m, 3H), 6,90 (d, 7=8,28 Hz, 2H), 6,60 (d, 7=6,4 Hz, IH), 4,85-4,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,12-3,07 (m, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-([ 1,1 '-bifenyl]-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (88)
Výtěžek=40 %; hmotnostní spektrum: 433,0 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových jo délek): 98 %, retenční Čas 7,12 min 'HNMR (DMSO-76): δ 12,74 (br s, IH), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,56-7,37 (m, 6H), 7,26-7,21 (m, IH), 6,67 (brd, IH), 5,77 (s, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}-acetonitril (89) 11998
Výtěžek=18 %; hmotnostní spektrum: 447,0 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 92 %, retenční čas 5,24 min 'H NMR(DMSO-76): δ 12,71 (br s, 1H), 7,95 (d,7=8,18 Hz, IH), 7,90-7,72 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, IH), 7,27-7,21 (m, IH), 6,94 (s, 2H), 6,67 (br d, IH), 5,59 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,65 (s, 3H).
1,3-benzothiazoI-2-yl{2-[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril (90)
Výtěžek=5 %; hmotnostní spektrum: 424,8 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 6,79 min 'HNMR (DMSO-76): δ 7,82-7,72 (m, 3H), 7,64 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, IH), 7,01-6,96 (m, IH), 6,53-6,50 (br d, IH), 5,51 (s, 2H).
1.3- benzothiazol-2-yl[2-({3-[(dimethylamino)methyl]benzyÍ} oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (91)
Výtěžek=28 %; hmotnostní spektrum: 416,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 2,96 min
-31 CZ 300984 B6 'HNMR (DMSO-ť/6):δ9,79 (br s, IH, zaměnitelné), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,74-7,39 (m, 7H),
7,29-7,23 (m, IH), 6,73 (d, .7=6,11 Hz, IH), 5,71 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,72 (s, 6H) !,3-benzothiazol-2 yl{2 [(l oxidopyrid-3-yl)methoxy]pyrÍmidin'4-v]}acetonitríl (92) 12149
Výtěžek=l 6 %; hmotnostní spektrum: 3,74,0 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 90 %, retenční čas 2,78 min 'HNMR (DMSO-ť/6): δ 9,95 (br s, IH, zaměnitelné), 7,94-7,64 (m, 6H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, IH), 7,29-7,23 (m, IH), 6,72 (br d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,05-3,00 (m, 8H)
1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[4-(morfolin-4-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4“yl)acetonitril (TFA) (93)
Výtěžek=20 %; hmotnostní spektrum: 458,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 2,80 min is 'HNMR (DMSO-ť/6): δ 8,47 (s, IH), 8,22 (d, 7=6,03 Hz, IH), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,31 (d, 7=8,28 Hz, IH), 7,62-7,33 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, IH), 6,82-6,68 (br d, IH), 5,64 (s, 2H).
1.3- benzothiazol—2—yl {2—[(4—pyrid—2—y tbenzyl)oxy]pyrímídin^T—yíjacetonitril (TFA) (94)
Výtěžek=34 %; hmotnostní spektrum; 435,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 3,22 min 'HNMR (DMSO-ť/6):68,80 (d, 7=4,14 Hz, IH), 8,24-7,79 (m, Ι0Η), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,82 (br d, IH), 5,89 (s, 2H).
1.3- benzothiazol-2-y 1(2-{[4~(piperid-l-y lmethy l)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (95)
Výtěžek=15 %; hmotnostní spektrum: 456,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 97 %, retenční čas 3,00 min 'H NMR (DMSO-</6): δ 9,27 (br s, IH, zaměnitelné), 7,93-7,39 (m, 10H), 7,28-7,22 (m, IH), 6,72 (br d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,28 (d, J=4,9 Hz, IH), 3,80-3,20 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 2H), jo 1,79-1,27 (m,6H).
Příklad 4: Příprava l,3-benzothiazol-2-yl[244-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitrilu (96)
K roztoku sloučeniny 1 (0,300 g, 1,05 mmol) v DMSO (7 ml) byly přidány 4-methoxyfenol (0,261 g, 2,1 mmol) a uhličitan česný (1,7 g, 5,25 mmol) a suspenze byla třepána při 100 °C 8 dnů. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs vlita na směs ledu a vody a produkt byl extrahován AcOEt. Organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány do sucha. Zbytek byl rozetřen s horkým EtOH, potom odfiltrován a sušen ve vakuu při 50 °C přes noc, za získání 202 mg (51 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotnostní spektrum: 375,0 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99%, retenční čas 5,21 min 'HNMR(DMSO-ť/6):δ8,16(brd, IH), 7,60(d,7=8,29Hz, IH), 7,45-7,37(m, 2H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,83 (brd, IH), 3,86 (s, 3H).
Použitím způsobu popsaného výše v příkladu 4 a vhodných výchozích látek a reakčních činidel bylo možno získat následující benzothiazolové deriváty vzorce III.
1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (97)
Výtěžek=42 %; hmotnostní spektrum: 415,0 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 90 %, retenční čas 6,16 min
CL JUlTfO** DD 'HNMR (DMSO-76): δ 12,97 (br s, IH, zaměnitelné), 8,20-8,05 (br d, IH), 7,60-7,56 (brd, IH), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,79 (d, 7=5,65 Hz, IH),
4,03 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (m, 3H).
{2-[4~-(4-acetylpiperazm-l-yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl}(l,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril (98)
Výtěžek=8,5 %; hmotnostní spektrum: 469,2 (M-l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 94;8 %, retenční čas 4,10 min ‘HNMR (DMSO-76): 5 8,18-8,10 (m, IH), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, IH), 7,28-7,10 (m, 5H), 6,83 (br d, IH), 3,23-3,17(m, 4H), 2,07 (s, 3H).
[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl][5-(trifluormethyl)-l,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril (99)
Výtěžek=33 %; hmotnostní spektrum: 443,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 99 %, retenční čas 6,09 min 'HNMR (DMSO-76); δ8,04-7,89 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,32 (d, 7=9,05 Hz, 2H), 7,12 (d, 7=9,05 Hz, 2H), 6,83 (d, 7=6,40 Hz, IH), 3,87 (s, 3H).
Příklad 5: l,3-benzothiazol-2-yl(pyrimidin-4-yl)acetonitril (100)
K roztoku sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v kyselině octové byl přidán octan sodný (29 mg, 0,35 mmol) a palladium na uhlí (20 mg). Suspenze byla zahřívána na 70 °C při tlaku vodíku 0,35 MPa 3 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla suspenze zfíltrována přes celit a kyselina octová byla odpařena. Jasně žlutý prášek byl převeden do ethylacetátu a vodného hydroxidu sodného s koncentrací 10 %. Po třech extrakcích byly organické fáze důkladně promyty roztokem soli, potom sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány do sucha. Po vyčištění preparativní HPLC a sušení ve vakuu při 50 °C bylo získáno 12 mg (13 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum: 253,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 98 %, retenční čas 3,35 min 'H NMR (DMSO-76): δ 8,61 (s, IH), 8,00-7,73 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, IH), 7,29-7,23 (m, IH), 6,90 (brd, IH), 3,87 (s,3H).
Příklad 6: N—[2—({4—[ 1,3-benzothiazol-2-yI(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl} lamino)ethyl]-4chlorbenzamid (TFA sůl) (101)
K roztoku sloučeniny 46 (0,1 g, 0,32 mmol) v DCM/DMF 3/1 (4 ml) byl přidán p-chlorbenzoylchlorid (0,056 g, 0,32 mmol) a triethylamin (0,09 ml, 0,64 mmol) a roztok byl třepán přes noc při laboratorní teplotě a potom 3 h při 40 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla vytvořená sraženina zfíltrována a promyta DCM a potom vodou. Po rekrystalizací v acetonitrilu bylo získáno 98 mg (68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě báze jako žlutého prášku.
Tento produkt byl převeden do směsi DCM/TFA. Žlutá lehká pevná látka, která se vytvořila přidáním etheru byla odfiltrována, promyta etherem (3x) a potom sušena ve vakuu při 40 °C, za získání 105 mg sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku.
Hmotnostní spektrum: 449,2 (M+l); HPLC (podmínky c, max. rozmezí vlnových délek): 95 %, retenční čas 3,99 min 'HNMR (DMSO-76): δ 8,80-8,75 (m, IH), 7,96-7,41 (m, 9H), 7,31-7,25 (m, IH), 6,47 (d,7=6,78,IH), 4,50-3,30 (m, 5H).
so Příklad 7: Příprava 1,3-benzothiazol-2-yl(2-methoxy-4-pyrimidinyl)acetonitrilu (102)
-33CZ 300984 B6
K suspenzi sloučeniny 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v suchém MeOH (3 ml) byl přidán MeONa (0,08 g,
1,4 mmol) a EtjN (0,05 ml, 0,35 mmol) a suspenze byla zahřívána na 60 °C 6 dnů. Přítomná pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl zakoncentrován téměř do sucha. Získaný pevný zbytek byl promýván vodou až do neutrálního pH, a potom sušen ve vakuu při 40 °C za získání 44 mg (45 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku: teplota tání 234 °C rozkl., hmotnostní spektrum: 283 (M+l); HPLC (podmínky a, 262 nm): 97 %, retenční čas 3,40 min;
'H NMR (DMSO-76): δ 7,79 (d, 7=4,52 Hz, IH), 7,78 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,55 (d, 7=7,91 Hz, IH), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,53 (br d, IH), 4,02 (s, 3H) io Příklad 8: Příprava farmaceutického prostředku
Následující příklady zaměřené na farmaceutické prostředky ilustrují některé reprezentativní prostředky podle předkládaného vynálezu, na které však není vynález omezen.
Prostředek 1 - tablety
Benzazolová sloučenina vzorce I se smíchá jako suchý prášek se suchým želatinovým pojivém ve hmotnostním poměru přibližně 1:2. Jako mazadlo se přidá menší množství stearanu hořečnatého. Ze směsi se na tabletovacím lisu zformují tablety o hmotnosti 240 až 270 mg (80 až 90 mg účinné benzazoíové sloučeniny v tabletě).
Prostředek 2 - kapsle
Benzazolová sloučenina vzorce I se smíchá jako suchý prášek se škrobovým ředivem přibližně ve hmotnostním poměru 1:1. Směs se naplní do 250 mg kapslí (125 mg účinné benzazoíové sloučeniny na kapsli).
Prostředek 3 - kapalina
Benzazolová sloučenina vzorce I (1250 mg), sacharóza (1,75 g) a xanthanová guma (4 mg) se smíchají, prošijí přes síto lOmesh (velikost otvorů 2,00 mm) a potom se smíchají s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy (11:89,
50 mg) ve vodě. Za míchání se přidají benzoan sodný (10 mg), příchuť a barvivo zředěné vodou.
Přidá se dostatečné množství vody pro vytvoření celkového objemu 5 ml.
Prostředek 4 - tablety
Benzazolová sloučenina vzorce I se smíchá jako suchý prášek se suchým želatinovým pojivém ve hmotnostním poměru přibližně 1:2. Přidá se menší množství stearanu hořečnatého jako maziva. Směs se na tabletovacím lisu zpracuje na tablety 450 až 900 mg (150 až 300 mg účinné benzazolové sloučeniny).
Prostředek 5 - injekce
Benzazolová sloučenina vzorce 1 se rozpustí v pufrovaném sterilním solném vodném médiu pro injekce na koncentraci přibližně 5 mg/ml.
Příklad 9: Biologické testy
Odborníci v oboru mohou snadno nalézt řadu testů, které mohou být použity pro testování účinnosti benzazolových sloučenin podle vynálezu. Níže specifikované testy jsou citovány jako příklady pro zjištění vhodnosti benzazolových sloučenin podle vynálezu pro modulaci JNK a tedy pro modulaci apoptózy.
Test na enzymy JNK2 a 3:
. u GL JUU994 BO
Testy na JNK3 a/nebo JNK2 se provádějí v 96jamkových MTT destičkách inkubací 0,5 gg rekombinantního, předaktivovaného GST-JNK3 nebo GST-JNK2 s 1 pg rekombinantního, biotinylovaného GST-c-Jun a 2 μΜ 33γ-ΑΤΡ (2 nCi/μ!) (74 Bq/μΐ), v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více benzazolových inhibitorů a v reakčním objemu 50 μΐ obsahujícím s 50 mm Tris-HCl, pH 8,0; 10 mm MgCl2; 1 mm dithiothreitol a 100 μΜ NaVO4. Inkubace se provádí 120 min při laboratorní teplotě a zastaví se přidáním 200 μί roztoku obsahujícího 250 pg kuliček SPA potažených streptavidinem (Amersham, lne,)*, 5 mm EDTA, 0,1 % Triton X-100 a μΜ ATP, ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem. Po inkubaci 60 min při laboratorní teplotě se provede sedimentace kuliček centrifugací při 1 500 x g 5 min, provede se resuspendoio vání ve 200 μί PBS s obsahem 5 mm EDTA, 0,1 % Triton X-100 a 50 μΜ ATP a radioaktivita se měří ve scintilačním β—čítači po sedimentaci kuliček, jak bylo popsáno výše. Náhradou GST-c
Jun za biotinylovaný GST-]ATF2 nebo myelinový bazický protein může být tento test použit pro měření inhibice předaktivovaného p38, popřípadě ERK MAP kináz.
Reprezentativní hodnoty pro příklady sloučenin se uvádějí v následující tabulce:
Sloučenina JNK3 JNK2 p38 EKK2
Λ/Ο IC50 (nM) IC5o(nM) 1C5D (nM) IC50 (nM)
1 290 500 >30000 >30000
4 350 970 >30000 >30000
10 70 210 >30000 >30000
15 950 2300 >30000 >30000
23 510 1800 >30000 >30000
80 60 250 >30000 >30000
96 30 300 >30000 >30000
102 105 450 >30000 >30000
Hodnoty uvedené pro JNK2 a 3, p38 a ERK2 jsou hodnoty ICso (nM), tj. množství nezbytná pro dosažení 50% inhibice cíle (například JNK2 nebo 3). Sloučenina no. označuje testovanou slouče20 ninu pod číslem uvedeným v příkladech výše. Z tabulky by mělo být zřejmé, že testované sloučeniny mají významný vliv jak na JNK2, tak i zejména na JNK 3, ale v podstatě žádný účinek na p38 a ERK2, čímž je dosaženo poměrně selektivního inhibičního účinku.
-35CZ 300984 B6
Testované sloučeniny vzorce 1 mají inhibici IC50 vzhledem kJNK3 nižší než 10 μΜ, výhodně nižší než 0,1 μΜ.
V následující části se uvádějí testy in vitro a in vivo, kterými je možno testovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro potvrzení jejich inhibiční aktivity na JNK a tedy aktivity regulující (tj. inhibující) apoptózu.
A. Kultura sympatických neuronů a test přežívání (in vitro) io Sympatické neurony z horních krčních ganglií (SCG) novorozených krys (p4) se disociují v dispáze, zaockují na hustotu 104 buněk/cm2 do 48jamkových MTT destiček potažených kolagenem z krysího ocasu a kultivují v Leibowitzové médiu obsahujícím 5% krysí sérum, 0,75 μg/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) a arabínosín 105M. Smrt buněk se indukuje v den 4 po vysetí a vystavení kultury médiu s obsahem 10 pg/ml protilátky proti NGF (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.), a žádný NGF nebo arabínosín, v přítomnosti nebo nepřítomnosti benzazolových inhibitorů. 24 h po indukci smrti buněk se provede zjištění viability buněk inkubací kultury 1 h při 37 °C v 0,5 mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)2,5difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Po inkubaci v MTT se buňky resuspendují v DMSO, převedou na 96jamkovou MTT destičku a viabilita buněk se vyhodnocuje měřením optické hustoty při 590 nm.
Tento test ukazuje, že sloučeniny vzorce I (např. sloučeniny (1), (25), (90)) zachraňují neurony před hynutím (míra přežití neuronů až 80 %).
B. Test uvolňování 11-2 (in vitro)
Buňky Jurkat, linie lidské leukémie T-buněk (American Type Culture Collection #TIB 152) byly kultivovány v médiu RPMI 1640 (Gibco, BRL) doplněném 10 % teplem aktivovaného FCS, glutaminem a materiálem Penstrep. Suspenze buněk v tomto médiu se zředí na 2.106 buněk/ml.
Buňky byly vysety (2.10s buněk/jamku) na 96jamkovou destičku s obsahem různé koncentrace testované sloučeniny (konečná koncentrace sloučenin 10, 3, 1, 0,3, 0,1 μΜ). Směs se inkubuje 30 min při 37 °C v atmosféře zvlhčeného CO2. Na buňky se potom působí 10 μΙ PMA + lonomycin (konečné koncentrace 0,1 a 1 μΜ) ve všech jamkách kromě negativní kontroly. Do jamek bez testovaných sloučenin se přidá 10 μΐ RPMI 2% DMSO (=0,1 % konečné koncentrace).
Buňky se inkubují 24 h při 37 ĎC a potom se supematant sklidí (zamrazí se při -20 °C, pokud se nepoužije stejný den) před provedením testu IL-2 ELISA na supematantu.
Bl. Test IL—2 ELISA (in vitro)
Uvolňování IL—2 do média PMA+lono-stimulovanými buňkami Jurkat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaných sloučenin se zjišťuje metodou ELISA. Používá se následujícího postupu:
Roztoky:
Promývací pufr: PBS-Tween 0,05%
Diluent: PBS-Tween 0,05%
Substrátový roztok: Kyselina citrónová 0,1 M/Na2HPO4 0,1 M Zastavovací roztok: H2SO4 20%
Odpovídající páry protilátek/standard:
Firmy R&D Systems
CZ JUU^04 BO
B2. Monoklonální protilátka proti lidskému IL-2 (MAB602) (zachytávání)
Biotinylovaná protilátka proti lidskému IL-2 (BAF202) (detekce)
Rekombinantní lidský IL-2 (202—IL—010) (standard)
Příprava destičky
100 μΙ zachytávací protilátky zředěné v PBS na koncentrace 5 pg/ml se převede do 96jamkové destičky pro ELISA a inkubuje se přes noc při laboratorní teplotě.
ío Každá jamka se odsaje a třikrát promyje promývacím pufřem. Po posledním promytí se destička ponechá okapat.
1. Saturace 200 μΐ PBS-10% FCS. Inkubace 1 h při laboratorní teplotě.
2. Opakování kroku promývání 2.
Postup testu
1. Přidá se 100 μΐ vzorku nebo standardu (2 000, 1 000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) a inkubuje se 2 h při laboratorní teplotě.
2. Provede se trojnásobné promytí.
3. Přidá se 100 μΐ biotinylované protilátky proti lidskému IL-2 s koncentrací 12,5 ng/ml. Směs se inkubuje 2 h pň laboratorní teplotě.
4. Provede se trojnásobné promytí.
5. Přidá se 100 μΐ streptavidinu-HRP (Zymed #43-4323) v ředění 1:10 000, inkubuje se 30 min při laboratorní teplotě.
6. Provede se trojnásobné promytí.
7. Přidá se 100 μΐ substrátového roztoku (kyselina citronová/Na/HPCL (1:1)+ H2O2 1:2000 + OPD), Inkubuje se 20 až 30 min při laboratorní teplotě.
8. Do každé jamky se přidá 50 μΐ zastavovacího roztoku.
9. Pomocí odečítacího zařízení pro mikrotitrační destičky nastaveného na 450 nm s korekcí při
570 nm se určí optická densita,
Na základě tohoto testu bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I (například sloučeniny (1), (10), (83)) snižují produkci IL-2 o více než 30 % při koncentraci 3 μΜ. Použitím sloučenin I se tedy dosáhne snížení hladiny zánětlivých cytokinů.
C. Reporterový test C-Jun (in vitro)
Buněčná kultura
Buňky HIr c-Jun HeLa se kultivují v médiu DMEM High Glc doplněném 10% FCS (Sigma), 40 2 mm glutaminem (Gibco), P/S, hygromycinem b 100 pg/ml a G418 250 pg/ml.
Příprava buněčné kultury Banky buněk
Buňky se uchovávají zamražené v kryoampulích v kapalném dusíku v objemech 1,8 ml buněčné 45 suspenze v kultivačním médiu s obsahem 10% dimethylsulfoxidu.
Buňky se v kultuře udržují ne více než dvacet pasáží.
-37CZ 300984 B6
Rozmrazování buněčné kultury
Pokud je nezbytné, zamražené ampulky s buňkami se rychle rozmrazí při 37 °C ve vodní lázni mírným převracením až do téměř úplného roztáni. Potom se buněčné suspenze přidají do 10 ml kultivačního média. Buněčná suspenze se potom centrifuguje 5 min při 1 200 ot/min, supematant se odstraní a usazené buňky se znovu resuspendují do média a přidají se do láhve 175 cm2 s obsahem 25 ml roztoku. Láhve se inkubují při 37 °C v atmosféře 5 % CO2.
Pasážování buněk io Sériová subkultivace (pasážování) buněk se provádí při dosažení monovrstev s 80 % konfluence. Médium v každé láhvi se odstraní a monovrstva se promyje 10 až 15 ml roztoku fosfátového pufru (PBS). K monovrstve buněk se přidá roztok trypsin-EDTA, inkubuje se při 37 °C a občas mírně se poklepává na láhve pro uvolnění buněk. Úplné uvolnění a rozpad buněčné monovrstvy na jednotlivé buňky se potvrdí mikroskopickým pozorováním. Buňky se potom resuspendují is v 10 ml úplného média a centrifugují se 5 min při 1 200 ot/min. Supematant se odlije, buňky se resuspendují v kultivačním médiu a zředí se v poměru 1/5 v láhvích 175 cm2.
Den 0 ráno
Příprava buněk pro transfekce
Buňky z láhví v téměř konfluentních kulturách se uvolní a rozdělí na jednotlivé buňky působením trypsinu jak bylo popsáno výše. Buňky se resuspendují v kultivačním médiu a počítají. Buněčná suspenze se zředí médiem za získání koncentrace přibližně 3,5 x 10ó buněk/ml a 1 ml buněčné suspenze se přidá do dvou lOcm kultivačních misek obsahujících 9 ml kultivačního média. Misky se inkubují při 37 °C ve zvlhčené atmosféře 5 % CO2 ve vzduchu.
Den 0 večer
Transfekce
Kontrola 0,2 pg pTK Renilla, 5,8 pg pBIuescript KS, 500 pí OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene ó
Indukce 0,1 pg pMEKKl, 0,2 pg pTK Renilla, 5,7 pg pBIuescript KS, 500 pl OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene 6 při laboratorní teplotě
Do vysetých buněk se přidá transfekční směs. Misky se inkubují přes noc při 37 °C ve zvlhčené atmosféře 5 % CO2 ve vzduchu.
Den 1
Připraví se 96jamkové destičky s obsahem 100 pl kultivačního média na jamku.
Negativní kontrola (vehikulum): 2 pl DMSO se přidají ke 100 pl (s trojnásobným opakováním).
Sloučenina: 2 pl zásobního ředění sloučeniny Hit se přidají ke 100 pl (s trojnásobným opaková45 ním).
Transfekované buňky se trypsinizují a resuspendují ve 12 ml kultivačního média.
Do každé 96jamkové destičky se přidá 100 μΐ naředěného materiálu.
Destička se inkubuje přes noc při 37 °C ve zvlhčené atmosféře 5 % CO2 ve vzduchu.
. Tfi _
CL BO
Ředění sloučeniny Hit
Zásobní roztoky sloučeniny Hit mají následující koncentrace: 3, 1 a 0,1 mM ve 100% DMSO.
Den 2
Postup testu
Testovací systém Dual-Luciferase™ Reportér Assay System (Promega) io Z misky se odstraní médium a buňky se promyjí dvakrát 100 μΐ PBS. Před přidáním činidla se oplachovací roztok úplně odstraní. Do každé kultivační jamky se přidá 5 μΐ IX PLB. Kultivační destičky se umístí na kývací desku nebo orbitální třepačku za mírného kývání/třepání pro zajištění úplného a rovnoměrného pokrytí buněčné monovrstvy IX PLB. Kultivační destičky se kývají při laboratorní teplotě 15 min. 20 μΐ lyzátu se převede do bílé opakní 96jamkové destičky.
Odečítá se v luminometru.
Nástřik 50 μΐ činidla Luciferase Assay Reagent II, čekání 5, odečítání 10
- Nástřik 50 μΐ činidla Stop & Glo® Reagent, čekání 5, odečítání 10
Test systému RLU Luciferase/RLU RenillaTOOO
Tento test ukazuje, že testované sloučeniny vzorce I (například sloučeniny (33), (93), (95)) inhibují více než 50 % aktivity JNK při koncentraci 10 μΜ. Tento test tedy ukazuje, že sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro inhibici apoptózy.
D. Endotoxinový šok u myší indukovaný LPS (in vivo)
Schopnost inhibitorů JNK vzorce I podstatně snížit hladinu zánětlivých cytokinů indukovaných podáním LPS může být testována pomocí následujícího protokolu:
LPS (S. abortus-Galanos Lab.-) byl vstříknut (200 mg/kg, i.v.) samcům myší C57BL/6 pro indukci endotoxinového šoku, a byly podány sloučeniny (0,1, 1, 10, 30 mg/kg) nebo NaCl (200 μΜ) intravenózně (10 ml/kg) 15 min před testovacím podáním LPS. Z orbitálního sinu byla v různých časových odstupech po podání LPS odebírána heparinizovaná krev a krev byla centrifiigována při 9000 ot/min 10 min při 4 °C, aby byl získán supematant pro měření produkce cytokinů u myši kitem ELISA jako IFNy (Duoset R&D Ref. DY485),
E. Celková ischemie u osmáků (Gerbil) (in vivo)
Schopnost inhibitorů JNK vzorce I bránit hynutí buněk v průběhu záchvatu mrtvice je možno zjišťovat pomocí následujícího protokolu:
1. Metoda * Chirurgický zákrok
- Anestézie: halothan nebo isofluran (0,5 až 4%).
Oholení krku a zářez do kůže.
Uvolnění společných krkavic (levé a pravé) z tkáně.
Uzavření arterií mikrosvorkami Bulldog na 5 minut.
Dezinfekce místa zákroku (Betadine®) a zašití kůže (Autoclip® nebo Michelovy svorky),
- Umístění zvířat pod infralampou až do procitnutí.
-39CZ 300984 B6
Umístění zvířat ve zvěřinci v individuálních klecích.
* Usmrcení zvířat dnů po ischemií (dekapitace nebo předávkování pentobarbitalu).
- Odebrání vzorků mozku.
* Histologické parametry
Zamražení mozku v isopentanu (-20 ĎC)
Vytvoření řezů hipokampu pomocí kryomikrotomu (20 gm).
io - Barvení křesy lovou violetí a/nebo metodou TUNEL.
- Vyhodnocení poškození (v částech CA1/CA2 hipokampu).
- Modifikované skóre podle Bernarda & Boasta nebo Počítání buněk v CA1/CA2 * Biochemické parametry
- Mikrořezy mozkových struktur
- Zjišťované parametry: Fragmentace DNA, laktát, penetrace vápníku Analytické metody: ELISA, kolorimetrie, enzymologie, radiometrie
2. Ošetření
- Podání testované sloučeniny nebo vehikula: 15 min po reperfuzi (5 až 10 min po probrání z anestézie).
- Standardní protokol zvířat: 5 skupin po 10 (skupina A: kontrola, skupiny B-D: testované látky ve třech 25 dávkách, a skupina E: referenční sloučenina (ketamin 3x 120 mg/kg, i.p. nebo kyselina orotová 3 x 300 mg/kg, i.p.).

Claims (27)

  1. 30 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzazolové deriváty vzorce I
    35 jejích tautomery, geometrické isomery, opticky aktivní formy jako enantiomery, diastereomery ajejich racemáty, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
    X je O, S nebo NR°, kde R° je H nebo nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Cj—Ce—alkyl;
    G je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina pyrimidinyl;
    -4Ω CZ JUU?<W DO
    R1 je zvoleno ze skupiny, která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny C|-C6-thioalkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C$~alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny
    C2-C6-alkenyl. nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyt, primárních, sekun5 dámích nebo terciárních aminových skupin, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkoxykarbony 1, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid, a nesubstituovaných nebo substituovaných hydrazidů;
    10 R2 je zvoleno ze skupiny, která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny C)-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Cr-Cc-alkinyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl nebo heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci”C6-alkylheteroaryl, skupiny -C(O)-OR3, -C(O)-R3,
    15 -C(O>NR3R3', 4SO2)R3, kde
    R3 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny, která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci“C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyf nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, nesubstituované nebo substituované
    20 skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C(,-alkylheteroaryl;
    kde substituent je definován jako 1 až 5 substituentů zvolených ze skupiny Ci-Có-alkyl, Ci-C6-alkylaryl, Ci-C6-alkylheteroaryl, C2-C6-alkenyl, Cr-Q-alkinyl, primární, sekundární
    25 nebo terciární aminoskupiny nebo kvartemí amoniové skupiny, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl, popř. kde u sousedících substituentů může dojít k uzavření kruhu, zvláště se zahrnutím vicinálních funkčních substituentů, za vytvoření například íaktamů, laktonů, cyklických anhydridu, ale také acetalů, thioacetalů, aminalů vytvoře30 ných uzavřením kruhu, například s cílem získat ochrannou skupinu, a kde aryl znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a jediný kruh nebo vetší počet kondenzovaných kruhů a heteroaryl znamená monocyklickou heteroaromatickou skupinu, nebo bicyklickou nebo tricyklíckou heteroaromatickou
    35 skupinu s fúzovanými kruhy, s podmínkou, že jestliže X je S a skupiny R1 a R2 znamenají H, skupina G nesmí být žádný z následujících pyrimidinů:
    40 s další podmínkou, že jestliže X je NH a skupiny R1 a R2 znamenají H, skupina G nesmí být žádný z následujících pyrimidinů:
    -41 CZ 300984 B6 a konečně s podmínkou, že jestliže X je N-CH3, a skupiny R* a R2 znamenají H, skupina G nesmí být žádný z následujících pyrimidinů:
  2. 2. Benzazolové deriváty podle nároku 1 vzorce I stejně jako jejich tautomery vzorce II jejich geometrické isomery, jejich opticky aktivní formy jako enantiomery, diastereomery ajejich racemáty, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde G je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina pyrimidinyl;
    io R1 je zvoleno ze skupiny, která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny C|-Có-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-thioaIkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-Có-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyt, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituované
    15 nebo substituované skupiny C]-C6-alkoxykarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid, nesubstituovaných nebo substituovaných hydrazidů, kde substituent, aryl a heteroaryl mají stejný význam jako v nároku 1;
    s podmínkou, že jestliže skupina R1 znamená H, skupina G nesmí být žádný z následujících pyrimidinů:
  3. 3. Benzazolový derivát podle nároku 1 vzorce I, kde
    R2 je atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina Cj-C6~alkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C| C6 -alkvlaryl nebo skupina C,-C6-alkyIheteroaryl, -C(O)-R\ -C(O)-NR3 *R3, -(SO2)R5, kde R3 a R3 jsou jak definováno výše a kde substituent, aryl a heteroaryl mají stejný význam jako v nároku 1.
    -4? CZ JUU7O4 BO
  4. 4. Benzazolový derivát podle nároku 3 vzorce I, kde R2 je atom vodíku a Rl, X a G jsou jak definováno v nároku 1.
  5. 5. Benzazolový derivát podle některého z předcházejících nároků vzorce 1, kde R1 je zvoleno
    5 ze skupiny atom vodíku, halogen, C i^C6—alkyl nebo Ci-Cfr-alkoxy.
  6. 6. Benzazolový derivát podle nároku 3 vzorce I, kde R3 a R3 jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci^Cé—alkyl, aryl, heteroaryl, C]-Cb-alkylaryl? Ci-Cb-alkylheteroaryl, kde aryl a heteroaryl mají stejný význam jako v nároku 1.
  7. 7. Benzazolový derivát podle nároku 6 vzorce I, kde R3 a R3 je atom vodíku nebo Ci-C6~alkyl.
  8. 8. Benzazolový derivát podle některého z předcházejících nároků vzorce I, kde uvedená skupina aryl nebo heteroaryl je substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny
    15 nesubstituovaný nebo substituovaný C]-Có-alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-C6-alkoxy, nesubstituovaný nebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkinyl, amino, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Cj-C6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, karboxy 1, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, Ci~C$-thioalkoxy,
    20 přičemž substituent, aryl a heteroaryl mají stejný význam jako v nároku 1.
  9. 9. Benzazolový derivát podle některého z nároků l až 8 vzorce I, kde G je pyrimidinylová skupina,
    25 přičemž skupina L je zvolena ze skupiny, která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-Q-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C]-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny Cj-Có-thioalkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl,
    30 amino-( C]-Cio)alkyl, skupiny amino- nesubstituovaný nebo substituovaný (Ct-C10)-alkylaryl, amino- nesubstituovaný nebo substituovaný (C]-Ci0)alkylheteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-Có-alkoxykarbonyl, skupiny karboxy 1, kyano, halogen, hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny 3- až 8členný cyklo35 alkyl, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny N, O, S, a nesubstituovaných nebo substituovaných skupin hydrazido, přičemž substituent, aryl a heteroaryl mají stejný význam jako v nároku 1.
  10. 10. Benzazolový derivát podle nároku 9 vzorce I, kde L je skupina -N(Ra, Rb) nebo -OR\ kde
    40 každá skupina Ra a Rb je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina (C |-C io)-alkyl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C |-C6-alkyIaryl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina C|-C6-alkylheteroaryl, nesubstituovaná nebo substituovaná skupina aryl nebo heteroaryl a nesubstituovaný nebo substituovaný 4 až 8členný nasycený nebo nenasycený cykloalkyl, kde substituent, aryl a heteroaiyl mají stejný význam jako
    45 v nároku 1.
  11. 11. Benzazolový derivát podle nároku 10 vzorce 1, kde skupina Lje zvolena z
    -43CZ 300984 B6 rhln
    Ο-R' 'Ή —N O-R' —o /K /R (θ).
    (b).
    (C) —O'
    Rl jn
    N-R' I y
    R5
    N-R“ (d), (e). (0, kde n je 1 až 10, s výhodou 1 až 6,
    R5 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina Ci-C|0-alkyl, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina aryl nebo heteroaryl, substituovaná nebo nesubstituovaná skupina C|”C6-alkylaryl a substituovaná nebo nesubstituovaná skupina Ci-C6-alkylheteroaryl, kde substituent, aryl a heteroaryl mají stejný význam jako v nároku 1.
  12. 12. Benzazolový derivát podle nároku 11 vzorce I, kde X je S, R1 je H a R2 je H.
  13. 13. Benzazolový derivát podle některého z nároků 1 až 11 vzorce I, kde X je S, R1 a R2 jsou H nebo C|—C6—alkyl, G je pyrimidinyl vzorce =N přičemž skupina L je buď
    --RR' -nUr’
    H (e), nebo (f),
    15 kde n je 0, 1 nebo 2 a Rs je aryl nebo heteroaryl, kde aryl a heteroaryl mají stejný význam jako v nároku 1.
  14. 14. Benzazolový derivát podle nároku 13 vzorce I, kde skupina R5 je fenyl, pyridyl a imidazolyl.
    20 15. Benzazolový derivát podle některého z předcházejících nároků, kterým je:
    1.3- benzothiazol-2-vl(2-chloM-pyrimidinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2,6-dimethoxy-4~pyrimidinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-6-methyM-pyrimidinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidÍnyl]acetonitril,
    25 1,3—benzothiazol—2—yl {6—chlor—5—nitro-=l—pyrimidinyl} acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yI(2-oxo-2,3-dihydro-4-pyridyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazoI-2-yl(2-fenyl-4-chinazolinyl)acetonitril,
    - 44 LA JUU?O«» DO (2-chlorpyrimidin-4-yl)[5-(trifluormethyl)-l,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril, (2E)-(2-chJor-4-pyrimidinyl)(3-methyl-lí3-benzothiazol-2(3H)-yliden)ethannitril,
    1.3- benzothiazol-2-vl(2-{[2-(lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino}—4-pyrimidtnyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-( l-piperazinyl)-4-pyrimidínyl]acetonitril,
    5 l,3-benzothiazol-2-yl[2(4-benzyl-l-piperidinyl}-4-pyrimidinyl]acetomtril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-methyl-l-piperazinyI)-4-pyrimidinyl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[244-morfolinyl)-4-pyrÍmÍdinyl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-4-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-l-piperazinyl}-4-pyriinidinyl)acetonitril, i o 1,3-benzothiazol-2-yl {2-[4-(benzyloxy)-l -piperidyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(4-hydroxy-l-piperidyl)-4-pyrimidinyl]acetonitrÍl,
    1.3- benzothiazol~2-yl(2-hydrazino~4-pyrimÍdinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(dimethylammo)ethyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(dímethylamino)-4“pyrimidinyl]acetonitril,
  15. 15 1,3-benzothiazol-2-y 1 {2-[(2-methoxyethy l)amino]-Vpyrim idiny 1} acetonitril,
    1.3- benzothiazo!-2-yl{2-[(2-hydroxy ethy l)amino]^l-pyrimidinyl} acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-y![2-(propyIamino}-4-pyrimidinyl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-{lH-imidazol-l-yl)propyí]amino}^-pyrimidinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-y l[2—(1 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl] acetonitril,
    20 1,3-benzothiazol-2-yl {2-[(2-fenylethyl)amino]^4- pyrimidinyl} acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-pyridyl)ethyl]amino}^l-pyrimidinyl)acetonitril, L3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-pyridylmethyl)amino]-4-pyrimídinyl}acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl [2-[4-( 1 Η— 1,2,3—benzotriazol— 1 —y I)— 1 —piperidy 1]^4—py rimid íny 1} acetonitril,
    25 l,3-benz0thiazol-2-yl{2-[4-{2-pyrazinyl)-l-piperazinyl]-4-pyrimidinyl}acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[4-{2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]^l-pyrimidinyl}acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridyl)ethyl]aniino}-4-pyrimidinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(5-brom-2-{[2-(diniethylamino)ethyl]amÍno}-4-pyrimidinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-morfolin-4-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril,
    30 l,3-benzothiazol-2-yl[2-(4-{3-[(trifliiormethyl)sulfonyl]anilino} piperidin-l-yl)pyrimidín-4yljacetonitril,
    L3-benzothiazol-2-yl(2-{[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]arttino}pyrimidin-4-yl)-aeetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{methyl[3-(methylamino)propyl]amÍno}pyrimidin^-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[3-(4-methyipiperazin-l-yl)propyl]amino}pyriniidin-4-yl)aceto35 nitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3-morfolin^l-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yI} acetonitril,
    1.3- benzothiazo 1-2-y 1(2-{[241-methy 1-1 H-imida2ol-4-yl)ethyí] amino} pyrimidin^4-yl Acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2~{ 1 H-indol-3~yl)ethyl]amino) pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    -45CZ 300984 B6
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-hydroxyťenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril, terc-butyl({4-[l,3-benzoth iazo 1-2-y l( kyan )methyl] pyri mÍdín-2-yl}amino)acetát, )2[(3-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}( 1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril, {2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yl}( 1,3--benzothiazol-2-yl)acetonitril, ? 1.3benzothiazol-2yl(2--{[3{dimethylamino)propyl]amino}pyrimidinM-yl)aeetonitriL
    1.3- benzothiazol-2-yl {2-[(2-piperid— l-ylethy!)amino]pyrimidin—4—yl } acetonitril,
    13benzothiazoí-2-y l(2{ [2-0-methy l-lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)aceto nitril,
    L3-benzothiazol-2-yl[2-(benz,ylamino)pyrÍmÍdín^t-yl]acetonÍtriL io isopropy 1-3-( {4-[l,3-benzothiazol-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin“2-yl}amino)propanoát,
    1 J-benzothíazol-2-yl {2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidÍn-4-yl}acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl {2—[(pyridyl—3—y lmethy l)amino]pyrimidÍn-*4-yl} acetonitril, (2-aminopyrimidin-4-yl)(l,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazoI-2-yl{2-[(pyrid-4-y lmethy l)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril,
    15 terc-butyl-4—[2—({4—[l,3-benzothiazol-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]fenylkarbamát, (2-{[2-{4-amÍnofenyl)ethyl]amino}pyrimidin“4-yl)(l,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazo 1-2-y l(2-{[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    1, 3-benzoth i azo 1-2-y I (2- {[2-( 3-methoxy feny I )ethy 1 ] am ino} pyri m id i n-4-y I )aceton itri 1,
    20 l,3-benzothÍazol-2-yl(2-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazo l-2-yl[2-({2-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxy-2~fenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
    1.3- benzothÍazol-2-yl{2-[(2-([3-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]amino} ethy l)amino]pyrim idin4-ylJacetonitril,
    25 1,3-benzothiazol-2-yI(2-{[2-(3-ch lorfeny I)ethyl]amino} pyrimidin-4-yI)acetonitríl,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2“(3,4-dichlorfenyl)ethyljamino}pyrimidÍn-4-yl)acetonitriI,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino}pyrímidin-4-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazo 1-2-y 1(2-{[2-(4-methylfeny l)ethyl]am ino} pyrimidin^4-yl)aceton itri 1,
    1.3- benzothiazo 1-2-y 1(2- {[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)aceton itri 1,
    30 1,3-benzothÍazol-2“-yl(2~{[2-(4-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-fenoxyfenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazo 1-2-y 1(2-{[2-(4—bromfenyl)ethyÍ]amÍno}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazo 1-2-y 1(2—{[2^(4—Π uorfeny l)ethyl]aminojpyrimídin^l-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(2-[l,r-bÍfenyl]-4-ylethyl)amino]pyrimidin—4—yljacetonitril,
    35 ΐ ,3-benzothiazol-2-yl{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amÍno]fenyl}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
    1.3- benzoth i azo 1-2-y 1(2-{[2—(1 H-l ,2,4—triazol-1-y l)ethyl]amino}py rimidin-4-yl )aceton itri I, l,3~benzothiazol-2-yl(2-{[3-(lH-pyrazol-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    4—[2—({4—[1,3-benzoth iazo 1-2-y l(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]benzensulfonamid,
    - dA .
    CL BO {2-[(2-pyrid-3-ylethy l)amino]pyrimidirM-yl}[5-(tri fluormethy l)-13-benzothiazol-2-yl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(lH-tetraazol-5-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl [2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yt]acetonitril,
    5 1,3-benzothiazol-2-y 1 {2—[(4—py r id—3—y lbenzy l)oxy]pyrimidin-4-yl} facetonitrí 1,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(pyrid-4-ybnethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonÍtril, l,3~benzothiazol-2-yl[2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril,
    1.3- benzothiazoI-2-yí[2-(3-pyrid-2-yIpropoxy)pyrÍmidin-4-yl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyrimidin~4-yl} acetonitril, ío l,3-benzothiazol-2-yl[24pyrid-3-ylmethoxy)pyrimidin--4-yl]acetonitril, h3-benzothiazol-2-yl{2~[2^(4-methoxyfenyl)ethoxY]pyrimÍdÍn-4-yl}acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-([ 1»1-bifeny l]-3-ylmethoxy)pyrimidÍn-4-y l]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(3,4-dichlorbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
    15 l,3-benzothiazol-2-yl[2-({3-[(dimethylamino)methyl]benzyl}oxy)-pyrimidin^-yl]acetonÍtril,
    1.3- benzothiazol-2-yl{2-[(l-oxidopyrid-3-yl)methoxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-([4-(rnorfolin-4-yImethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-y 1 {2-[(4-pyrid-2-v lbenzy l)oxy]pyrimidin^l-y I} acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[4-Ápiperid-l-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril,
    20 l,3-benzothiazol-2-yl[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylJacetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-y 1 [2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin-4-y I ] acetonitri 1, {2-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxy]pyrimidin^—yl}(l,3-benzothíazol-2-yl)acetonitril, [2-(4-rnethoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl] [5-(trifluormethy 1)-1,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(pyrimÍdin-^-yl)acetonitril,
    25 N—[2—({4—[ 1,3-benzothiazol-2-yl(kyan)methyl]pyrimidin-2-yl} amino)ethyl]-4-chlorbenzamid,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-methoxy-=f-pyrimidiny])acetonitril,
  16. 16. Benzazolové deriváty podle nároku 16, kterými jsou:
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-chlor-4-pyrimidinyl)acetonitril,
    30 l,3-benzothiazol-2-yl[2-(methylsuífanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(lH-imidazol-5-yl)ethyl]amino}^L-pyrimidinyl)acetonÍtril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(methylamino)“4-pyrimidinyl]acetonitril,
    1,3 -benzothiazol-2-yl{2-[(2-hydroxyethyl)amino]^kpyrimid i nyl} acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril,
    35 l,3-benzothiazol-2-yi[2-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2~methoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril,
    1.3- benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-pyridinyl)ethyl]amino }-4-pyrimidinyl)acetonitri I.
  17. 17. Benzazolové deriváty vzorce I
    -47CZ 300984 B6 (I), jejich tautomery, geometrické isomery, opticky aktivní formy jako enantiomery, diastereomery ajejich racemáty, stejnějakojejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
    X je O, S nebo NR°, přičemž skupina R° je H nebo nesubstituovaná nebo substituovaná
    5 skupina C i-C6-alkyl;
    G je nesubstituovaná nebo substituovaná skupina pyrimidinyl;
    R1 je zvoleno ze skupiny, která se skládá z atomu vodíku nebo nesubstituované nebo substituované skupiny C]-C6-alkoxy, nesubstituované nebo substituované skupiny C]-C6-thioalkoxy,
    10 nesubstituované nebo substituované skupiny C|-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6~alkenyl, nebo substituované skupiny C2-C6-alkinyl, primárních, sekundárních nebo terciárních aminových skupin, skupiny aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C|-C6-alkoxy karbony 1, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, skupiny karboxyl, kyano, halogen, i? hydroxy, nitro, sulfoxy, sulfonyl, sulfonamid, nesubstituovaných nebo substituovaných hydrazidů;
    R2 je zvoleno ze skupiny, která se skládá z atomu vodíku nesubstituované nebo substituované skupiny Cj-Có-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-C6-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2~C6-alkinyl, nesubstituované nebo substituované skupiny
    20 C)—C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl nebo heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C|-C6-alkylheteroaryI, skupiny -C(O)-OR\ -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3 ,-{SO2)R3, kde
    R3 a R3 jsou zvoleny ze skupiny, která se skládá z atomu vodíku, nesubstituované nebo substitu25 ováné skupiny C]-C6-alkyl, nesubstituované nebo substituované skupiny Cr-Cs-alkenyl, nesubstituované nebo substituované skupiny C2-Có-alkinyI, nesubstituované nebo substituované skupiny aryl, nesubstituované nebo substituované skupiny heteroaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny Ci-C6-alkylaryl, nesubstituované nebo substituované skupiny C]-C6alkylheteroaryl,
    30 kde substituent, aryl a heteroaryl mají stejný význam jako v nároku 1, pro použití jako farmaceutický prostředek.
  18. 18. Použití benzazolových derivátů podle nároku 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění souvisejících s abnormální expresí nebo aktivitou
    3 5 c-J un-N-term i ná 1 n i k i názy.
  19. 19. Použití podle nároku 18 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění souvisejících s abnormální expresí nebo aktivitou c-J un-N-term i nál ní kinázy 2 a/nebo 3.
  20. 20. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nervových onemocnění včetně epilepsie, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy nemoci, onemocnění sítnice, úrazů míchy a úrazů hlavy.
    -48 CZ 3UU984 BĎ
  21. 21. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení autoimunitních onemocnění včetně roztroušené sklerózy, zánětlivého onemocnění střev, revmatoidní artritidy, astmatu, septického šoku a odmítání transplantátů.
    5
  22. 22. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny včetně rakoviny mléčné žlázy, kolorektální rakoviny a rakoviny pankreatu.
  23. 23. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků l až 17 pro výrobu farmaceuticio kého prostředku pro léčení kardiovaskulárních onemocnění včetně mrtvice, aterosklerózy, infarktu myokardu a reperťuzního poškození myokardu.
  24. 24. Použití benzazolového derivátu podle některého z nároků 20 až 23 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění spojených s abnormální expresí nebo
    15 aktivitou c-Jun-N-terminální kinázy.
  25. 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden benzazolový derivát podle některého z nároků 1 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředivo nebo pomocnou látku.
  26. 26. Způsob výroby benzazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III (Π1), kde R1 a X jsou jak definováno v nároku 1, se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce GY a 25 r2y;
    kde G je jak definováno v nároku 1 a Y a Y'jsou vhodné odštěpitelné skupiny jako halogen, a R2 je jak definováno v nároku 1, za odštěpení sloučenin vzorce H-Y a H-Y',
    30 za poskytnutí sloučeniny vzorce I
    R2 (I), kde R1, R2, X a G jsou jak definováno výše.
  27. 27. Způsob podle nároku 26, kde v benzazolovém derivátu vzorce I je G pyrimidinylová skupina 35 vzorce =N kde L je jak definováno v nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III
    -49CZ 300984 B6
    CN (ΠΙ), kde R1 a X jsou jak definováno v nároku 1, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce V Cl\ w /)— Cl \\ // (V) za poskytnutí sloučeniny vzorce IV
    Cl kde R1 a X jsou jak definováno výše, která se nechá reagovat se sloučeninou vhodnou pro nahrazení atomu Cl skupinou L, kde skupina L je jak definováno výše, za poskytnutí sloučeniny vzorce Γ io kde R1, X a L jsou jak definováno výše,která se nechá reagovat se sloučeninou vzorce Y-R2, kde Y je vhodná odštěpitelná skupina jako halogen, a R2 je jak definováno v nároku 1, za odštěpení sloučeniny vzorce H-Y, za poskytnutí sloučeniny vzorce 1
    ΠΊ.
    kde R1, R2, X a Ljsou jak definováno výše.
CZ20022169A 1999-12-24 2000-12-20 Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek CZ300984B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99811207A EP1110957A1 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Benzazole derivatives and their use as JNK modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022169A3 CZ20022169A3 (cs) 2002-09-11
CZ300984B6 true CZ300984B6 (cs) 2009-09-30

Family

ID=8243214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022169A CZ300984B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-20 Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7259162B2 (cs)
EP (2) EP1110957A1 (cs)
JP (1) JP4782344B2 (cs)
KR (2) KR100736012B1 (cs)
CN (1) CN1252067C (cs)
AR (1) AR029215A1 (cs)
AT (1) ATE254123T1 (cs)
AU (1) AU780241B2 (cs)
BG (1) BG65986B1 (cs)
BR (1) BR0016911A (cs)
CA (1) CA2394809C (cs)
CZ (1) CZ300984B6 (cs)
DE (1) DE60006580T2 (cs)
DK (1) DK1240164T3 (cs)
EA (1) EA007152B1 (cs)
EE (1) EE05456B1 (cs)
ES (1) ES2206351T3 (cs)
HR (1) HRP20020496B1 (cs)
HU (1) HU229625B1 (cs)
IL (2) IL150346A0 (cs)
MX (1) MXPA02006242A (cs)
NO (1) NO323146B1 (cs)
NZ (1) NZ519423A (cs)
PL (1) PL356634A1 (cs)
PT (1) PT1240164E (cs)
RS (1) RS51008B (cs)
SI (1) SI1240164T1 (cs)
SK (1) SK287546B6 (cs)
TR (2) TR200201509T2 (cs)
UA (1) UA73151C2 (cs)
WO (1) WO2001047920A1 (cs)
ZA (1) ZA200204427B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083648A1 (fr) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Nouveau compose a base de 1h-indazole
EP1409483B1 (en) 2001-07-23 2008-12-31 Laboratoires Serono SA Arylsulfonamide derivatives as c-jun-n-terminal kinases (jnk's) inhibitors
CA2468826C (en) * 2001-12-07 2011-11-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
JP4523289B2 (ja) * 2002-04-25 2010-08-11 メルク セローノ ソシエテ アノニム 脳虚血障害又はｃｎｓ障害の処置のための薬剤としてのピペラジンベンゾチアゾール
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
CA2487948A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
ES2527068T3 (es) 2002-10-23 2015-01-19 University Of Utah Research Foundation Análisis de fusión de amplicones con colorantes de saturación
CA2524161C (en) * 2003-05-08 2013-01-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyridinyl acetonitriles
EP1668004A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzoxazole acetonitriles
AU2004272306A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Merck Serono Sa Benzimidazole acetonitriles
JP5021307B2 (ja) * 2003-09-12 2012-09-05 メルク セローノ ソシエテ アノニム 糖尿病治療のためのベンゾチアゾール誘導体
WO2005097116A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Composition comprising a jnk inhibitor and cyclosporin
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
ATE411817T1 (de) * 2004-11-17 2008-11-15 Ares Trading Sa Benzothiazolformulierungen und ihre verwendung
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
RS52193B (sr) 2004-12-21 2012-10-31 Merck Serono Sa. Ciklični derivati sulfonil amina i njihova upotreba
UA86862C2 (en) 2005-01-31 2009-05-25 Лаборатуар Сероно С.А. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
US20060223807A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) * 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
JP2009507003A (ja) 2005-09-01 2009-02-19 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 視神経炎の治療
AU2006332680A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US20090176762A1 (en) * 2006-06-02 2009-07-09 Laboratoires Serono Sa JNK Inhibitors for Treatment of Skin Diseases
EP2057004B1 (en) * 2006-08-28 2015-12-23 Dantherm Air Handling A/S Method for manufacturing a heat exchanger
CA2677679A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
WO2010019606A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulators
WO2010036873A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Telik, Inc. 2-[1H-Benzimidazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides and 2-[benzothiazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides as kinase inhibitors
AU2011352036A1 (en) 2010-12-31 2013-07-18 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
CN104220081A (zh) 2011-06-01 2014-12-17 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗疼痛
CN104903331A (zh) * 2013-01-24 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
US20160310477A1 (en) * 2013-12-20 2016-10-27 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type 1 and erk inhibitors
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치
ES2751623T3 (es) * 2014-10-08 2020-04-01 Inst Nat Sante Rech Med Nuevos compuestos de aminopiridina útiles como inhibidores de la prenilación de proteínas
JP6886165B2 (ja) * 2016-02-15 2021-06-16 国立大学法人山形大学 ガン抑制薬及び抗腫瘍剤、腫瘍再発防止剤、腫瘍発生予防剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009822A1 (en) * 1994-09-27 1996-04-04 Sanofi Winthrop, Inc. Antipicornaviral agents
WO1999021859A1 (en) * 1997-10-10 1999-05-06 Glaxo Group Limited Azaoxindole derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (cs) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009822A1 (en) * 1994-09-27 1996-04-04 Sanofi Winthrop, Inc. Antipicornaviral agents
WO1999021859A1 (en) * 1997-10-10 1999-05-06 Glaxo Group Limited Azaoxindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL150346A (en) 2010-12-30
JP4782344B2 (ja) 2011-09-28
CN1252067C (zh) 2006-04-19
ZA200204427B (en) 2004-02-03
PT1240164E (pt) 2004-02-27
RS51008B (sr) 2010-10-31
HK1055730A1 (en) 2004-01-21
SK8982002A3 (en) 2002-10-08
TR200201509T2 (tr) 2002-09-23
EP1240164B1 (en) 2003-11-12
HU229625B1 (hu) 2014-03-28
US7470686B2 (en) 2008-12-30
YU49202A (sh) 2006-01-16
EE200200318A (et) 2003-10-15
SK287546B6 (sk) 2011-01-04
KR20020072282A (ko) 2002-09-14
AU780241B2 (en) 2005-03-10
EE05456B1 (et) 2011-08-15
US20070259892A1 (en) 2007-11-08
CZ20022169A3 (cs) 2002-09-11
HRP20020496B1 (hr) 2009-03-31
NO20022997D0 (no) 2002-06-21
EP1240164A1 (en) 2002-09-18
IL150346A0 (en) 2002-12-01
US20030162794A1 (en) 2003-08-28
SI1240164T1 (en) 2004-04-30
HUP0204557A3 (en) 2009-03-30
EA200200708A1 (ru) 2003-02-27
JP2003519142A (ja) 2003-06-17
EA007152B1 (ru) 2006-08-25
BG65986B1 (bg) 2010-08-31
UA73151C2 (en) 2005-06-15
PL356634A1 (en) 2004-06-28
AR029215A1 (es) 2003-06-18
NO323146B1 (no) 2007-01-08
WO2001047920A1 (en) 2001-07-05
DK1240164T3 (da) 2004-03-01
KR100736012B1 (ko) 2007-07-06
CA2394809C (en) 2011-03-15
CA2394809A1 (en) 2001-07-05
NZ519423A (en) 2004-04-30
DE60006580D1 (de) 2003-12-18
KR20070047853A (ko) 2007-05-07
CN1433414A (zh) 2003-07-30
NO20022997L (no) 2002-06-21
BR0016911A (pt) 2002-10-22
HRP20020496A2 (en) 2006-03-31
TR200302320T4 (tr) 2004-01-21
DE60006580T2 (de) 2004-09-16
BG106830A (bg) 2003-02-28
AU3161601A (en) 2001-07-09
ES2206351T3 (es) 2004-05-16
HUP0204557A2 (en) 2003-05-28
ATE254123T1 (de) 2003-11-15
US7259162B2 (en) 2007-08-21
EP1110957A1 (en) 2001-06-27
MXPA02006242A (es) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100736012B1 (ko) 벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도
TWI469983B (zh) 用於治療神經病症之咪唑並［５，１－ｆ］［１，２，４］三類
AU2002312933B2 (en) CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
KR20190038841A (ko) 시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제
EP2167491A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
KR20050084428A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
JP2016526545A (ja) スルホキシイミン置換キナゾリンならびにｍｎｋ１および／またはｍｎｋ２キナーゼ阻害薬としてのその使用
WO2012059932A1 (en) 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2010267815A1 (en) Novel 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof
JP2024502178A (ja) Ｓｇｋ－１を阻害するためのピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－スルホンアミド誘導体
US20060106019A1 (en) Novel substituted pyrazolo[1,5 a]-1,3,5-triazine derivatives and their analogues, pharmaceutical compositions containing same, use thereof as medicine and methods for preparing same
JP4885709B2 (ja) ピリジニルアセトニトリル類
CN111499613B (zh) N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CA3240381A1 (en) Pyrimidines and methods of their use
AU2003251721A1 (en) Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
HK40048972A (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141220