NO810024L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinonderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinonderivater.

Info

Publication number
NO810024L
NO810024L NO810024A NO810024A NO810024L NO 810024 L NO810024 L NO 810024L NO 810024 A NO810024 A NO 810024A NO 810024 A NO810024 A NO 810024A NO 810024 L NO810024 L NO 810024L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
het
alk
formula
ring
Prior art date
Application number
NO810024A
Other languages
English (en)
Inventor
Mikkel Josef Gacek
Kjell Undheim
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO810024L publication Critical patent/NO810024L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av 5-halogen-pyriraidin-2-on-derivater som i 1-stilling bærer en alkylgruppe med en C-bundet heterocyklisk ring, og saltene derav.
Unormal celleformering ved celledeling er grunnårsaken til
en rekke sykdommer så som cancer, leukemi, celleformering på
huden, f.eks. kontaktdermatitt eller psoriasis, eller auto-immune sykdommer hvor formering av lymfocytter fører til en uønsket immunreaksjon mot noen av kroppens normale vev.
Oet er kjent en rekke midler som bekjemper unormal celleformering ved å ødelegge cellene i en av celledelingsfasene hvor de er særlig mottagelige for slikt angrep. Vanligvis om-
fatter celledelingssyklusen hos både normale og unormale celler en rekkefølge av faser, vanligvis betegnet som 61, S, 62 og H
fasene, idet sistnevnte er mitose som selv omfatter fire vel-definerte faser, profase, metafase, anafase og telofasé, som har tilknytning til omleiring av kromosom-materialet i cellen. Vanligvis finner DNA-syntese sted i S-fasen, mens protein-
syntese finner sted i 61 og 62 fasene. S-fasen er vanligvis vesentlig lenger enn 61 og62 mitotiske faser.
Normalt deles imidlertid ikke cellene synkront, og på det tidspunkt et spesielt middel administreres, vil en vilkårlig andel av både normale og unormale celler være i en fase som er mottagelig for angrep. Dette betyr at hvis midlet er ikke-
selektivt med hensyn til virkning og hvis behandlingen skjer
med en dose som er betydelig effektiv mot unormale celler, vil
også et stort antall kropps-celler ødelegges irreversibelt.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den grunntanke å an-
vende et middel for å stanse celledelingssyklusen reversibelt i en spesiell fase, nemlig metafasen, slik at under den periode hvor en effektiv mengde av midlet er tilbake i systemet, vil et stort antall av både normale og unormale celler nå denne fase og stanse å dele seg. Når midlet er eliminert fra systemet, gjenopptas celledeling av de påvirkede celler og er i begyn-
nelsen synkron. Imidlertid deler de normale og unormale celler seg med helt forskjellige hastigheter vanligvis, og ved å be-
trakte de celler som er påvirket av midlet, vil efter noen få
timer de unormale celler være synkrone i én fase, mens de
normale celler vil være i en annen. Det er da mulig å adminis-
trere et middel som er effektivt mot celler i den fase som er
nådd av de unormale celler,.men ikke effektiv mot celler i den fase som er nådd av de normale celler. Således er for eksempel hydroksyurinstoff og cytosin-arabinosid effektive mot celler i S-fasen, mens vineristin og vinblastin er effektive mot celler
i den mitotiske fase.
Vi bar funnet at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er nyttige til å bekjempe unormal cellaformering,
og spesielt har forbindelsene god metafase-hemmende virkning som på grunn av sin reversibilitet er nyttig for dette formål.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles således forbindelser
med den generelle formel I,
hvor
X betyr et halogenatom,
R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en Cj_^alkylgruppej
Het betyr en C-bvindet, 3-9 leddet,,mettet, umettet eller aromatisk heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra O, N og S og bærer eventuelt en kondensert ring og/eller er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og hydroksy-, C<1>-4~alkoksy-, amino-, aeylamino-, nitro-, okso- og e^^-alkylgrupper og monocykliske, karbocykliske og heterocykliske arylgrupper med 5-8 ledd i ringen, idet en slik heterocyklisk ring er mettet og har bare et enkelt heteroatom når det er 3 eller 4 ledd i ringen; og
alk betyr en mettet eller umettet, lineær eller forgrenet, toverdig alifatisk hydrokarbylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra karbocykliske arylgrupper og heterocykliske grupper som definert for Het ovenfor,
og når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav.
Gruppen alk er fortrinnsvis en alkylen eller alkenylen-
gruppe med opp til 3 karbonatomer.
Foretrukne substituentar på gruppen Het er halogenatomer ,• f.eks. brom, C^^-alkylgrupper, f.eks. metyl og alkoksykarbonyl-' grupper.
Betegnelsen "amino" som ber anvendt omfatter primære, sekundære og tertiære aminogrupper. Hitrogenatomet i amino-gruppen kan derfor bære én eller flere alkyl, C^2Q aralkyl eller C6_^0arylgrupper som i metylamino, dimetylamino eller trifenylmetylamino. Karbocykliske arylsubstituenter er hensiktsmessig fenylgrupper. Acylaminogrupper, f.eks. alkanoyl-
amino, inneholder hensiktsmessig 1 til 4 karbonatomer, som i acetylamino.
Som angitt ovenfor betegner "Het** 3-9 leddede hetero-
cykliske ringer substituert med en eller flere substituenter valgt fra f.eks. hydroksy-, C1-4alkoksy-, amino- og oks©grupper.
Det vil forståes at når en oksogruppe er til stede på et karbon-
atom som bærer en hydroksy-,C^_^alkoksy- eller aminogruppe, vil det være tale ora en karboksy-, forestret karboksy- eller amidogruppe.
12
Hver av R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hensiktsmessig hydrogen eller en metylgruppe» og vanligvis
2
foretrekkes at R og R begge er hydrogen.
Betegnelsen "et halbgenatom" betyr her et fluor-, klor-,
brom- eller jodatcm.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor Het betyr
en umettet eller aromatisk heterocyklisk ring som eventuelt
bærer en kondensert ring og/eller eventuelt er substituert.
Vanligvis har Het 4 eller flere ledd i ringen, fortrinnsvis ikke mer enn 7 ledd, idet heterocykliske ringer med 5 eller 6
ledd er særlig foretrukket, og spesielt 5-leddede ringer. Den heterocykliske gruppe Het er fortrinnsvis aromatisk. Når den heterocykliske ring er kondensert med en annen ring, kan denne for eksempel være en karbocyklisk ring så som fenyl. Vanligvis inneholder den heterocykliske ring fortrinnsvis ikke mer enn to heter©atomer.
Som betydninger for Het kan særlig nevnes tienyl, isoksa-
zolyl, pyridyl, pyrrolyl, tiazolyl, benzotienyl, furyl, diaze-
pinyl, oksiranyl, tiiranyl, oksetanyl og tietanyl.
i Gruppen "alk" kan hensiktsmessig være en metylengruppe. Dessuten kan gruppen alk for eksempel være substituert med en ytterligere heterocyklisk gruppe som definert for Het som kan i være lik eller forskjellig fra Het eller alternativt med en karbocyklisk arylgruppe, fortrinnsvis med 6-10 karbonatomer, f.eks. fenyl.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor Het betyr tienyl, f.eks. tien-2-yl eller tien-3-yl; furyl, f.eks. fur-2-ylj tiazolyl, f.eks. tiazol-2-yl eller tiazol-4-ylj eller pyridyl, f.eks. pyrid-3-*yi.
Særlig foretrukne heterocykliske grupper er 2-tienyl som eventuelt er substituert med metyl eller brom, 2-furyl som eventuelt er substituert med metyl, 2-tiazolyl som eventuelt er
substituert med metyl og/eller en etoksykarbonylgruppe.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I omfatter de følgende: 1- (5-etoksykarbonyl*-4-metyltiazol-2-ylmetyl) -5-klor-pyrimidin-2- on, 1-(5-brom-2-tienylmetyl)-5-klorpyrimidin-2-on,
5-klor-l-(5-metyl-2-furylmetyl)pyrimidin-2-on,
5-klor-l-(3-metyl-2--tienylraetyl)pyrimidin-2-on,
5-brom-l-(2-tienylmetyl)pyrimidin-2-on,
5-jod-l-(2-tienylmetyl)pyrimidin-2-on,
5-klor-l-(pyrid-3-ylmetyl)pyrimidin-2-on,
5-klor-l-(3-tienylraetyl)pyrimidin-2-on, og
5-klor-l-(2-tienyImetyl)pyrimidin-2-on.
Salter av forbindelsene med formel I kan for eksempel være salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsium, eller ammoniumsalter (innbefattet substituert ammonium). Forbindelser med formel I som bærer hydroksy- eller aminogrupper, kan også i alminnelighet ha øket vannoppløselighet, idet sistnevnte selvsagt kan danne syreaddisjonssalter med for eksempel mineralsyrer så som salt-
syre, perklorsyre eller svovelsyre eller organiske syrer så
som eddiksyre, vinsyre eller citronsyre.
Det vil være klart at forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, avhengig av de tilstedeværende grupper,
kan eksistere i en rekke geometriske og/eller optiske former, og alle slike former så vel som blandinger derav .kan fremstilles
ifølge oppfinnelsen. For farmasøytisk bruk fremstilles fysiologisk forlikelige salter, men andre salter kan fremstilles, for eksempel under fremstillingen av forbindelser med formel I og deres fysiologisk forlikelige salter.
En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen har ikke nød-vendigvis bare evnen til å hemme celleformering, men også evnen til å virke som en antimetabolitt som hemmer DNA-syntese. 1-2<*->tienylmetyl-5-klorpyrimidin-2-on hemmer således DNA-syntese i forholdsvis høye konsentrasjoner, men eftersom konsentrasjonen avtar, holder de metafase-hemmende egenskaper for forbindelsen seg, mens forbindelsens evne til å hemme DNA-syntese blir mindre markert.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er forholdsvis enkle og kan fremstilles ved flere forskjellige frem-gangsmåter. Omsetninger for fremstilling av det 6-leddede pyrimidinringsystem fra urinstoffer og komponenter inneholdende 3 karbonatomer er velkjente innen teknikken.
I henhold til oppfinnelsen kan de nye forbindelser med
formel I fremstilles ved at
a) en forbindelse med formel II
1 2
hvor X, R og R er som ovenfor angitt, eller et salt derav omsettes med et middel som tjener til å innføre gruppen Het-alk-, og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse med formel I til et siait derav. Dette middel kan for eksempel være en forbindelse med formelen Het-alk.Y, hvor Het og alk er som ovenfor angitt, og Y betyr et halogenatom eller et reaktivt esterderivat, eventuelt, men fortrinnsvis, ved en alkalisk pH i fra-vær av vann.
Når pyrimidin-2-on-forbindelsen anvendes i protonert form, kan tilstedeværelse av en base.være hensiktsmessig som et syre-bindende middel, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, så som kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat, så som natriumkarbonat, i nærvær av en faseoverføringskatalysator så som benzyltrimetylammoniumklorid. Y kan bety et halogenatom, f.eks. klor, brom eller jod, eller et reaktivt esterderivat så som
et hydrokarbonsulfonyloksyderivattså^som et mesylat, brosylat eller tosylat.
Reagenset som tjener til å innføre gruppen Het-alk, kan også være en alkohol med formelen Het-alk-OH i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som et acetal av et C^_5-dialkylformamid, f.eks. dimetylformamid. Alkylgruppene i acetalet er fortrinns-
vis neopentylgrupper.
Alternativt kan alkyleringsmidlet være et acetal av alkoholen Het-alk-OH, for eksempel et acetal av et C^g-dialkyl-formamid som bærer minst én acetalgruppe avledet fra alkoholen Het-alk-OH.
Midlet som tjener til å innføre gruppen Het-alk- kan også
være en umettet alifatisk forbindelse hvor den umettede alifatiske gruppe reagerer med ring-nitrogenet. Slike reagenser omfatter for eksempel olefiner og acetylener. Generelt fore-
trekkes at den umettede binding er aktivert.
b) en forbindelse med formel III
12
hvor X, R og R er som ovenf6r angitt, eller et funksjonelt derivat derav så som et enol-, acetyl-,, enoleter-, enoltioeter-, imin- eller enaminderivat, omsettes med et reagens som tjener til å erstatte oksogruppene eller funksjonelt ekvivalente grupper i formel III med en urinstoffgruppe -N-CO-KH-
alk-Het
hvor Het og alk er som ovenfor angitt,
og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse med formel I til et salt derav.
Ved en utførelsesform omsettes forbindelsen med formel III med et urinstoffderivat med formel IV
hvor alk og Het er som ovenfor angitt.
Omsetningen av forbindelsene med formlene III og IV kan hensiktsmessig utføres under sure betingelser, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som for eksempel en alkohol så som etanol.
12 Omsetningen finner sted ved romtemperatur når R og R begge er hydrogen, dvs. under anvendelse av et halogenmalondialdehyd.
Urinstoffreagensat med formel IV kan eventuelt erstattes
med et cyanamid med formelen
Het - alk - SH - C s H
hvor Het og alk er som ovenfor angitt, som reagerer for å danne et mellomprodukt med formelen
som lett kan ringsluttes i nærvær av vann for å gi en forbindelse med formel I.
c) en forbindelse med formel VI
hvor R 1, R 2, alk og Het er som angitt ovenfor, kan omdannes til
en tilsvarende forbindelse hvor X er halogen, ved elektrofil halogenering, f.eks. under anvendelse av molekylært klor eller brom, og eventuelt omdannes en fremstilt forbindelse med formel I til et salt derav.
d) en forbindelse med formelen
12 hvor R , R , X og alk or som ovenfor angitt, og Z betyr en gruppe som kan ringsluttes for å danne gruppen Het som definert ovenfor, ringsluttes for å danne en forbindelse med formel I.
Ringslutningen fremkalles hensiktsmessig ved anvendelse av
en forbindelse med formel VII hvor Z betyr en gruppe som inneholder et fritt heteroatom, idet ringslutningen fremkalles ved å bringe heteroatomet til å fortrenge et utgående atom eller en gruppe på et nærliggende karbonatom. Således kan for eksempel gruppen Z bety gruppen -CH^-CHOe-tc^)^ hvor Y er som ovenfor
angitt, særlig et halogenatom, og n er et helt tall fra 1 til 7.
Hår n er 1, finner således ringslutningen normalt sted i nærvær
av en base for å danne et epoksyd, og basen ved denne reaksjon
kan for eksempel være en uorganisk base så som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en organisk base f.eks. et tertiært amin eller en nitrogenbase, så som trietylamin.
e); for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^ er hydrogen, fjernes -KHNH2fra en tilsvarende forbindelse som i
4-stilling i pyriraidinringen bærer en gruppe -HHBff^»
Fjernelse av -HHNH2kan oppnåes ved behandling av 4-hydrazinopyrimidin-forbindelsen med for eksempel sølvoksyd, hensiktsmessig i et polart oppløsningsmiddel så som en alkanol.
4-hydrazinopyriiiiidin-forbindelsen kan fremstilles ved omsetning av en tilsvarende forbindelse som i 4-stilling i pyriraidinringen bærer en alkyltio-, f.eks. metyltiogruppe, med hydrazin eller et hydrat derav, hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, i et polart oppløsningsraiddel så som en alkanol. 4-alkyltiopyrimidinet kan fremstilles ved innføring av gruppen
-alk-Het i et tilsvarende H-usubstituert 4-alkyltiopyrimidin,
for eksempel under anvendelse av de metoder som er beskrevet
under (a) ovenfor.
Visse forbindelser med formel I kan eksistere i saltform.
Sår sure grupper er til stede i forbindelsene med formel I, kan salter dannes med alkalimetall eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium- eller ammonium-(innbefattet substituert ammonium) salter. Slike salter kan dannes på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med natrium- eller kaliumhydroksyd. Forbindelser med formel I som bærer amino-
grupper, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller citronsyre. Salter av forbindelsene med formel X kan omdannes til forbindelser med formel I som så-
danne ved vanlige metoder, f.eks. ved ionebytting.
Hensiktsmessige farmasøytiske preparater kan som aktiv bestanddel inneholde minst en forbindelse med formel I som definert ovenfor, eller, når en sur eller basisk gruppe er til stede, et fysiologisk forlikelig salt derav sammen med et farma-søytisk bæremiddel eller hjelpestoff.
For farmasøytisk administrering kan forbindelsene med
formel I og deres fysiologisk forlikelige salter innarbeides i vanlige preparatformer i enten fast eller flytende form.
Preparatene kan for eksempel være i en form som er. egnet for rektal, parenteral eller lokal administrering, f.eks. intra-muskulær eller intravenøs administrering. Foretrukne former omfatter for eksempel stikkpiller, kremer, salver og væsker,
og suspensjoner og oppløsninger, f.eks. for injeksjon eller infusjon.
Den aktive bestanddel kan innarbeides i hjelpestoffer som vanligvis anvendes i farmasøytiske preparater, som for eksempel kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bæremidler, fete stoffer
av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffinderivater, glykoler, forskjellige fuktemidler, dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler og/eller konserveringsmidler.
Preparatene kan hensiktsmessig tilberedes som enhetsdoser,
idet hver enhet tilfører en fastsatt dose av den aktive bestand-
del. Egnede enhetsdoser for voksne mennesker inneholder fra 50 rag til 1,0 g aktiv bestanddel. Dosen som kan variere i hen-
hold til den anvendte forbindelse, individet som behandles og den aktuelle lidelse, kan for eksempel være fra 0,25 til 7,0 g pr. dag hos voksne mennesker.
Unormal celleformering hos et individ kan bekjempes ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller, når en sur eller basisk gruppe er til stede.
et fysiologisk forlikelig salt derav.
Mår forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen skal anvendes som et raetafase-hemraende middel, vil det normalt være nødvendig å bestemme celledelings-syklusene, for eksempel ved cytofluorografi eller beslektede metoder, for både de normale og unormale celler og å sette opp tidsskjemaer som viser hvor lenge efter administrering av midlet hovedmengden av de unormale celler vil nå en fase som er mottagelig for angrep av et valgt cytotoksisk middel mens hovedmengden av normale celler er i en ikke-raottagelig fase. Disse perioder vil selvsagt variere i stor utstrekning. Egnede cytotoksiske midler omfatter cytosin arabinosid og hydroksyurinstoff som er cytotoksiske mot celler i S-fasen. Eftersora S-fasen vanligvis er lenger enn de andre faser, er det lettere å finne passende tidsskjemaer når man anvender cytotoksiske midler som er aktive i denne fase.
Når en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, så som 5-klor-l-2'-tienylmetyl-pyrimidin-2-on, anvendes direkte som en antimatabolitt, kan den anvendes alene eller sammen med andre cytotoksiske midler, i henhold til godtatt praksis under hensyn-tagen til cellesyklusen.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
5- klor- l-( 2- tienylmetyl) pvrimidin- 2- on
Metode h
En blanding av kaliumsaltet av 5-klor-pyrimidin-2-on (70ml) og 2-brommetylti6fen (88 ramol) i vannfritt diraetylformamid (220 ml) ble ©mrØrt ved romtemperatur i 1 dag. Oppløsningsmidlet ble avdestillert ved 1 mm Hg, residuet ble oppløst i kloroform, og oppløsningen ble ført gjennom en kolonne av aluminiumoksyd (30 g, aktivitet III). Efter inndarapning av eluatet ble residuet utgnidd med et lite volum eter og omkrystallisert fra etylacetatj utbytte 3556, sm.p. 192°C. "^H NMR (TPA): $
5,66 (CH2), 7,16 (H-4), 7,41 (H-3'), 7,60 (H-5•), 8,91 (2H-4,6).
Metode B
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (8/000 g), 2-klormetyltiofen (6/353 g), vannfritt natriurakarbonat (15/237 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (0,178 g) , i dimetylformamid (160 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 90°C Efter 1,5 timer ble mer 2-klorraetyltiofen (1,226 g) tilsatt, og ' omrøring ble fortsatt. Efter totalt 2,5 timer fikk reaksjons- \ blandingen avkjøles og ble derefter fortynnet med vann (1,6 1). Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat
(2 x 800 ml, 400 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 500 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til ca. 100 ml, idet krystallisasjon fant sted under inndampningen. Krystallene ble oppsamlet, vasket med kald etylacetat og tørret for å gi et lysegult krystallinsk, fast stoff (6,780 g). En annen porsjon (1,048 g) ble også oppnådd ved konsentrering av væskene. De
to porsjoner ble samlet og omkrystallisert fra etanol for å gi hvitaktige krystaller av tittelpyrimidonet, (5,990 g),
sra.p. 194-196°e (kapillar), X mÉks (EtOH) 227,5 nm (£19.400),
327,5 nm (£ 4.500), (CHBr^) 1672 cm"1 (C=0), (Hujol)
1664, 1652, 1645 cm"*1 (C=0).
Metode C
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (20 ml), N,H-dimetylformamid-dineopentylacetal (30 mmol) og 2-hydroksymetyltiofen (72 mmol) i DMP (80 ml) ble omrørt ved 80°G i 3 timer. Oppløs-ningsmidlet ble derefter fjernet ved redusert trykk, residuet ble utgnidd med petroleter og eter og produktet ble kromatografert på aluminiumoksyd (40 g, aktivitet III) under anvend-
else av kloroform; utbytte 51%.
Eksempel 2
5- klpr- l-( 3, 5- dimetylisoksazol- 4- ylmetvl) pyrimidin- 2- pn
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (0,668 g), 4-klormetyl-3;5-dimetylisoksazol (0,874 g), vannfritt natriumkarbonat (1,272 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (15 mg) i dimetylformamid (20 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 90°c. Efter 2,25 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann
(200 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml, 2 x 50 ml).
De samlede ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og saltoppløs-ning (50 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til et oransje, krystallinsk, fast stoff (0,811 g). Det faste stoff ble underkastet preparativ skikt-kromatografi (p.l.c.) på silikagel med
utvikling med kloroform-etylaeetat (Isl) (to omganger).
Hovedbåndet ble eluert med kloroform-etanol (1:1) (tre ganger)
for å gi et fløtefarvet, krystallinsk, fast stoff (0,313 g) som bleomkrystallisert fra etanol for å gi tittel-pyrimidonet
(0,189 g), sa.p. 21B~219°C (Kofler),<>>makfi (StOH) 225 nm (£ 9.300), 310 nm (e 2.200) knekk ved 245 nm (& 4.300) \> maJtfl (CHBr3) 1677 cm<*>"<1>(oo); (Nujol) 1668 cm"*1 (C»0).
Eksempel 3
5- brom- 1- ( 2- tienylmetyl) pyrimidin- 2~ »on
5-brompyrimidin-2-on (10 mmol), 2-hydroksymetyltiofen
(36 mmol) og N,N~dimetylformamid-dineopentylacetal (15 mmol) i DMF (40 ml) ble oppvarmet sammen ved 80 C i 150 minutter. Den farvede oppløsning ble inndampet til tørrhet ved redusert trykk (1 mm Hg), det gjenværende, viskøse materiale ble utgnidd med petroléter (2 x 25 ml) og med eter (50 ml) da det stivnet.
Dette materiale ble oppløst i kloroform og kromatografert på aluminiumoksyd (20 g, aktivitet III). Tittelforbindelsen ble eluert med kloroform?utbytte 48%,. sm.p. 188-190°C
(EtOAc).<X>U NMR (TFA) 5 5,68 (CH2) * 7,18, 7,41, 7,58'
(H3-,H4' , H5«), 8,95 (H4, H6).
Eksempel 4
5- klor- l-( 3- metyltien- 2- vlmetvl) pyrimidin- 2- on
a) 2- hvdroksvmetyl- 3- metyltiofen
Natriumborhydrid (166 mg) ble satt porsjonsvis over 3
minutter til en omrørt oppløsning av 3-metyl-2-tiofen-karb-
aldehyd (0,43 ml) i etanol (5 ml). Efter 25 minutter ble
aceton (1 ml) tilsatt, og derefter efter ytterligere 5 minutter
ble reaksjonsblandingen konsentrert til ca. 5 ml. Residuet ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med dietyleter (20 ml,
2 x 10 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til en brun væske (490 mg). Væsken ble underkastet kolonne-
kromatografi på silikågel (70-230 mesh) (50 g) med utvikling med kloroform. Dette ga en lysebrun væske, tittel-tiofenet (351 mg) , A m^. s 237 nm (eJ;538) .
b) 5- klor- l-( 3- metyltien- 2- ylroetvl) pyrimidin- 2- on
N,N-dimetylformamid-dineopentylacetal (2,70 ml) ble satt
til en omrørt suspensjon av 5-klprpyrimidin-2-on (783 mg) og 2-hydroksymetyl-3-metyltiofen (1,077 g) i tørt N,N-dimetyl-
formamid (15 ml) under nitrogen. Den resulterende oppløsning
ble derefter oppvarmet ved 90°C under nitrogen. Efter 0,5 time ble reaksjonsblandingen inndampet til et mørkebrunt, krystallinsk, fast stoff (1,612 g). Det faste stoff ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (70-230 mesh) (180 g) med utvikling med kloroform-etanol, 29:1. Det resulterende lysebrune, krystallinske, faste stoff.(694 rag) ble krystallisert to ganger fra acet JonHfor å. gi lysebrune nåler av tittel-tiofenet (417 mg), sm.p. 135-145°C, 1 maks 230 nm (£ 16,420), 335 nm (£ 3.830), Ainf250 nm (E 5.800).
Eksempel 5
5- klor- l-( 5- metylfurfuryl) pyrimidin- 2- on
N,N-dimetylforraamid-dineopentylacetal (1,8 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 2-hydroksymetyl-5-metylfuran (628 mg) i tørt H,N-dimetylformamid (10 ml) under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble derefter omrørt og oppvarmet ved 90°C under nitrogen. Efter 1,5 . timer ble reaksjonsblandingen inndampet til et brunt, krystallinsk, fast stoff (1,030 g). Det faste stoff ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (70-230 mesh) (lOO g) med utvikling med kloroform-etanol, 29:1. Det resulterende lysegule, faste stoff (327 mg) ble krystallisert to ganger fra aceton for å gi hvite nåler av tittel—furanet (206 mg)/ sm.p. 166-167°c, ^ maks 226nm *& 15.660), 332 nm (E 2.520),inf247 nm (C 3.100).
Eksempel 6
5- klor- l-( l- metylpyrrol- 2- ylmetyl) pyrimidin- 2- on
N,S-diraetylforraamid-dinebpentylacetal (3,04 ml)l blje satt til en omrørt suspensjon av 5-klorpyriaridin-2-on (881 mg) og N-metyl-2-hydroksymetylpyrrol (1,050 g) i tørt N,K-dimetylformamid (17 ml) under nitrogen. Den resulterende lysegule oppløsning ble derefter omrørt og oppvarmet ved 90°C under nitrogen. Efter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet til et brunt, krystallinsk, fast stoff (1,891 g). Det faste stoff ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (70-230 mesh)
(200 g) med utvikling med kloroform-etanol, 29:1. Det resulterende lysebrune, krystallinske, faste stoff (1,479 g) ble krystallisert to ganger fra aceton for å gi hvitaktige nåler av
tittel-pyrrolet (559 sag) , sm.p. 137-141°C, maks 226,5 nm
(C 15.920), 334 nm (S 2.680).
Eksempel 7
5-klor-1-( 3- tienylmetyl) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid (502 mg), 3-brommetyltiofen (1,069 g), vannfritt natriomkarbonat (955 mg)
og benzyltrlmetylammoniumklorid (12 mg) i tørt H,N-dimetylformamid (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 22 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (120 ml), og det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og tørret
for å gi et lysegult, fast stoff (233 mg). Det faste stoff ble krystallisert fra etanol for å gi hvite krystaller av tittel-tiofenet (184 rag), sm.p. 194-195°C, 2 fflaks 229 nm (E 14.410),
233 nm (£3.080), Ainf246 nm 5.210).
Eksempel 8
5- klor- l- l2-( 2- tienvl) etyl] pyrimidin- 2- on
a) 2-( 2- hydroksyetyl) tiofen- tosylat
Toluen-4-sulfonylklorid (4,125 g) ble satt porsjonsvis
over 5 minutter til en iskold oppløsning av 2-(2-hydroksyetyl)-tiofen (1,723 g) i vannfritt pyridin (20 ml), og den resulter-
ende, lysegule oppløsning ble omrørt ved 0 C. Efter 3 timer
ble reaksjonsblandingen hellet i kraftig omrørt vann (160 ml)
slik at man fikk et bunnfall. Efter avkjøling ble det faste stoff oppsamlet og vasket med vann for å gi hvite krystaller av tittel-tosylatet (3,555 g), sm.p. 33-34°C, ^ ^æ (EtOH)
227 nm (E* 612).
b) 5- klor- l- l2-( 2- tienyl) etyl] pvrimidin- 2- on
En omrørt suspensjon a<y>5-klorpyrimidin-2-on (131 mg),
2-(2-hydroksyetyl)tiofen-tosylat (424 mg), vannfritt natriumkarbonat (265 mg) og benzyltrimetylammoniumklorid (4 mg) i tørt N,»-dimetylformamid (5 ml) ble oppvarmet ved 90°c. Efter 4,5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og residuet
ble suspendert i etylacetat (50 ml) og vasket med vann
(3 x 15 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til et fast stoff. Det faste stoff ble underkastet preparåtiy skikt-kromatografi på silikagel med utvikling med kloroform-etanol, 19:1. Det mest polare bånd ble eluert med etylacetat og krystallisert to ganger
fra aceton for å gi hvite krystaller, av tittel-pyrimidinonet (94 mg), sm.p. 182-183°C, Amakg (EtOH) 230nm (£ 17.190), 335 nm (£• 3.470) .
Eksempel 9
5- klor- l-( benzo[ b] tien- 3- ylmetyl) pyrimidin- 2- on
En omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg), 2-klormetyl-benzotiofen (910 mg), vannfritt natriumkarbonat
(850 mg) og benzyltrimetylammoniumklorid (15 mg) i tørt N,N-dimetylformamid (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og derefter ved 80°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med etyl-
acetat (75 ml, 2 x 25 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med, vann (2 x 50 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til et lyse-
gult, fast stoff som ble krystallisert to ganger fra etylacetat for å gi hvite krystaller av tittel-pyrimidinonet (760 mg),
sm.p. 138-140°C, A maks (EtOH) 227,5 nm (£ 32.540), 290,5 nm (£ 3.150), 298,5 nm (£ 3.760), 333,5 nm (£2.660).
Eksempel IO
5- klor- l-( 2- trifenylmetylaminotiazol- 4- ylmetyl)- pyrimidin- 2- on
a) 4- klormetyl- 2- trifenylmetylaminotiazol
En oppløsning av 2-amino-4-klormetyltiazol-hydroklorid
(3,701 g), tritylklorid (11,15 g), trietylamin (10,5 ml) og dimetylaminopyridin (10 mg) i kloroform (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 23 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform (150 ml) og derefter vasket med 5% vandig natrium-hydrogenkarbonat-oppløsning (2 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml), tørret f( MgS0|^) og inndampet til en oransje gummi. Gummien ble utgnidd med dietyleter for å gi et lysebrunt, fast stoff.
Væskene fra utgnidningen ble fortynnet med etylacetat (250 ml)
og vasket med M saltsyre (3 x 60 ml), Vann (60 ml), og salt-oppløsning (30 ral), tørret (MgSO^) og inndampet til et lysebrunt skum. Det utgnidde, faste stoff ble behandlet på samme måte som væskene for å gi et lysebrunt skum. De to skummene ble samlet og underkastet kolonnekromatografi på silikagel med utvikling og eluering med etylacetat-bensin, 1:9, og ga et hvit-
aktig, fast stoff (3,241 g). En porsjon |(2{40 mg) av det faste stoff ble krystallisert to ganger fra etylacetat-bensin for å
gi hvitaktige krystaller av tittel-tiazolet (206 mg).
sm.p. 139-140°C, A (EtOH)267,5 nm (£ 8.050).
b) 5- klor- l-( 2- tri fenylmetylaminotiazol- 4- ylmetyl) pyrimidin-2- on
En omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (688 mg), 4- klormetyl-2-trifenylmetylaminotiazol (3,000 g), vannfritt natriumkarbonat (1,086 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (20 mg) i tørt N,N-dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet ved 90°C. Efter 1,5 time ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i etylacetat (250 ml) og
vasket med vann (2 x 60 ml) og saltoppløsning (60 ml), derefter tørret og inndampet til et mørkebrunt skum. Skummet ble underkastet kolonnekromatografi på3ilikagel med utvikling og eluering med kloroform-etanol, 24il. Dette ga et brunt skum som ble utgnidd med dietyleter for å gi et brunt, fast stoff (2,03 g).
En porsjon av det faste stoff (360 mg) ble orakrys tall iser t fra etylacetat for å gi lysebrune krystaller av tittel-pyrimidinonet (129 mg), sm.p. 215-216°C, A ^^ (EtOH) 268 nm (e 8.630),
335 nm (e 3.440).
Eksempel 11
1- ( 2- acetylaminotiazol-* 4- ylmetyl) - 5- klorpyrimidin- 2- on
En omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (653 mg), 2- acétylamino-4-klormetyltiazol (1,430 g), vannfritt natriumkarbonat (1,060 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (20 mg) i
tørt N,N-dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet ved 90°C. Efter
1,5 time ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og derefter bie residuet suspendert i etylacetat (250 ml) og vasket med vann (3 x 70 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til et gult skum. Skummet ble underkastet preparativ skikt-kromatografi på silikagel med utvikling med kloroform-etanol, 19:1 (tre omganger). Hovedbåndet ble eluert med etylacetat for å gi et skum som ble krystallisert fra aceton for å gi hvitaktige krystaller av tittel-pyrimidinonet (170 mg), sm.p. 209-211°c, A 3^3 (EtOH)
227 nm (£11.960), 267 nm (e 8.540), 334 nm (£ 3.420).
Eksempel 12
5- klor- l H 3- ( t ien- 2- yl) prop- 2- enyl 1 pyrimidin- 2- on
N,N-diraetylforraamid-dineopentylacetal (6,2 ml) ble satt
til en omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (1,802 g) og
(E)-3~(tien-2-yl)prop-2~en-l-ol (2.7lO g) i tørtN,H-diraetyl-
formamid (34 ml) under nitrogen, og derefter ble omrøring fort-
satt ved romtemperatur. Efter 3 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat (500 ml) og vasket med vann (3 x 100 ml), tørret (MgS04) og inndampet til en brun gummi. Gummien ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel med utvikling og eluering méd kloroform-etanol, 29:1. Det resulterende oransje, faste stoff ble utgnidd med dietyleter for å gi et lysebrunt, fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat for å gi hvitaktige krystaller av tittel-pyrimidinonet (306 mg), sm.p. 159-161°C,
\ maks (EtOH) 230 nm (E- IO. 710) .
Eksempel 13
5- klor- l-( pyrid- 3- ylmetyl) pyrimidin- 2- on
N,N-diraetylfoirmamid-dineopentylacetal (1,8 ml) ble satt til
en omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 3-pyridylkarbinol (0,55 ral) i tørt H,N-diraetylformamid (10 ml)
under nitrogen, og blandingen ble derefter oppvarmet ved 90°c.
Efter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet til et brunt,
fast stoff som ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel med utvikling og eluering méd kloroform-etanol, 14:1. Dette ga et lysegult, fast stoff som ble krystallisert fra aceton for å
gi hvitaktige nåler av tittel-pyrimidinonet (387 mg),
snup. 191-193°C, A (EtOH) 229,5 nm (£8.930), 334 nm (£2.530).
Eksempel 14
5- klor- l-( pyrid- 4- ylmetyl) pyrimidin- 2- on
N,N-dimetylformamid-dineopentylacetal (1,8 ml) ble satt til
en omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 4- pyridylkarbinol (611 mg) i tørt N,N-dimetylformamid (10 pl)
under nitrogen, og blandingen ble derefter oppvarmet ved 90 C.
Efter 4,5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til et brunt,
fast stoff som ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel med utvikling og eluering med kloroform-etanol, 14:1. Dette ga et gult, krystallinsk, fast stoff som ble underkastet preparativ skikt-kromatografi på silikagel med utvikling med kloroform-
etanol, 9:1 (tre omganger). Hovedbåndet ble eluert med kloroform-etanol, 1:1, for å gi et lysegult skum som ble krystal-
lisert fra aceton for å gi hvitaktige krystaller av tittel-
pyrimidinonet (210 mg), sm.p. 205-206°C, ~ X maks (EtOH) 246 nm (£. 7.050), 332,5 nm 950).
Eksempel 15
5- klor- l-( 3- furvlmetyl) pyrimidin- 2- on
N,H-dimetylformamid-dineopentylacetal (1,8 ml) ble satt til en omrørt blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (522 mg) og 3-furan-metanol (0,48 ml) i tørt N,N-dimetylformamid (10 ml) under nitrogen, og blandingen ble derefter oppvarmet ved 90°C.
Efter 1 1/4 time ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og derefter ble residuet oppløst i etylacetat (200 mi), og opp-løsningen ble vasket med vann (3 x 50 ml), tørret (MgSO^) og konsentrert til ca. 15 ml, og i løpet av denne tid hadde krystallisasjon funnet sted. Suspensjonen ble avkjølt, og derefter ble krystallene oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat for å
gi hvite krystaller av tittel-pyrimidinonet (288 mg),
sm.p. 161,5-l62<G>c, maks (EtOH) 333 nm ( Z 2.340), Ainf245 nm (€ 4.000).
Eksempel 16
5- fluor- 1-( 2- tienylmetyl) pyrimidin- 2- on
N,N-dimetylformamid-dineopentylacetal (1,76 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 5-fluorpyrimidin-2-on (456 mg) og 2-hydroksymetyl-tiofen (0,7 ml) i tørt N,N-dimetylformamid (8 ml) under nitrogen, og blandingen ble derefter oppvarmet ved 80°C. Efter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet til et
brunt, fast stoff som ble krystallisert to ganger fra etylacetat for å gi hvite krystaller av tittel-pyrimidinonet (230 mg), sm.p. 161-163°C, 3 røfca (EtOH) 222,5 nm (£ 10.890), 333,5 nm (£3.660).
Eksempel 17
5- iod- l-( 2- tienylmetyl) pyrimidin- 2- on
H,H-dimetylformamid-dineopentylacetal (1,5 ml) ble satt til
en omrørt suspensjon av 5-jodpyrimidin-2-on (777 mg) og 2-hydroksymetyl-tiofen (0,62 ml) i tørt N,N-dimetylformamid (8 ml) under nitrogen, og blandingen ble derefter oppvarmet ved 80°C. Efter 1 3/4 time ble reaksjonsblandingen inndampet til et brunt, fast stoff som ble krystallisert to ganger fra etyl-
acetat for å gi tittel-pyrimidinonet (540 mg), sm.p. 207-209°C,
"\(EtOH) 232,5 nm (£21.820), 341,5 nm (£ 2.420).
/» maks
Eksempel 18
l-( 5- bromtien- 2- ylmetyl)- 5- klorpyriraidin- 2- on
a) 5- brom- 2- hydroksymetyltiofen
Natriuraborhydrid (832 mg) ble satt i en porsjon til en om-rørt oppløsning av 5-broratiofen-2-karboksaldehyd (2,4 ml) i etanol (50 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur. Efter 12 minutter ble aceton (2 ml) tilsatt, og derefter efter ytterligere 5 minutter ble blandingen konsentrert til ca» 3 ml. Residuet bie fordelt mellom etylacetat (150 ml) og vann (150 ml). Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert på ny méd etylacetat (2 x 150 ral). De samlede organiske faser ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til en mørkerød væske. To destillasjoner under anvendelse av et Kugelronr-apparat (ovn-temperatur 160-165°c/0,5 mm Hg) ga en klar farveløs væske, tittel-alkoholen (3,352 g), n^<0>,<5>1,5980, A^(EtOH) 242,5 nm (£ 8.800).
b) 1-( 5- bromtien- 2- ylmetyl)- 5- klorpyrimidin- 2- on N,N-diraetylformamid-dineopentylacetal (2,25 ml) ble satt
til en omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (653 mg) og 5-brom-2-hydroksymetyltiofen (1,351 g) i tørt N,N-dimetylformamid (12,5 ml) under nitrogen, og derefter ble blandingen oppvarmet ved 40°C. Efter 2 timer ble temperaturen hevet til 80°C. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr-het, og residuet ble utgnidd med dietyleter. Det faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra aceton for å gi hvitaktige krystaller av tittel-pyrimidinonet (691 rag), sm.p. 217-220°C, ^maks<Et0H) 243'5 ^ (£13.810), 336 nm (e 1.190).
Eksempel 19
1- ( 5- atoksykarbonyl- 4- metyltiazol- 2- ylraetyl)- 5- klor- pvrimidin-2- on og i-( 5- etoksykarbonyl- 2- métyltiazol- 4- ylmetyl)- 5- klorpyrimidin- 2- on
a) 2 - brommetvl- 5- etoksvkarbonvl- 4- metyltiazol per 4- brommatyl- 5- etoksykarbonyl- 2- metyltiazol
i) En blanding av 5-etoksykarbonyl-2,4-^dimetyltiazol (926 mg), S-bromsuccinimid (890 mg) og benzoylperoksyjd_(8|mg) i karbontetraklorid (11 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling.
Efter 1 1/2 time ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet, og den gjenværende olje ble fortynnet med bensin (k.p. 40-60°C) -etylacetat, 4:1, (5 ml), hvilket resulterte i utfeining av et fast stoff. Efter 1 time ble suspensjonen filtrert, og filtratet ble inndampet til en oransje olje. Bensin (2 ml) ble satt til oljen, hvilket resulterte i
dannelse av et fast stoff som efter avkjøling ble oppsamlet for å gi krystaller av 2-brommetyl-5-etoksykarbonyl-4-metyltiazol (546 mg), sm.p. 4S-58°C, ^ (EtOH) 266 nm (£. 8.640).
ii En blanding av 5-etoksykarbonyl-2,4-dimetyltiazol (9,263 g), K-bromsuccinimid (8,900 g) og benzoylperoksyd (80 mg) i
karbontetraklorid (110 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstempera-
tur. Efter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet til en oransje olje som ble fortynnet
med etylacetat-bensin (k.p. 40-60°C) (4:1) (50 ml). Dette resulterte i et bunnfall som ble fjernet, filtratet ble inn-
dampet og underkastet kolonnekromatografi på silikagel, med utvikling og eluering med kloroform. Dette ga et lysebrunt, fast stoff (6,128 g) som ved proton N.M.R.-spektroskopi ble vist å
være en blanding av 2-brommetyl-5-etoksykarbonyl-4-metyltiazol og 4-brommetyl-5-etoksykarbonyl-2-aretyltiazol (4:1 ved h.p.l.c).
b) 1-( 5- etoksvkarbonyl- 4- mety1tiazol- 2- yImetyl)- 5- klorpyrimidin- 2- on og 1-( 5- etoksykarbonyl- 2- metyltiazol-4- ylmetyl)- 5- klorpyriraidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidln-2-on (914 mg), en blanding
av 2-brommetyl-5-etoksykarbonyl-4-metyltiazol og 4-brommetyl-5-etoksykarbonyl-2-metyltiazol (1,484 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (26 mg) i tørt N,N-dimetylformamid (35 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Efter 35 minutter ble reaksjons-
blandingen inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (300 ml) og vann (100 ml). Vannet ble fraskilt, og den organiske fase ble igjen vasket med vann (2 x 100 ml),
tørret (MgSO^), derefter konsentrert til ca. 30 ml, og i løpet av denne tid hadde krystallisasjon funnet sted. Det faste stoff ble oppsamlet for å gi hvitaktige krystaller (1,350 g) som ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel med utvikling og eluering med etylacetat-bensin (k.p. 60-80°C), 1:1 ved 0,63 ato.
Dette ga et hvitt, fast stoff som ble krystallisert fra kloroforra-etylacetat for å gi l-(5-etoksykarbonyl-4-metyltiazol-2-ylmetyl)-5-klorpyrimidin-2-on (756 mg), sm.p- 169-171<0>c,
*maks <EtGH> 230,5 nm (e 12.360), 256 nm (£ IO.570), 334 nm 2.950), og et mindre polart, fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat for å gi l-(5-etoksykarbonyl-2-metyltiazol-4-ylmetyl -5-klorpyrimidinin-2-on (171 mg),
sm.p. 169-174°C, A ^ (EtOH) 247 nm (£12.640), 257 nm (£ 11.920).
Eksempel 20
K-( 2, 4- dihvdro- 5( 7)- metyl- 7( 5)- fenyl- lH- 1«4- diazapin- 6- ylmetyl)-5- klorpyrimidin- 2- on- HCl
a) 2, 4- dihydro- 6* klormetyl- 5( 7)- metvl- 7( 5)- f envl- lH-1, 4- diazepin- HCl
Paraformaldehyd (0,21 g) ble satt til en oppløsning av 2,4-dihydro-5(7)-metyl-7(i5l)-fenyl-lH-l,4-diazepin-HCl (1,45 g) 1 konsentrert HCl (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter før produktet ble frafiltrertj utbytte 1,30 g. XH NMR (aceton-dg)i 6* 2,7 (Me), 3,9 (CHjCHj),
4,4 (C^Cl), 7,5 (Ph).
b) N- 2, 4- dihvdro- 5( 7)- metvl- 7( 5)- fenvl- lH- 1, 4- diazepin- 6-vlmetyl)- 5- klorpyrimidin- 2- on- HCl
Finpulverisert 5—klorpyrimidin-2-on (0,40 g) og trietylamin (0,3 g) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og 2,3-dihydro-6-klorraet<y>l-5(7)-met<y>l-7(5)-fe<ny>l-lH-l,4-diaze<p>in-HCl (1,0 g) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling. Det hvite, faste bunnfall som gradvis ble dan-net, ble oppsamlet efter 2 timer og vasket med aceton;
utbytte 0,50 g, sm.p. 180-184°C (delvis dekomponering).
<X>H NMR (DMS0-d6)s 2,33 (Me), 3,8 (CHj-N), 7,3 (Ph), 7,67 og 8,33 (H-4, H-6).
Eksempel 21
5- klor- l-( 2, 3- epoksypropyl) pyrimidin- 2- on
a) 1-( 3- brom- 2- hydroksypropyl)- 5- klorpyrimidin- 2- on
En omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (2,610 g),
kaliumkarbonat (55 mg) og l-brom-2,3-epoksypropan (3,42 ml) i tørt N,N-dimetylformamid (40 ml) ble oppvarmet ved 80°C. Efter 2 3/4 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble
underkastet kolonnekromatografi på silikagel med utvikling og eluering med kloroform-etanol, 19:1. Dette ga et hvitaktig, fast stoff som ble utgnidd med etylacetat for å gi hvite krystaller av tittel-pyrimidinonet (1,483 g), sm.p. 166-170°c, • A maks (EtOH) 227 nm {£. 9.740).
b) 57klor- l-( 2., 3- epoksvpropyl) pyrimidin- 2- on
Vandig M natriumhydroksydoppløsning (2,5 ml) ble satt til
en omrørt oppløsning av i-(3-brom-2-hydroksypropyl)-5-klorpyrimidin-2-on (669 mg) i tetrahydrofuran (50 ml), og blandingen
ble omrørt ved romtemperatur. Efter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet til et gult, fast stoff som ble underkastet , kolonnekromatografi på silikagel med utvikling og eluering med kloroform-etanol, 19:1. Dette ga et hvitt, krystallinsk, fast
stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi hvite krystaller av tittel-pyrimidinonet (59 mg), sm.p. 132-135 C,
^maks*Et0H) 227 nm (E1 522 332'5 nm (E1 160).
Eksempel 22
3-( 5- klor- 2- oksopyrimidin- l- ylfaetyl)- Y- butyrolakton
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (1,007 g) og natrium-hydrogenkarbonat (647 mg) i 3-metylen-Y-butyrolakton (1,208 g)
og etanol (50 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløps-teraperatur. Efter 2 timer ble suspensjonen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet, og residuet og fast stoff ble samlet
og kokt i etylacetat (150 ml). Den resulterende suspensjon ble filtrert,,og filtratet ble inndampet til et lyst fløtefarvet fast stoff. Det faste stoff fra filtreringen ble behandlet med vann (50 ml), bg den resulterende suspensjon ble filtrert for å
gi et fast stoff som ble blandet med det lyst fløtefarvete faste stoff.og omkrystallisert fra metanol for å gi hvite krystaller av tittel-pyrimidinonet (424 mg), sm.p. 283-284°C,
maks <Et0H> 229,5 nm (£ 7.700), 332 nm (£ 2.100).
Eksempel 23
5- klor- l-( 3- metyltietan- 3- ylmetyl) pyrimidin- 2- on
H,N-dimetylformamid-dineopentylacetal (2,72 ml) bie satt
til en omrørt suspensjon av 5-klorpyriaridin-2-on (789 mg) og 3-hydroksymetyl-3-metyltietan (1,000 g) i tørt N,S-dimetyl-.
formamid (15 ml) under nitrogen, og blandingen ble derefter
oppvarmet ved 100°C. Efter 42,5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, og det resulterende, sorte residuum ble oppløst i etylacetat (300 ml), vasket med vann (3 x 70 ml), tørret (MgSb4) og inndampet til en mørkebrun gummi. Utgnidning av gummien med dietyleter ga et lysebrunt, fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat for å gi fløtefarvete krystaller av tittel-pyrimidinonet (HO mg), sm.p. 200-202<0>C, V maks (nujol) 1663, 1510 cm"<1>(C*0), 1612, 1582cm"<1>(C-C, C=K).
Eksempel 24
5- klor- l-( 3- metyloksetan- 3- ylmetyl) pyrimidin— 2- on
E?,N-dimetylformamid-dineopentylacetal (6,75 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (1,958 g) og 3-hydroksymetyl-3-metyloksetan (2,145 g) i tørt K,N-dimetylformamid (37 ral) under nitrogen, og blandingen ble derefter oppvarmet ved 95°C. Efter 44,5 timer, ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i etylacetat
(600 ml), vasket med vann (100 ml, 3 x 50 ml), tørret (MgS04) og inndampet til en brun gummi. Gummien ble utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat for å gi lysebrune krystaller av tittel-pyrimidinonet (154 mg), sm.p. 209-2U°C, v'nrtcs (nujol) 1670, 1570 cm"1 (C=0),
1612, 1585 cm"1 (C«C, C«=H).
Eksempel, 25
5- klor- l-( 2, 3- epitiopropyl) pyrimldin- 2- on
Eri omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (730 mg,
5,6 mmol) 3-klorpropylensulfid (68o mg, 6,2 mmol), vannfritt natriumkarbonat (890 mg, 8,4 mmol) og benzyltrimetylammoniumklorid (22 mg) i tørt N,N-dimetylformamid (15 ral) ble oppvarmet ved 55°C. Efter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (x3). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (x2), tørret (MgSO^) og inndampet til et gult, fast stoff. Det faste stoff ble underkastet preparativ skikt-kromatografi på silikagel med utvikling med kloroform-etanol, 20sl (to omganger). Hovedbåndet ble eluert med etylacetat for å gi et hvitt, fast stoff som ble krystallisert to ganger fra metanol for å gi hvite krystaller av tittel-pyrimidinonet (39 mg) , sm.p. 129-130°c, ^^-^^ (EtOH) 229,5 nm (£ 8.150), 334,5 nm (£. 2.370).
Eksempel 26
5- klor- 6- metyl- l-( 2- tienylmetyl) pyrimidin- 2- on
a) 5~ klor- 6- metyl- 4- metylt io- 1- ( 2- tienylmetyl) - pyr iraidin- 2- on En suspensjon av 5-klor-6-matyl-4-metyltio-pyrimldin-
2-on (1,768 g), 2-klormetyltiofen (1,505 g) og kaliumkarbonat (2,499 g) i tørt N,N-dimetylformamid (20 ml) ble omrørt og oppvarmet ved ca. 90°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (50 ral). Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning (50 ral), tørret (MgSO^) og inndampet til et brunt, fast stoff. Preparativ skikt-kromatografi på silikagel med utvikling med kloroform-etanol (20:1, to omganger) ga et fast stoff som ble krystallisert fra aceton for å gi fløtefarvete krystaller av tittel-pyrimidinonet (362 mg), sm.p. 173-176°G? ^ . , (EtOH) 231,5 nm (£ 17030), 276 nm (£ 9360), 320 nm
maks
(£10010).
b) 5- klor- 4- hydrazino- 6- raetvl- l-( 2- tienvlmetyl) pyrimidin- 2- on En oppløsning av 5-klor-6-metyl-4-metyltio-l-(2-tienylmetyl) py r imidin-2 -on (987 mg) og hydrazinhydrat (98-100%)
(2,5 ml) i etanol (50 ral) ble omrørt og oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur i 1 time. Oppløsningen ble inndampet til en gummi som krystalliserte fra etanol for å gi lyserøde krystaller av tittel-pyrimidinonet (649 mg), snup. 184-187°c* * maks <Et0H) 232 "".^ 14,720), 291,5 nm (£ 10.400).
c) 5- klor- 6- metvl- l-( 2- tienylmetyl) pyrimidin- 2- on
Sølvoksyd (238 mg) ble satt til en oppløsning av 5-klor-4-hydrazino-6-metyl-l-(2-tienylmetyl)pyrimidin-2-on (128 mg) i prOpan-2-ol (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, og avdampning av oppløsningsraidlet ga da en gummi. Denne ble underkastet preparativ skikt-kromatografi på silikagel, med utvikling i kloroform-etanol (25:1, to omganger). Hovedbåndet ble eluert med etylacetat for å gi en gummi (23 rag) inneholdende tittel-pyrimidinonet, p.m.r.-spektrum i CDCl3;
signaler i forhold til SiMe^i p.p.m.:2,6 (3H, s) 6-CH3*
5,4 (2H,s) 1-CH2-.
Eksempel 27
5- klor- l-[ 4-( 2- tienvl) butyl] pyrimidin- 2- on
N,N-dimetylformaraid-neopentylacetal (1,7 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (520 mg) og 4-(2-tienyl)butan-l-ol (875 mg ) i tørt BT»N-dimetylformamid (8 ml) under nitrogen, og den resulterende oppløsning ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter ved 60°C i 3 timer.
Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk for å gi en gul olje (1,64 g). Utgnidning med eter ga et flØtefarvet,
fast stoff som ble omkrystallisert først fra etylacetat og derefter fra metanol for å gi tittel-pyrimidinonet (225 mg) som f arveløse krystaller, sm.p. 132-133°C, ma3ts (EtOH) 230,5 nm 18.300), 334 nm ( 3.550).

Claims (10)

1- Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk aktive pyrimidinonderivater med den generelle formel
hvor X betyr et halogenatom; R 1 og R 2, sem kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en C^_^ alkylgruppe» Het betyr en C-bundet, 3-9 leddet, mettet, umettet eller aromatisk heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra 0, N og S og bærer eventuelt en kondensert ring og/eller er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og hydroksy-, C^_4~ alkoksy-, amino-, acylamino-, nitro-, okso- og C^ _^ -alkylgrupper og monocykliske, karbocykliske og heterocykliske arylgrupper med 5-8 ledd i ringen, idet en slik heterocyklisk ring er mettet og har bare et enkelt heteroatom når det er 3 eller 4 ledd i ringen; og alk betyr en C^ _4 mettet eller umettet, lineær eller forgrenet, toverdig alifatisk hydrokarbylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra karbocykliske arylgrupper og heterocykliske grupper som definert for Het ovenfor, og når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen
1 2 hvor R , R og X er som angitt ovenfor, eller et salt derav, omsettes med et middel som tjener til innføring av gruppen Het-alk-jb) en forbindelse med formelen
12 hvor X, R og R er som angitt ovenfor, eller et funksjonelt derivat derav, omsettes med et reagens som tjener til å erstatte oksogruppene eller funksjonelt ekvivalente grupper i formel III med en urinstoffgruppe med formelen
hvor Het og alk er som angitt ovenfor;c) en forbindelse med formelen
12 hvor R , R , alk og Het har de ovenfor angitte betydninger, underkastes elektrofil halogenering?d) en forbindelse med formelen
hvor R , R , X og alk er som angitt ovenfor, og jzj betyr en gruppe som kan ringsluttes for å danne gruppen Het som definert ovenfor, ringsluttes for å danne en forbindelse med formel Is-og e) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R1 er hydrogen, fjernes -KHNHj ^ra en tilsvarende forbindelse som 1 4-stilling 1 pyrimidinkjernen bærer en gruppe -NHHH2 ; og eventuelt omdannes en fremstilt forbindelse med formel I hvor en sur eller basisk gruppe er til stede, til et salt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1—(5-karbetoksy-4-metyltiazol-2-ylmetyl)-5-klorpyriraidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R og R 2 hver betyr hydrogen resp. en gruppe -NHN&j fjernes, X betyr klor resp. klarering foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. Z omdannes til 5-karbetoksy-4- metyltiazol-2-yl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(5-brom-2—tienylmetyl)-5-klorpyrimidin-2-on*karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 materialer hvor R og R hver betyr hydrogen resp. en gruppe -NHHH2 fjernes, X betyr klor resp. klorering foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. Z omdannes til 5-brom-2-tienyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5- klor-l-(5-metyl-2-furylmetyl)pyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 materialer hvor R og R hver betyr hydrogen resp. en gruppe -NHNH^ fjernes, x betyr klor resp. klorering foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. % omdannes til 5-metyl-2-furyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-klor-l-(3-metyl-2-tienylmetyl)pyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 materialer hvor R og R hver betyr hydrogen resp. en gruppe —NHNILj fjernes, X betyr klor resp. klorering foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. Z omdannes til 3-metyl-2-tienyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-brom-l-(2-tienylraetyl)pyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 materialer hvor R og R hver betyr hydrogen resp. en gruppe -NHNH2 fjernes, X betyr brom resp. bromsring foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. Z omdannes til 2-tienyl,
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-j od-1- (2 -t ienylmety 1) pyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 materialer hvor R og R hver betyr hydrogen resp. en gruppe -NHNH2 fjernes, x betyr jod resp. jodering foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. Z omdannes til 2-tienyl.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-klor-l-(pyrid-3-ylmetyl)pyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 materialer hvor R og R hver betyr hydrogen resp. en gruppe -NHNH2 fjernes, X betyr klor resp. klorering foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. Z omdannes til pyrid-3-yl.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-klor-l-(3-tienylmetyl)pyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 materialer hvor R og R hver betyr hydrogen resp. en gruppe -NHNH2 fjernes, X betyr klor resp. klorering foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. Z omdannes til 3-tienyl.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-klor-l-(2-tienylmetyl)pyrimidin-2-on, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 materialer hvor R og R hver betyr hydrogen resp. en gruppe -NHNH2 fjernes, X betyr klor resp. klorering foretas, alk betyr en metylengruppe, og Het er resp. Z omdannes til 2-tiényl
NO810024A 1980-01-07 1981-01-06 Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinonderivater. NO810024L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8000381 1980-01-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810024L true NO810024L (no) 1981-07-08

Family

ID=10510470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810024A NO810024L (no) 1980-01-07 1981-01-06 Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinonderivater.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4399140A (no)
EP (1) EP0032131B1 (no)
JP (1) JPS56150087A (no)
AT (1) ATE4715T1 (no)
AU (1) AU543939B2 (no)
CA (1) CA1168239A (no)
DE (1) DE3160886D1 (no)
DK (1) DK149892B (no)
ES (2) ES498337A0 (no)
IE (1) IE50765B1 (no)
NO (1) NO810024L (no)
NZ (1) NZ195947A (no)
ZA (1) ZA8164B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1160226A (en) * 1980-07-15 1984-01-10 Gordon H. Phillipps Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
NZ197715A (en) * 1980-07-15 1984-12-14 Glaxo Group Ltd Substituted pyrimin-2-ones and pharmaceutical compositions
JPS57136575A (en) * 1981-01-09 1982-08-23 Nyegaard & Co As Substituted pyrimidine-2-one compound
NO161440C (no) * 1982-02-24 1989-08-16 Nyegaard & Co As Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-oner.
SU1235864A1 (ru) * 1983-03-11 1986-06-07 Отделение ордена Ленина института химической физики АН СССР Нитроксильные производные 5-фторурацила,обладающие противоопухолевой активностью
CN103130732A (zh) * 2011-11-22 2013-06-05 上海博康精细化工有限公司 3,5-二甲基-4-氯甲基异噁唑的制备方法
US20160002204A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
AU2015283850B2 (en) 2014-07-03 2020-06-04 Board Of Regents, University Of Texas System GLS1 inhibitors for treating disease
ES2794868T3 (es) 2015-06-30 2020-11-19 Univ Texas Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades
JP6976248B2 (ja) 2015-12-22 2021-12-08 ボード オブ リージェンツ、ザ ユニバーシテイ オブ テキサス システム （ｒ）−１−（４−（６−（２−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロブチル）−ｎ−メチル−１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの塩形態および多形体
RU2020112558A (ru) 2017-10-18 2021-11-18 Боард Оф Регентс, Зе Юниверсити Оф Тексас Систем Терапия на основе ингибитора глутаминазы

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833586A (en) * 1971-03-25 1974-09-03 Morton Norwich Products Inc 1-(substituted benzyl)-2-(1h)pyrimidones and 1-(substituted benzyl)tetrahydro-2-(1h)pyrimidones
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
US4003900A (en) * 1976-03-11 1977-01-18 Morton-Norwich Products, Inc. 1-Benzyl-5-chloro-2-(1H)-pyrimidone
US4052399A (en) * 1976-09-13 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. 1-[2-(Hexahydro-1H-azepino)ethyl]-2(1H)pyrimidone dihydrochloride
US4052400A (en) * 1976-10-29 1977-10-04 Morton-Norwich Products, Inc. Hypertensive 1-substituted 2(1h)-pyrimidones

Also Published As

Publication number Publication date
AU543939B2 (en) 1985-05-09
CA1168239A (en) 1984-05-29
ES8304946A1 (es) 1983-03-16
IE810013L (en) 1981-07-07
DE3160886D1 (en) 1983-10-27
ZA8164B (en) 1982-03-31
AU6601681A (en) 1981-07-16
ATE4715T1 (de) 1983-10-15
ES509219A0 (es) 1983-03-16
JPS56150087A (en) 1981-11-20
ES8205399A1 (es) 1982-06-01
EP0032131B1 (en) 1983-09-21
EP0032131A1 (en) 1981-07-15
DK149892B (da) 1986-10-20
DK3281A (da) 1981-07-08
NZ195947A (en) 1983-09-02
IE50765B1 (en) 1986-07-09
ES498337A0 (es) 1982-06-01
US4399140A (en) 1983-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004228352B2 (en) Aminopyrimidine derivatives and their medical use
JP5624762B2 (ja) 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
ES2240449T3 (es) Moduladores receptores de adenosina.
EP1675861B1 (en) Pyrimidothiophene compounds
CN110028491B (zh) 纤维母细胞生长因子受体抑制剂
CA2589328A1 (en) Multicyclic bis-amide mmp inhibitors
US20120309739A1 (en) Akt / pkb inhibitors
AU2004215428A1 (en) Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
AU2008252380A1 (en) Quinazolin-oxime derivatives as Hsp90 inhibitors
CA2899646A1 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
KR20130122778A (ko) FAK/Pyk2 억제제인 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체
NO810024L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinonderivater.
El‐Mekabaty et al. Convenient synthesis of novel sulfonamide derivatives as promising anticancer agents
IE83508B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation, and their use
CN115702150A (zh) Cd73抑制剂及其在医药上的应用
US3463850A (en) Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof
AU2021410926A9 (en) Tetrahydrothienopyrimidinesulfonamide compounds
Strekowski et al. Synthesis of 2‐chloro‐4, 6‐di (heteroaryl) pyrimidines
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
AU2007334039B2 (en) Imidazolidinonyl aminopyrimidine compounds for the treatment&#39; of cancer
AU2007334040A1 (en) Imidazolidinonyl aminopyrimidine compounds for the treatment of cancer
TWI676625B (zh) 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
US4650800A (en) Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
WO2025242055A1 (en) Inhibitors of lactate dehydrogenase, compositions comprising the inhibitor, and methods of use thereof
WO2019134082A1 (en) Novel pyrimidine derivatives as mth1 inhibitors