DK150008B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat - Google Patents

Description

150008

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse af aktivt stof, hvilket polydepotpræparat har vigtige nye træk.

Mange fysiologiske faktorer har indflydelse på både den gastrointesti-5 nåle transittid og afgivelsen af et lægemiddel fra en dosisform med kontrolleret afgivelse og således også på optagelsen af lægemidlet i det systemiske kredsløb. Dosisformer bør derfor være udformet på en sådan måde, at sådanne variable faktorer ikke forringer produktets effektivitet og sikkerhed.

10 Hos mennesker kan en reproducerbar gastrointestinal transittid for et depotpræparat kun opnås med et polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse.

Udtrykket "polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse" (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978; se nedenstående bibliografi) skal forstås 15 som et farmaceutisk præparat, der omfatter mangfoldige (typisk mindst 100) individuelle overtrukne (eller "mikroindkapslede") enheder, der er indeholdt i præparatet i en sådan form, at de enkelte enheder vil blive gjort tilgængelige fra præparatet ved henfald af præparatet i maven på dyr og mennesker, der har indtaget præparatet.

20 Polydepotpræparatet kan typisk være en kapsel, der henfalder i maven, hvorved mangfoldige individuelle overtrukne enheder, som er indeholdt i kapslen, bliver tilgængelige, eller en tablet, der henfalder i maven, hvorved mangfoldige overtrukne enheder, der oprindeligt var kombineret i tabletten, bliver tilgængelige.

25 Lægemiddelafgivelse fra en dosisform med kontrolleret afgivelse kontrolleres sædvanligvis enten ved diffusion gennem et overtræk eller ved erosion af et overtræk ved en proces, der fx afhænger af enzymer eller pH. Betydningen af en pH-uafhængig diffusion med hensyn til at opnå en reproducerbar tilgængelighedshastighed og minimere 30 variationer mellem patienterne og i den enkelte patient er kendt (britisk patentskrift nr. 1.468.172 og Bechgaard & Baggesen, 1980).

Det er også kendt, at kontrolleret lægemiddelafgivelse in vivo kan 150008 2 opnås gennem en erosionsproces ved enterisk overtrækning af et polydepotpræparat (Green, 1966; McDonald et al., 1977; Bogentoft et al., 1978).

Begge de ovennævnte typer af teknikker til formulering af polydepot-5 præparater med kontrolleret afgivelse tilsigter en kontrolleret afgivelse af aktivt stof i et forudbestemt mønster for at reducere og forsinke den maksimale plasmakoncentration uden at påvirke omfanget af lægemiddeltilgængelighed. Som følge af en lavere maksimal plasmakoncentration kan hyppigheden af uønskede bivirkninger reduceres, 10 og som følge af forsinkelsen i den tid, det tager at nå den maksimale plasmakoncentration, og forlængelsen af tiden for den terapeutisk aktive plasmakoncentration, kan dosishyppigheden reduceres til en dosis, der kun indtages én eller to gange daglig, til forbedring af patientefterlevelsen.

15 En yderligere fordel ved polydepotpræparatet med kontrolleret afgivelse er, at høje lokale koncentrationer af det aktive stof i det ga-strointestinale system undgås som følge af, at enhederne fordeles frit gennem hele mave-tarmkanalen uafhængig af mavetømningen. Hvis mavens slimhinde er mere følsom over for det aktive stof end tarm- 20 slimhinden, vil præparater med kontrolleret afgivelse, der forhindrer afgivelse af aktivt stof i maveområdet, være foretrukne; præparater af denne type er polydepotpræparater med kontrolleret afgivelse, i hvilke overtrækkene i det væsentlige er modstandsdygtige over for gastriske betingelser.

25 Den foreliggende opfindelse angår nyudviklinger i polydepotpræparater med kontrolleret afgivelse af aktivt stof, hvor enkeltenhederne er overtrukne med et eroderbart overtræk, og hvor formuleringen især har til formål at fremme opløseligheden af tungtopløselige aktive stoffer.

30 I henhold til opfindelsen findeles et tungtopløseligt aktivt stof sammen med et dispersionsfremmende stof, der er letopløseligt i intestinale væsker til opnåelse af partikler, som indeholder det aktive stof i grundig blanding med det dispersionsfremmende stof, de resulterende 3 150008 r partikler kombineres til kerner, der er i det væsentlige homogene i tværsnit, sammen med mindst én bestanddel, der fremmer nedbrydningen af kernerne i intestinale væsker, de enkelte kerner overtrækkes med et overtræk, der i det væsentlige er modstandsdygtigt over 5 for gastriske betingelser, men som er eroderbart under de betingelser, der er fremherskende i tyndtarmen, og en mangfoldighed af de overtrukne kerner kombineres til et polydepotpræparat sisom et polydepotpræparat i kapsel- eller tabletform.

Der kendes farmaceutiske præparater, hvor et tungtopløseligt aktivt 10 stof er blandet med en nedbrydningsfremmende bestanddel, og hvor der er anvendt tyndtarmseroderbare overtræk. Fx beskrives i USA-patentskrift nr. 4.173.626 et farmaceutisk præparat bestående af en kapsel, som indeholder uovertrukne kerner af indomethacin og én eller flere bærere og overtrukne kerner af indomethacin og én eller 15 flere bærere. Disse kerner fremstilles ved, at indomethacinet blandes med bindemidler, et sprængmiddel (fx forskellige stivelsesarter, gummier eller agar) og fyldstoffer, og blandingen granuleres og pelleteres. En del af disse kerner forsynes med et overtræk, der langsomt går i opløsning, fx polyvinylacetat, methacrylsyreestere, 20 polyvinylalkohol, etc. Der er imidlertid ikke tale om, at det tungtop-løselige lægemiddel findeles sammen med et dispersionsfremmende stof til dannelse af partikler, i hvilket lægemidlet og det dispersionsfremmende stof er grundigt blandet, før blanding med en nedbrydningsfremmende bestanddel (eller andre farmaceutiske excipienser) til 25 dannelse af kerner, således som det er tilfældet med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

I USA-patentskrift nr. 4.291.016 beskrives en matrixtablet bestående af en blanding af aktivt stof og et overfladeaktivt middel (fx natrium-laurylsulfat) og eventuelt bindemidler og fyldstoffer. Det beskrives i 30 dette patentskrift, at det overfladeaktive middel forøger absorptionen af det aktive stof i organismen. Tabletten er overtrukket med et eroderbart overtræk, som opløses ved pH-værdier på 5-8 i løbet af 0,25-2 timer. Overtrækket består af fx celluloseacetatphthalat eller methacrylsyreestere. I US-patentskrift nr. 4.147.268 beskrives en 35 med et eroderbart overtræk forsynet tablet bestående af en blanding 4 150008 af digoxin og et farmaceutisk acceptabelt fyldstof samt eventuelt også et bindemiddei, glittemiddel og sprængmiddel (fx natrlumlaurylsulfat) samt et effervescerende middel. En tablet, der er fremstillet som beskrevet i disse to patentskrifter, henfalder først efter erosion af 5 overtrækket, hvorefter der sker en omgående afgivelse af det aktive stof. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles derimod et præparat bestående af en mængde overtrukne kerner, som efter at tabletten er henfaldet, frit fordeles gennem hele mavetarmkanalen, hvilket bevirker, at absorptionsfasen af det aktive stof 10 forlænges. De i de to USA-patentskrifter anvendte foranstaltninger medfører heller ikke den forøgede absorption af det aktive stof, som ifølge den foreliggende opfindelse opnås ved findelingen af det aktive stof sammen med det dispersionsfremmende stof.

De enkelte enheder i polydepotpræparatet fremstillet ved fremgangs-15 måden ifølge opfindelsen er pellets (overtrukne kerner). I pellets udgøres kernen af en kombination af aktivt stof og excipienser. I nærværende sammenhæng betegner udtrykket "kerner, der er i det væsentlige homogene i tværsnit" kerner, der hele vejen gennem kernelegemets tværsnit indeholder i det væsentlige den samme type 20 sammensætning, som omfatter mikropartikler, der indeholder aktivt stof. Af denne definition fremgår det, at kernerne, som i det væsentlige er homogene i tværsnit, sædvanligvis består af en blanding af aktivt stof med én eller flere excipienser (og på trods af udtrykket "homogent" er denne blanding ikke nødvendigvis kvalitativt eller 25 kvantitativt homogen i hele partiklens tværsnit, men kan have fx en koncentrationsgradient af én eller flere af dens bestanddele). I nærværende beskrivelse og krav er sådanne kerner, som er i det væsentlige homogene i tværsnit, for kortheds skyld ofte benævnt "kerner".

De eroderbare overtræk, der anvendes i præparaterne, som er frem-30 stillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er overtræk, der i det væsentlige er modstandsdygtige under gastriske betingelser, men som eroderes under enhedens passage gennem tyndtarmen. Eroderbare overtræk kan være overtræk, der eroderes ved en proces, der fx afhænger de enzymer, som er til stede i det segment af tarmen, hvor 5 150008 erosionen ønskes, herunder enzymer, der dannes af det dyr eller det menneske, til hvilket enheden administreres, og enzymer, som dannes af bakterier, eller ved bakteriel fermentering af det eroderbare overtræk. Som forklaret ovenfor kan eroderbare overtræk skelnes fra 5 diffusionsovertræk, der er i det væsentlige uopløselige og ikke-eroderbare i gastrointestinale væsker, men som ved diffusion kan gennemtrænges af gastrointestinale væsker og opløst aktivt stof. (For fuldstændighedens skyld må det imidlertid bemærkes, at selv om det fremherskende bidrag til absorptionen fra eroderbare overtrukne 10 enheder er fasen efter, at overtrækket er blevet eroderet, kan det ikke udelukkes, at en vis mængde aktivt stof vil blive frigjort gennem det ikke-eroderede overtræk ved diffusion.)

En vigtig klasse af eroderbare overtræk til anvendelse i de præparater, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er de 15 såkaldte enterisk opløselige overtræk, som er overtræk, der i det væsentlige er uopløselige under de pH-betingelser, der er fremherskende i maven, men som er opløselige ved den pH, der er fremherskende i tyndtarmen, typisk en pH på over 4,5.

Partikler indeholdende aktivt stof 20 I henhold til opfindelsen inkorporeres de tungtopløselige aktive stoffer i kernerne i form af partikler, i hvilke de er grundigt blandet med et stof, der er letopiøseligt i intestinale væsker, og som derfor fremmer dispersionen af det aktive stof. En sådan grundig blanding kan fx opnås ved, at det aktive stof findeles sammen med det dispersions-25 fremmende stof, idet begge stoffer fortrinsvis er i fast form under findelingen. Findelingen kan udføres ved at udsætte en blanding af partiklerne af det aktive stof sammen med partikler af det dispersionsfremmende stof for formaling, især formaling i et område med høj forskydning, fx i en stiftmølle eller en luftstrålemølle eller andet 30 udstyr, der udøver en tilsvarende spænding. Den resulterende grundige blanding vil have form af partikler med en størrelse i et område på 1-10 ym, især 2-5 ym, i hvilke det aktive stof og det dispersionsfremmende stof er grundigt kombineret med hinanden ved konglomeration og/eller adsorption. Når et tungtopløseligt aktivt stof på denne 6 150008 måde kombineres med et dispersionsfremmende stof, udviser de resulterende partikler en forbedret opløsning af det aktive stof, hvilket formodentlig skyldes, at det dispersionsfremmende stof, som er inkorporeret i partiklerne, fremmer dispersionen af det aktive stof, der 5 derved mere effektivt udsættes for de intestinale væsker.

Det dispersionsfremmende stof, der ifølge opfindelsen inkorporeres i de partikler, der indeholder aktivt stof, kan i princippet være en hvilken som helst farmaceutisk tolerabel excipiens, der er letopløselig i intestinale væsker. Eksempler på sådanne stoffer er saccharose, 10 glucose, mannitol, sorbitol eller lactose. Særlig effektive dispersionsfremmende stoffer er overfladeaktive midler såsom detergenter, især anioniske eller ikke-ioniske detergenter, fx natriumsalte af fedtalko-holsulfater, især natriumlaurylsulfat, sulfosuccinater, partielle fedtsyreestere af sorbitaner såsom sorbitanmonooleat (SPAN®), partielle 15 fedtsyreestere af polyhydroxyethylensorbitaner såsom polyethylengly-colsorbitanmonooleat (Tween® 80) eller polyhydroxyethylen-fedtalkohol-ethere såsom polyhydroxyethylen-(23)-laurylethere (BRIJ®35).

Mængden af dispersionsfremmende stof, der inkorporeres i de partikler, der indeholder aktivt stof, er sædvanligvis mindre end 100% 20 beregnet ud fra det aktive stof, typisk højst 70% beregnet ud fra det aktive stof. Når det letopløselrge stof er saccharose eller et andet dispersionsfremmende carbonhydrat findeles det fx sædvanligvis sammen med det aktive stof i en mængde på 40-60 vægtprocent beregnet ud fra det aktive stof. Når det dispersionsfremmende stof er 25 et overfladeaktivt middel såsom et detergent, findeles det fortrinsvis med det aktive stof i en mængde på højst 10 vægtprocent beregnet ud fra det aktive stof, fortrinsvis ca. 5 vægtprocent.

Kerner I henhold til opfindelsen er kernerne kerner, der i det væsentlige er 30 homogene i tværsnit. Kernerne fremstilles typisk ved, at partiklerne, som indeholder det aktive stof i grundig blanding med det dispersionsfremmende stof, granuleres sammen med mindst én nedbrydnings- 7 150008 fremmende bestanddel og andre excipienser, herunder fyldstoffer såsom carbon hydrater og derivater deraf såsom stivelse og stivelsesderivater, herunder mikrokrystallinsk cellulose, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder methylcellulose og hydroxypropylmethyl-5 cellulose, polyethylenglycol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatine, fx ved behandling i en blandemaskine med høj hastighed (for direkte at opnå kompaktformede kerner), eller ved behandling i en blandemaskine med planetbevægelse med påfølgende extrudering af blandingen i strenge med en forudbestemt diameter, der er tæt ved den for ker-10 nerne ønskede endelige tværsnitsdimension og behandling af strengene i en marumerizer eller i tilsvarende udstyr for at opnå kompaktformede kerner. Kernernes diameter er sædvanligvis tilpasset på en sådan måde, at den overtrukne kernes diameter er 0,4-1,2 mm, især 0,5-1,0 mm, i særdeleshed 0,5-0,8 mm såsom 0,5-0,7 mm. En fore-15 trukken diameter for kernerne er 0,5-0,6 mm. Eksempler på nedbrydningsfremmende bestanddele er faste uopløselige materialer, der har en tendens til at modvirke en for stor komprimering af kernernes indhold under fremstillingen deraf og/eller at indføre glideevne mellem kernernes bestanddele og/eller geometrisk at indføre spændinger i 20 kernerne og/eller at hæmme pakningen af kernernes indhold, således at der tilvejebringes hulrum mellem de partikler, der indeholder aktivt stof, såsom pladeformede legemer, fx talkum, eller kompaktformede legemer med en partikelstørrelse på 20-100 ym, især 50-75 ym, såsom aluminiumsilicat, zinkoxid, magnesiumoxid, titandioxid, kolloidt sili-25 ciumdioxid eller magnesiumtrisilicat.

Det har endvidere vist sig, at kernernes nedbrydning fremmes yderligere, når der inkorporeres partikler af et stof, der er let opløseligt i intestinale væsker, i den blanding, som kernerne er fremstillet af.

Eksempler på sådanne stoffer er saccharose, glucose, mannitol, sorbi-30 tol eller lactose.

Det foretrækkes især at fremme kernernes nedbrydning i intestinale væsker ved en kombination af de to ovennævnte foranstaltninger, dvs. ved at inkorporere såvel en uopløselig som en opløselig nedbrydningsfremmende bestanddel. Et eksempel på en kombination af 35 denne type er kombinationen af talkum og saccharose, som er vist i eksemplerne.

150008 δ

For at opnå en maksimal nedbrydning af kernerne foretrækkes det kun at anvende en ringe mængde bindemiddel, om overhovedet noget, i den blanding, som kernerne er fremstillet af.

Mængden af nedbrydningsfremmende bestanddele (uopløselige og/eller 5 opløselige) er sædvanligvis mindst 20 vægtprocent, typisk mindst 40 vægtprocent, beregnet ud fra den samlede blanding af aktive stoffer og excipienser.

I henhold til et særligt aspekt af opfindelsen kan den forudbestemte kontrollerede afgivelse af det aktive stof ændres ved at ændre ker-10 nernes tæthed og således den tid, hvor kernerne når det forudbestemte segment af tarmen. Ved at forøge kernernes tæthed med en påfølgende forlængelsé af transittiden af de overtrukne kerner (Bech-gaard & Ladefoged, 1978) opnås en mere forsinket og længerevarende absorptionsfase, dvs. en længere periode, under hvilken absorptionen 15 af det aktive stof finder sted, efter at stoffet er blevet afgivet ved erosion af overtrækket, hvorved det er blevet gjort tilgængeligt for absorption.

Eksempler på excipienser, som kan anvendes til at forøge kernernes tæthed, er beskrevet i U.S.A.-patentskrift nr. 4.193.985 og omfatter 20 tunge partikelformige stoffer såsom bariumsulfat, titanoxid, zinkoxider og jernsalte.

Aktivt stof

Tungtopløselige aktive stoffer er vanskelige at formulere i overensstemmelse med kendte dosisformer med kontrolleret afgivelse. Ved 25 fremgangsmåden ifølge opfindelsen er der tilvejebragt et præparat med en sådan sammensætning, at afgivelsen i tyndtarmen af det aktive stof, efter at overtrækket er eroderet, er forbedret.

I nærværende sammenhæng betegner udtrykket "tungtopløseligt aktivt"-stof" et stof, der kræver mere end 30 volumendele vand til opløsning 30 af én vægtdel af det aktive stof ved omgivelsestemperatiir. Eksempler på tungtopløselige aktive stoffer findes blandt næsten alle terapeuti- 150008 g ske grupper, herunder diuretika, antiepileptika, sedativer, antiar-rhytmika, antirheumatika, β-blokkere, vasodiiatoriske midler, analge-tika, bronchodilatoriske midler, hormoner, orale antidiabetika, anti-hypertensiva, antiinflammatoriske midler og antidepressiva.

5 Blandt de tungtopløselige stoffer hører nogle vigtige stoffer til en gruppe, der kræver mere end 1000 volumendele vand til opløsning af én vægtdel af det aktive stof ved omgivelsestemperatur, eller endog mere end 10.000 volumendele vand.

Som eksempler på tungtopløselige aktive stoffer, der kan formuleres i 10 henhold til opfindelsen, kan nævnes indomethacin, spironolacton, ibuprofen, furosemid, sulfadiazin, sulfamerazin, progesteron, reser-pin, pyrviniumembonat, mofebutazon, hydrochlorthiazid, tetracyclin, tolbutamid, acetaminophen, testosteron, valproinsyre, østradiol, acetazolamid, erythromycin, jernsalte, hydralazin, carbamazepin, 15 quinidin og hjerte-glycosider, fx digoxin.

Som eksempler på stoffer blandt de ovennævnte tungtopløselige stoffer, der kræver mere end 1000 volumendele vand til opløsning af én vægtdel af stoffet ved omgivelsestemperatur, kan nævnes spironolacton, ibuprofen, furosemid, hydrochlorothiazid, tolbutamid og testoste-20 ron.

Ved udnyttelse af opfindelsens princip er det muligt at opnå et omfang af tilgængelighed af et tungtopløseligt aktivt stof, der er det samme som eller bedre end omfanget af tilgængeligheden fra sædvanlige præparater og at reducere og forsinke den maksimale plasmakon-25 centration sammenlignet med sædvanlige præparater. Dette opnås ved at udnytte (i) det faktum, at enhederne fordeles frit gennem hele mave-tarmkanalen uafhængigt af mavetømningen, eftersom enhederne er tilstrækkeligt små til at passere pylorus, selv når sphincter er lukket, og (ii) det faktum, at der er en signifikant fysiologisk varia-30 tion langs mave-tarmkanalen, herunder variation i pH og den kvalitative og kvantitative sammensætning af enzymer og mikroflora. I maven er pH-området bredt, nemlig pH 1-6, hvilket fortrinsvis skyldes en forøgelse i pH efter fødeindtagelse, medens pH i tyndtarmen er i 10 150008 området 5-8. Variationen i det fysiologiske miljø i hele tyndtarmens længde kan udnyttes ved at indrette det eroderbare overtræk til at blive eroderet i et ønsket segment af tyndtarmen.

Overtræk 5 Det eroderbare overtræk, der påføres på kernerne, som er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er fortrinsvis et enterisk opløseligt overtræk, som påføres fra en opløsning og/eller suspension i et organisk opløsningsmiddel og/eller vand. Påføringen af overtrækket udføres typisk i et fluidiseret leje eller ved overtrækning i dragé-10 kedel. Eksempler på enteriske overtræksmaterialer, der kan anvendes til den nærværende opfindelses formål, er overtræk, der er valgt blandt gruppen bestående af acrylpolymerer og -copolymerer, fx et polymerisat af methacrylsyre og methacrylsyremethylester såsom Eudragit® S 12,5, Eudragit® S 12,5 P (der svarer til Eudragti® S 12,5, 15 men som indeholder 1,25% dibutylphthalat), Eudragit® L 30 D eller

Eudragit® L 12,5, shellak, celluloseacetatestere såsom blandede partielle estere af celluloseholdige phthalatgrupper, acetylgrupper og frie syregrupper (celluloseacetatphthalat), polyvinylacetatestere såsom polyvinylacetatphthalat, hydroxypropylmethylcelluloseestere såsom 20 hydroxypropylmethylcellulosephthalat eller alkylenglycoletherestere af copolymerer såsom partiel ethylenglycol-monomethylether-ester af ethylacrylat-maieinanhydrid-copolymer, propylenglycol-monomethylet-her-ester af ethylacrylat-maleinanhydrid-copolymer, dipropylenglycol-monomethylether-ester af ethylacrylat-maleinanhydrid-copolymer eller 25 diethylenglycol-monoethylether-ester af methylacrylat-maleinanhydrid- copolymer, N-butylacrylat-maleinanhydrid-copolymer, isobutylacrylat-maleinanhydrid-copolymer eller ethylacrylat-maleinanhydrid-copolymer.

Overtræksmaterialet kan være blandet med forskellige excipienser såsom blødgørere, inerte fyldstoffer, fx talkum, og pigmenter på i og 30 for sig kendt måde.

Typen og mængden af det påførte enterisk opløselige overtræk er tilpasset på en sådan måde, at der opnås modstandsdygtighed over 11 150008 for gastrisk miljø og afgivelse i det ønskede segment af tyndtarmen.

Mængden af overtræk er sædvanligvis 2-25 vægtprocent, beregnet som vægten af det tørre overtræk ud fra kernernes samlede vægt, typisk 4-12 vægtprocent (for kerner med en diameter på 0,5-0,6 mm).

5 I henhold til et aspekt af den foreliggende opfindelse vælges overtrækket således, at det fortrinsvis eroderes i den distale del af tyndtarmen. Et eksempel på et sådant overtræk er et enterisk opløseligt overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt ved en pH på under 7.

10 I nærværende sammenhæng betegner udtrykket "et enterisk opløseligt overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt ved en pH på under 7" et enterisk opløseligt overtræk, der under de forsøgsbetingelser, som er defineret i afsnittet "MATERIALER OG METODER" nedenfor, afgiver mindre end 15% af det aktive stof, der er indeholdt i den over-15 trukne kerne, inden for 1 time ved pH 6,5.

Det overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt ved en pH på under 7, vil fortrinsvis samtidig effektivt afgive en stor mængde af det aktive stof, typisk mere end 90% af det aktive stof, der er indeholdt i kernen, inden for 1 time ved pH 7,5.

20 Fortrukne materialer til enterisk opløselige overtræk, der i det væsentlige er uopløselige ved en pH på under 7, er polymerisater af methacrylsyre og methacrylsyremethylester eller blandinger deraf. Et specifikt eksempel på et sådant overtræksmateriale er Eudragit® S (et anionisk polymerisat af methacrylsyre og methacrylsyremethylester med 25 en densitet på 0,84 og en viskositet ved 20°C på 100 cP; forhandles af Rohm Pharma, Darmstadt).

Anvendelsen af et overtræk, der selektivt eller fortrinsvis eroderes i den distale del af tyndtarmen, har flere fordele:

For det første forlænges den tid, det tager at nå den maksimale 30 plasmakoncentration som følge af, at enhederne skal bevæge sig 12 150008 længere gennem tyndtarmen for at nå det distale segment af tyndtarmen, hvor pH er i området 7-8.

Det er kendt, at fysiologiske pH-variationer i det distale segment af tyndtarmen er små. Endvidere er pH-variationer forårsaget af føde-5 indtagelse også små i det distale segment. Som følge af disse meget stabile pH-betingelser giver præparaterne med kontrolleret afgivelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i hvilket overtrækket har en sådan beskaffenhed, at det i det væsentlige er uopløseligt ved en pH på under 7, en særdeles reproducerbar absorptionsfase 10 såvel hos den enkelte patient som patienterne imellem og er derfor foretrukne.

Som det fremgår af eksempel 5, er standardafvigelserne for biotilgængelighedsparametrene af et præparat, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og i hvilket overtrækket er et enterisk 15 overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt ved en pH på under 7, af samme størrelsesorden, når præparatet administreres sammen med mad eller efter faste. Administrationen af de overtrukne kerner samtidig med fødeindtagelse påvirker ikke omfanget af tilgængeligheden.

På tegningen er 20 fig. 1 kurver, der viser gennemsnitskoncentrationerne af indomethacin i plasma efter enkelte orale doser på 75 mg i form af et sammenligningspræparat (vist med udfyldte cirkler) eller i form af overtræk A-kapsler ifølge opfindelsen (vist med cirkler) eller overtræk B-kaps-ler ifølge opfindelsen (vist med kryds), idet koncentrationerne er de 25 koncentrationer, der er angivet i eksempel 4, og fig. 2 kurver, der viser den gennemsnitlige plasmakoncentration af indomethacin efter enkelte orale doser på 75 mg i form af overtræk B-kapsler ifølge opfindelsen efter 12 timers faste (vist med cirkler) eller inden for 15 minutter efter fødeindtagelse (vist med udfyldte 30 cirkler), idet koncentrationerne er de koncentrationer, der er angivet i eksempel 5.

150006 13

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

MATERIALER OG METODER

I eksemplerne blev der anvendt følgende materialer: I ndomethacin: (2- [1 - (4-chlorbenzoyl) -5-methoxy-2- 5 methylindol-3-yl]eddikesyre); BP 80

Natriumlaurylsulfat: Ph Eur

Mikrokrystallinsk cellulose: BP 79

Saccharosepulver: Ph Eur • Talkum: Ph Eur 10 Renset vand: Ph Eur

Eudragit® S12,5: Et anionisk polymerisat af methacryl- syre og methacrylsyremethylester med et tørstofindhold på 12,5%, en densi-20 tet D på 0,84, en viskositet ved 15 20°C på 100 cP; forhandles af Rohm

Pharma GmbH, Darmstadt, Forbundsrepublikken Tyskland.

Eudragit® L 12,5: Et anionisk polymerisat af methacryl- syre og methacrylsyremethylester med 20 et tørstofindhold på 12,5%, en densi- 90 tet DA på 0,84, en viskositet ved 20°C på 75 cP; forhandles af Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Forbundsrepublikken Tyskland.

14 150008

Eudragit® L 30 D: Et an ion is k polymerisat af methacryl- syre og methacrylsyremethylester med et tørstofindhold, som vandig dispersion, på 30%, forhandlet af Rohm 5 Pharma GmbH, Darmstadt, Forbunds republikken Tyskland.

Acetyltributylcitrat: Citroflex® A-4: forhandles af Pfizer A/S, København, Danmark.

Isopropanol: BP 80.

10 Polyvinylpyrrolidon: BP 80 Add 81.

Furosemid: (4-chIor-N-furfuryl-5-sulfamoylantra- nilinsyre) BP 80.

Triacetin: (1,2,3-propantrioltriacetat) USP XX.

Bestemmelse af opløsning in vitro af pellets eller kerner: 15 In vitro opløsningshastigheder blev bestemt i henhold til Baggesen et al. C1981). Rotationshastigheden var 30 ± 1 rpm, og opløsningsmediet var 250 ml 0,1M saltsyre (pH 1,2) eller citratpuffer (0,05M, pH 4,5 eller 0,02M, pH 6,5) eller phosphatpuffer (0,05M, pH 7,5), holdt ved 37 ± 0,1°C. Afgivelse af aktivt stof i opløsningsmediet blev bestemt 20 ved at måle absorbansen spektrofotometrisk ved 320 nm (indomethacin) eller 271 nm (furosemid).

EKSEMPEL 1

Fremstilling af indomethacinholdige kerner, som skal overtrækkes med et enterisk overtræk ' 25 Kerner (indeholdende 24% talkum) blev fremstillet ud fra 2,9 kg indomethacin, 0,2 kg natriumlaurylsulfat, 0,5 kg mi krokrystal I i nsk cellulose, 4,0 kg saccharosepulver og 2,4 kg talkum.

15 150008

Indomethacinen blev findelt sammen med natriumlaurylsulfatet ved passage gennem en mølle under anvendelse af en 0,5 mm's sigte.

Den formalede blanding blev blandet med den mikrokrystallinske cellulose, saccharosen og talkummet i en blandemaskine med planetbevæ-5 gelse.

10 kg af den resulterende blanding blev fugtet med 0,8 kg renset vand og blandet i en blandemaskine med planetbevægelse, indtil blandingen var en smule grynet.

Den fugtede blanding blev ekstruderet gennem en 0,5 mm’s sigte. De 10 første kg af ekstrudatet, der passerede sigten, var pulverformige og blev genekstruderet. Det resulterende ekstrudat havde form af strenge, der blev brudt af i længder på 10-30 cm.

2 kg af de ekstruderede strenge blev formet til kompaktformede kerner i en marumerizer, og de resulterende kompaktformede kerner blev 15 tørret i et fluidiseret leje-tørringsapparat og sigtet gennem en separator, idet den øverste sigte var på 0,71 mm, og den underste sigte var på 0,46 mm.

På tilsvarende måde som beskrevet ovenfor blev der fremstillet kerner (indeholdende 10% talkum) ud fra 2,9 kg indomethacin, 0,2 kg natri-20 umlaurylsulfat, 1,0 kg mikrokrystallinsk cellulose, 4,9 kg saccharose-pulver og 1,0 kg talkum.

Afgivelsen af indomethacinen blev målt ved en pH på 7,5 som beskrevet under afsnittet "MATERIALER· OG METODER" for de kerner, der indeholdt henholdsvis 24% og 10% talkum.

25 Den mængde indomethacin, der blev afgivet ved en pH på 7,5 efter 10 minutter, fremgår af tabel 1.

16 150008 TABEL 1 Mængde indomethacin afgivet ved pH 7,5 efter 10 minutter (gennemsnittet af en analyse af 2 prøver) 5----

Kerner med 24% talkum 98,4%

Kerner med 10% talkum 60,0%

Det fremgår af tabel 1, at forøgelsen i talkumindholdet fra 10% til 24% 10 fører til en forøgelse i afgivelsen af indomethacin til en næsten kvantitativ afgivelse i løbet af 10 minutter.

Overtrækning af kerner med enterisk opløseligt overtræk:

En enterisk overtrækningssuspension blev fremstillet ved at homogenisere 9,0 kg Eudragit® S 12,5 sammen med 0,135 kg acetyltributyl-15 citrat, 0,9 kg talkum og 7,965 kg isopropanol.

10 kg af de ovenfor beskrevne kerner, der indeholdt 24% talkum, blev overtrukket med 4,167 kg af denne overtrækningssuspension i et flu-idiseret leje, og de resulterende pellets blev dækket med talkum.

Til fremstilling af en farmaceutisk dosisform blev mere end 1000 af 20 disse pellets fyldt i en kapsel nr. 1. Hver kapsel indeholdt 75 mg indomethacin.

EKSEMPEL 2

Virkningen af dispersionsfremmende midler med hensyn til forbedring af opløsningen af det aktive stof.

17 150008 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 (men uden findeling af indomethacinen sammen med noget dispersionsfremmende middel) blev der fremstillet kerner ud fra 3,2 kg indomethacin, 1,0 kg mikro-krystallinsk cellulose, 5,7 kg saccharosepulver og 0,1 kg polyvinyl-5 pyrrolidon. Disse kerner betegnes kerner, type 0.

En anden portion kerner, betegnet kerner, type SACH, blev fremstillet ud fra de samme bestanddele på tilsvarende måde méd undtagelse af, at indomethacinen blev findelt sammen med saccha rosepul veret i dette tilfælde ved passage gennem en mølle under anvendelse af en 10 0,5 mm's sigte.

På samme måde som beskrevet i eksempel 1 blev der fremstillet kerner ud fra 3,2 kg indomethacin, 0,2 kg natriumlaurylsulfat, 1,0 kg mi-krokrystallinsk cellulose, 5,5 kg saccharosepulver og 0,1 kg poly-vinylpyrrolidon. Disse kerner betegnes kerner, type NaLS.

15 Afgivelsen af indomethacinen blev målt ved pH 7,5 som beskrevet i afsnittet "MATERIALER OG METODER" for disse tre typer kerner.

Mængden af indomethacin afgivet ved pH 7,5 efter 10 minutter fremgår af tabel 2.

TABEL 2 20 -

Procentdel indomethacin afgivet ved pH 7,5 efter 10 minutter (gennemsnittet af en analyse af 2 prøver)

Kerner, type 0 71,0% 25 Kerner, type SACH 92,8%

Kerner, type NaLS 97,1%

Det fremgår af tabel 2, at afgivelsen af indomethacin forøges betydeligt, når et dispersionsfremmende middel findeles sammen med indome- 18 150008 thacinen, og at et dispersionsfremmende middel af detergenttypen fører til den hurtigste afgivelse.

EKSEMPEL 3

Indvirkning af overtræk, der er opløselige ved forskellige pH-vær-5 dier, på opløsningen af indomethacin

En enterisk opløselig overtrækningssuspension blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 ud fra 2,08 kg Eudragit® L 12,5, 2,08 kg Eudragit® S 12,5, 0,0625 kg acetyltributylcitrat, 0,417 kg talkum og 3,69 kg isopropanol.

10 Dette overtræk, som er opløseligt ved en pH-værdi over 6,5, blev kaldt Overtræk A.

En enterisk opløselig overtrækningssuspension blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 ud fra 4,16 kg Eudragit® S 12,5, 0,0625 kg acetyltributylcitrat, 0,417 kg talkum og 3,69 kg isopropanol.

15 Dette overtræk, der er opløseligt ved en pH over 7,0, blev kaldt Overtræk B.

Kerner, der indeholdt natriumlaurylsulfat og 24% talkum, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, blev overtrukket med 10% af Overtræk A eller 10% af Overtræk B (procent tørstof i overtrækket beregnet ud 20 fra kernernes vægt). Opløsningen af indomethacin fra de resulterende to typer pellets blev bestemt som beskrevet i afsnittet "MATERIALER OG METODER". Resultaterne er vist i tabel 3.

19 150008 TABEL 3

Procentdel indomethacin afgivet ved pH 6,5 og pH 7,5 (gennemsnittet af en analyse af 3 prøver) 5 pH = 6,5 pH = 7,5 10 m 30 m 60 m 60 m

Overtræk A 17,4 64,0 76,5 98,6

Overtræk B 6,5 9,0 9,8 100,7 10 _

Det fremgår af tabel 3, at de kerner, der var overtrukket med Overtræk A og Overtræk B, afgav indomethacinen kvantitativt ved pH 7,5 i løbet af 60 minutter, og at kernerne, der var overtrukket med Overtræk B, kun afgav ca. 10% indomethacin efter 1 time ved pH 6,5.

15 Muligheden for at tilpasse det enterisk opløselige overtræk er meget vigtig, fordi det gør det muligt at fremstille præparaterne således, at de henfalder i et forudbestemt afsnit af tyndtarmen.

EKSEMPEL 4

Biotilgængelighed af indomethacin fra to polydepotpræparater med kon-20 trolleret afgivelse Lægemiddelformuleringer:

De to typer indomethacinholdige pellets, der var fremstillet i eksempel 3 (betegnet henholdsvis Overtræk A og Overtræk B) blev formuleret i hårde gelatinekapsler, der blev betegnet Overtræk A- og Overtræk 25 B-kapsler. Hver af kapslerne i hver formulering indeholdt 75 mg indomethacin. Hurtigtudløsende kapsler af indomethacin (Indocid®,

Merck, Sharp og Dohme Ltd.) blev anvendt som sammenligningspræ- 20 150008 parat. Hver kapsel af sammenligningspræparatet indeholdt 25 mg indomethacin. Indomethacinen blev næsten fuldstændig afgivet fra dette kapselpræparat i løbet af 10 minutter ved pH-værdi 6,5.

Lægemiddeladministration: 5 Otte sunde normale voksne mandlige forsøgspersoner i aldersgruppen 21-24 år og med legemsvægt i området 60-80 kg blev udvalgt til denne undersøgelse.

Hver forsøgsperson fastede i 12 timer før lægemiddeladministrationen og forblev fastende i 4 timer derefter. Administrationen blev udført 10 som et trevejs fuldstændigt krydsforsøg med 1 uge mellem doseringerne, i hvilke hver forsøgsperson oralt modtog én Overtræk A- eller B-kapsel eller tre kapsler af sammenligningspræparatet (total dosis på 75 mg) sammen med 100 ml vand. Der blev taget blodprøver (10 ml) før dosering og med intervaller i løbet af 24 timer derefter.

15 Måling af indomethacin i plasma:

Koncentrationerne af indomethacin i plasma blev målt ved en højtryks-væskechromatografimetode (HPLC). Plasma (200 yliter til koncentrationer mellem 0,1 yg/ml og 4 yg/ml eller 100 uliter til koncentrationer over 4 yg/ml, som indeholdt 1 yg mefenaminsyre som intern standard) 20 blev blandet med phosphatpuffer (1 ml, 1M, pH-værdi 5,0) og ekstraheret med frisk destilleret diethylether (5 ml) i 10 minutter på en rotationsblander. Faserne blev adskilt ved centrifugering, og den organiske fase blev fjernet og inddampet til tørhed under nitrogen ved 37°C. Remanensen blev vasket ned til bunden af røret med en 25 lille mængde ether, der derefter blev inddampet til tørhed.

Lægemiddelresterne blev opløst i methanol (50 yliter), hvoraf portioner på 20 yliter blev injiceret i HPLC-systemet, der bestod af en automatisk stråleføder og pumpe (Waters Associates Ltd., U.K.) forsynet med en ultraviolet fotometer til variable bølgelængder (Pye 30 Unicam Ltd., U.K.), der blev indstillet til 260 nm (Xmax for indomethacin i methanol). Den rustfrie stålsøjle (30 x 0,4 cm i diameter) 21 150008 blev forud pakket med μ Bondapak C^g (silicagel forbundet med en organisk forbindelse med 18 carbonatomer; gennemsnitlig partikelstør-relse 10 ym, Waters Associates Ltd.) og en rustfri stål-præsøjle (7 x 0,2 cm i diameter) tørpakket med pelliculært Co:Pell® ODS (sili-5 cagel forbundet med en organisk forbindelse med 18 carbonatomer påført på faste partikler, parti kel størrelse 25-37 ym, Whatman Ltd., UK) blev installeret for at beskytte den analytiske søjle. Der blev udført chromatografi af reversfasetypen med en mobil fase af aceto-nitril (62%, v/v) i phosphatpuffer (0,1M, pH-værdi 4,0) ved en 10 strømningshastighed på 2,5 ml/minut. Indomethacin og den interne standard (mefenaminsyre) blev elueret med retentionstider på henholdsvis 2,7 og 3,6 minutter.

Der blev konstrueret lineære kalibreringskurver over spidsarealforholdet mellem indomethacin og den interne standard ved analyse af 15 plasma, der indeholdt disse forbindelser i koncentrationsområdet 0,1 yg/liter - 4 yg/liter. Standardfejlen ved at tage kalibreringslinjen som et mål for indomethacin koncentrationen i dette område var 0,12 yg/ml. Genvindingen af den interne standard ved det tilsatte niveau på 5 yg/ml var 100% ± 4 S.D. (n = 5), og den gennemsnitlige genvinding 20 af indomethacin i koncentrationsområdet 0,5 yg/liter - 4 yg/liter var 103% i 3 S.D. (n - 5). Der fandtes ingen spidser på chromatogrammer af ekstrakter af prædosisplasma på stedet for den interne standard, men i nogle prøver af prædosisplasma fandtes der interfererende materiale på stedet for indomethacin svarende til maksimalt 0,1 yg/ml.

25 Detektionsgrænsen blev derfor arbitrært sat til 0,1 yg/ml. Nøjagtigheden af målingen blev bedømt ved variationskoefficienterne af gennemsnittene af gentagne målinger (n = 6) på ± 17% ved 0,1 yg/ml, ± 2% ved 2 yg/ml og ± 4% ved 4 yg/ml. Kendte metaboliter af indomethacin intefererede ikke med målingen af det uændrede lægemiddel over 30 en grænse på 0,1 yg/ml.

Databehandling:

Områder op til 24 timer (AUC) under plasmakoncentrations-tidskur-verne blev beregnet ved trapezformlen. Eftersom plasmalægemiddelni-veauer ved 24 timer efter doseringen var nær detektionsgrænsen, 22 150008 blev disse områder anset for at være ækvivalente med områder op til uendelig tid. Eftersom lægemiddeladministrationen var ubalanceret med hensyn til doseringsforløb, blev AUC'er, maksimale plasmakoncentrationer og tidspunkterne for deres forekomst samt de tider, det tog at 5 nå et plasmaniveau på 1,0 vg/ml, underkastet variansanalyse ved regressionsteknikker. Samlede præparatrelaterede virkninger blev undersøgt ved F-testen og præparatgennemsnit blev testet parvis ved de mindst signifikante forskelles metode (Snedecor & Cochran, 1967).

Resultater: 10 Spidser for gennemsnitlige plasmakoncentrationer af indomethacin på 4,9 lig/ml, 3,0 jjg/ml og 2,3 yg/ml forekom efter enkelte orale doser på 75 mg af henholdsvis sammenligningspræparatet og Overtræk A- og B-kapsel præparatet, og disse spidser for gennemsnitsniveau forekom ved henholdsvis 1, 2 og 3 timer, jfr. fig. 1.

15 Indomethacin blev langsommere absorberet fra både Overtræk A- og B-kapslerne end fra sammenligningskapslerne og blev langsommere absorberet fra Overtræk D-kapslerne end fra Overtræk A-kapslerne.

Biotilgængelighedsparametrene er vist i tabel 4. Forskellene mellem præparaterne inden for disse parametre er særdeles signifikante med 20 undtagelse af AU C.

23 150008 TABEL 4

Gennemsnitsværdier af biotilgængelighedsparametre af indomethacin efter administration af sammenlignings- og Overtræk A- og B-kaps-lerne (standardafvigelserne er anført i parentes).

5 Sammenlig- Overtræk A Overtræk B

ning

Areal (yg time/ml) 12,2 (4,0) 13,7 (4,3) 11,8 (2,4) max. plasmaniveau 10 (yg/ml) 5,5 (1,2) 3,8 (1,2) 2,9 (0,8)

Tid for max. niveau (timer) 1,0 (0,3) 2,1 (0,6) 3,5 (0,9)

Tid for 1 yg/mla (timer) 0,4 (0,2) 1,2 (0,3) 2,4 (0,7)

Tid efter doseringen, der er nødvendig for at nå et plasmaniveau på 15 1 yg/ml, beregnet ved interpolation.

Disse data lader formode en væsentligt langsommere absorptionshastighed efter administration af Overtræk B-kapslerne sammenlignet med Overtræk A-kapslerne og sammenligningspræparaterne. Omfanget af biotilgængelighed er imidlertid det samme efter administration af hvert 20 præparat.

Diskussion

Formulering af indomethacin som polydepotkapsler med kontrolleret afgivelse, der omfattede med enterisk opløseligt overtræk overtrukne pellets af forskellig følsomhed over for et basisk miljø, påvirkede ikke 25 omfanget af lægemiddel-biotilgængelighed, og lægemiddelabsorptionen var langsommere efter administration af disse pellets i sammenligning med standardsammenligningspræparatet. Absorptionshastighederne var i denne rækkefølge: sammenligningspræparat > Overtræk A-kapsler >

Overtræk B-kapsier (tabel 4); det blev således vist, at disse absorp-30 tionshastigheder har den rækkefølge, som også gælder for deres opløsningshastigheder in vitro (tabel 3).

24 150008

Den her omhandlede formuleringsteknik tager hensyn til transittiden for og fordelingen af pellets i hele mave-tarmkanalen (Bechgaard & Ladefoged, 1978) og det træk, at erosionen af overtrækket på pellets udelukkende sker i et basisk miljø. De anførte data bekræfter, at 5 lægemiddelafgivelsen for disse pellets in vivo afhænger af en basisk pH-værdi, og at opløsningen sandsynligvis forekom i den distale del af mave-tarmkanalen, hvor pH er relativt høj (pH 6,5-7,5) og mindre variabel end i den proximale del af tyndtarmen, hvilken faktor er mere vigtig i ikke-fastende tilstand. Dette resultat underbygges 10 yderligere af de iagttagne lave standardafvigelser fra biotilgængelighedsparametrene efter administration af Overtræk A- og B-kapslerne (tabel 4). Disse standardafvigelser var i samme størrelsesorden som de standardafvigelser, der forekom efter administration af standardsammenligningspræparatet. De her omhandlede polydepotpræparater 15 med kontrolleret afgivelse udgør således en pålidelig og reproducerbar kilde til indomethacin.

EKSEMPEL 5

Virkningen af mad på biotilgængeligheden af indomethacin fra et po-lydepotpræparat med kontrolleret afgivelse 20 Lægemiddelformulering:

Overtræk B-kapsler, der hver indeholdt 75 mg indomethacin, som beskrevet i eksempel 4.

Lægemiddeladministration:

Ni sunde voksne mandlige forsøgspersoner i aldersgruppen 22-36 år 25 og med en legemsvægt i området 63-70 kg blev udvalgt til denne undersøgelse.

Administrationen blev udført som et fuldstændigt krydsforsøg med 1 uges mellemrum mellem doseringerne, i hvilke hver forsøgsperson modtog en enkelt oral dosis på 1 kapsel (75 mg) sammen med 100 ml 25 150008 vand, én gang efter 12 timers faste og én gang efter at de havde indtaget et morgenmåltid bestående af cerealier, æg, bacon og pølse, en skive ristet brød en kop kaffe, inden for 15 minutter før lægemiddeladministration. Der blev taget blodprøver før doseringen og med 5 intervaller i 24 timer derefter.

Måling af indomethacin i plasma:

Koncentrationer af indomethacin i plasma blev målt ved en højtryks-væskechromatografimetode som beskrevet i eksempel 4.

Databearbejdning: 10 Områder op til 24 timer (AUC) under plasmakoncentration-tidskurver-ne blev beregnet ud fra trapezformlen. Maksimale plasmaniveauer og tidspunkterne for deres forekomst, AUC, og de tider, det tog at nå et plasmaniveau på 1 yg/ml, blev underkastet variansanalyser for krydsforsøg (Snedecor & Cochran, 1967) med forsøgspersoner, dose-15 ringsforløb, behandlinger og rester som faktorer i analysen. Den statistiske signifikans af behandlingsforskellene blev testet ved de mindst signifikante forskelles metode.

Resultater:

En spids for gennemsnitskoncentrationer af indomethacin i plasma på 20 1,9 yg/ml forekom 5 timer efter administration af 75 mg efter 12 timers faste, og indomethacin fandtes (0,2 yg/ml) i plasma, der var taget 24 timer efter dosering. Når der blev administreret 75 mg inden for 15 minutter efter indtagelse af et solidt morgenmåltid, forekom spidsen for gennemsnitsplasmaniveauer af indomethacin (1,8 yg/ml) 6 25 timer senere, og derefter mindskedes de gennemsnitlige plasmakoncentrationer af indomethacin til 0,4 yg/ml ved 24 timer, jfr. fig. 2.

Der fandtes to maksimale nivauer af indomethacinkoncentrationer i plasma hos de fleste forsøgspersoner efter administration med faste og også med fødeindtagelse, men denne effekt var mere udtalt, når 30 doserne blev administreret sammen med mad.

26 150008

Indomethacin formodes at gennemgå enterohepatisk recirkulering i mennesket, og de sekundære maksimale plasmaniveauer kan have været et udtryk for denne recirkulering.

De samlede hovedspidsplasmakoncentrationer og AUC var ikke signi-5 fikant forskellige (P>0,05) efter administration af Overtræk B-kapsler enten efter 12 timers faste eller sammen med mad (tabel 5).

TABEL 5

Gennemsnitlige biotilgængelighedsparametre af indomethacin. Standardafvigelser er angivet i parentes (analyse af 9 prøver) 10 Fastende Med fødeind tagelse

Areal (yg/time/ml 13,8 (3,8) 12,5 (2,6) NS

Max. niveau (ng/ml)

15 Første 2,7 (0,8) 2,2 (1,0) NS

Anden 0,5a (0,2) 1,1b (0,8) NS

Tid for max. niveau (timer): Første 4,2 (1,4) 6,4 (2,2) P<0,05

Anden 12,7 (1,0) 14,4 (6,8) NS

20 Tid (timer) for at nå 1 vg/mla 3,0 (1,3) 5,5 (2,6) P<0,05 a Sekundære maksimumniveauer fandtes i plasmaet hos 6 forsøgspersoner ° Sekundære maksimumniveauer fandtes i plasmaet hos 7 forsøgspersoner 25 Signifikansniveauer henviser til behandlingsforskelle fra variansanalysen, NS = ikke signifikant (P>0,05).

De første maksimale plasmaniveau efter administration sammen med mad forekom senere end (6,4 timer) og var signifikant forskellig fra (P<0,05) administrationen efter 12 timers faste (4,2 timer), men til-30 svarende tider for forekomst af de sekundære maksimumniveauer var 27 150008 ikke statistisk signifikant forskellige. Den tid, der var nødvendig for at nå en plasmakoncentration på 1 ug/ml efter administration sammen med mad (5,5 timer), var længere end og signifikant forskellig fra (P<0,05) den tid, der var nødvendig for at nå en plasmakoncentration 5 på 1 ng/ml efter faste (3,0 timer), hvilket fremgår af tabel 5.

DISKUSSION

Administration af Overtræk B-kapsler sammen med mad påvirkede ikke omfanget af lægemiddel-biotilgængelighed, men nærværelsen af mad nedsatte biotilgængelighedshastigheden, hvilket viste sig ved den 10 senere og statistisk signifikant forskellige tid for forekomst af det første maksimale plasmaniveau og den tid, det tog at opnå en plasmakoncentration på 1 yg/ml. Fænomenet det dobbelte maksimumniveau gjorde sig også kraftigt gældende efter administration sammen med mad. Det omfang, i hvilket et samtidigt måltid påvirker biotilgænge-15 ligheden af indomethacin fra Overtræk B-kapsler, synes at være lige så stort som påvirkningen af biotilgængeligheden af indomethacin fra en almindelig indomethacin kapsel. Det bør understreges, at de observerede standardafvigelser af biotilgængelighedsparametrene var i samme størrelsesorden, når lægemidlet blev administreret sammen med 20 mad eller efter en faste, hvilket fremgår af tabel 5. Polydepotpræpa-ratet med kontrolleret afgivelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udgør således en pålidelig og reproducerbar kilde til indomethacin, når det administreres sammen med mad.

EKSEMPEL 6 25 Fremstilling af furosemid-holdige kerner, der skal overtrækkes med et enterisk opløseligt overtræk

Kerner blev fremstillet ud fra 40 g furosemid, 10 g saccharosepulver, 10 g mikrokrystallinsk cellulose, 25 g saccharosepulver og 15 g talkum.

28 150008

Furosemidet og 10 g af saccharosen blev passeret gennem en mølle under anvendelse af en 0,5 mm's sigte.

Pulveret blev blandet med den mikrokrystallinske cellulose, resten af saccharosen og talkummet i en blandemaskine med planetbevaegelse.

5 100 g af den resulterende blanding blev fugtet med 12 g renset vand og blandet, indtil blandingen var en smule grynet.

Den fugtige blanding blev ekstruderet gennem en 0,5 mm's sigte.

Det resulterende ekstrudat blev formet til kompaktformede kerner i en marumerizer, og kernerne blev tørret i et fluidiseret leje; de tørre 10 kerner blev sigtet, idet den øverste sigte var på 0,71 mm, og den underste sigte 0,46 mm.

Overtrækning af kernerne med enterisk opløselige overtræk

En enterisk opløselig overtrækningssuspension (C) blev fremstillet ved homogenisering af 11,4 g Eudragit® L 30 D sammen med 0,6 g triace-15 tin og 8 g renset vand.

En anden enterisk opløselig overtrækningssuspension (D) blev fremstillet ved homogenisering af 25,0 g Eudragit® S 12,5 sammen med 0,375 g acetyltributylcitrat, 2,5 g talkum og 22,1 g isopropanol.

Portioner på hver 100 g af de ovenfor vundne kerner blev overtruk-20 ket med henholdsvis overtrækningssuspension C og D i et fluidiseret leje, og de resulterende pellets blev dækket med talkum.

Afgivelsen af furosemid fra de resulterende pellets blev bestemt som beskrevet i afsnittet "MATERIALER OG METODER". Resultaterne er vist i tabel 6.

29 150008 TABEL 6

Procentdel furosemid afgivet ved pH 4,5 og pH 7,5 (gennemsnit af en analyse af 3 prøver) pH-værdi 4,5 pH-værdi 7,5 5 - 120 m 30 m

Overtræk C 16,9 · 95,4

Overtræk D 14,3 96,5

10 Det fremgår af tabel 6, at afgivelsen af furosemid er næsten kvantitativ ved pH 7,5 og at furosemidet afgives meget langsomt ved pH

4,5.

30 150008

BIBLIOGRAFI

Britisk patentskrift nr. 1 468 172

Europæisk patentansøgning nr. 79 850 110, offentliggørelsesnummer 0 013 262 5 USA patentskrift nr. 4 193 985

Baggensen S., Bechgaard H., & Schmidt K. (1981): "Content and dissolution uniformity testing of controlled-release products": The Repro-Dose® quality control procedure. Pharm. Acta. Helv. 56, 85-92.

Bechgaard, H. & Hegermann Nielsen, G. (1978): "Controlled release 10 multiple-units and single-units doses". A literature review. Drug -Develop. Ind. Pharm. 4, 53-67.

Bechgaard, H. & Ladefoged, K. (1978): "Distribution of pellets in the gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets". J. Pharm. Pharmacol. 30, 690-692.

15 Bechgaard, H. & Baggesen, S. (1980): "Propoxyphene and norpropo-xyphene: Influence of type of controlled release formulation on intra-and intersubject variations". J. Pharm. Sci. 69, 1327-1330.

Bogentoft, C., Carlsson, I. Ekenved, G. & Magnusson, A. (1978): "Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from en-20 teric-coated dosage forms". Eur. J. Clin. Pharmacol. 74, 351-355.

Green, D.M. (1966): "Tablets of coated aspirin microspherules - A new dosage form". J. New Drugs 6, 294-303.

McDonald, P.J., Mather, L.E. & Story, M.J. (1977): "Studies on absorption of a newly developed enteric-coated erythromycin base".

25 J. Clin. Pharmacol. 17, 601-606.

Snedecor, G.W. & Cochran, W.G. (1967): "Statistical Methods". Iowa State University Press, Iowa, 271-275.

Claims (13)

150008

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepot-præparat med kontrolleret afgivelse af aktivt stof, kendetegnet ved, at et tungtopløseligt aktivt stof findeles 5 sammen med et dispersionsfremmende stof, der er letopløseligt i intes-tinale væsker til opnåelse-af partikler, som indeholder det aktive stof i grundig blanding med det dispersionsfremmende stof, de resulterende partikler kombineres til kerner, der er i det væsentlige homogene i tværsnit, sammen med mindst én bestanddel, der fremmer nedbryd-10 ningen af kernerne i intestinale væsker, de enkelte kerner overtrækkes med et overtræk, der i det væsentlige er modstandsdygtigt over for gastriske betingelser, men som er eroderbart under de betingelser, der er fremherskende i tyndtarmen, og en mangfoldighed af de overtrukne kerner kombineres til et polydepotpræparat såsom et 15 polydepotpræparat i kapsel- eller tabletform.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det aktive stof er et stof, der kræver mere end 30 volumendele vand til opløsning af 1 vægtdel af det aktive stof ved omgivelsestemperatur.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det tungtopløselige aktive stof er et stof, der kræver mere end 1000 volumendele vand til opløsning af 1 vægtdel af det aktive stof ved omgivelsestemperatur.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at den bestanddel, der fremmer nedbrydningen af kernerne i intestinale væsker, tilhører gruppen af uopløselige legemer såsom pladeformede legemer, fx talkum, og/eller kompaktformede legemer såsom aluminiumsilicat, zinkoxid, magnesiumoxid, titandioxid, kolloidt siliciumdioxid eller magnesiumtrisilicat.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 4, kendetegnet ved, at den nedbrydningsfremmende bestanddel omfatter partikler af et stof, der er letopløseligt i intestinale væsker såsom saccharose, glucose, mannitol, sorbitol eller lactose. 150008

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de nedbrydningsfremmende bestanddele omfatter en kombination af talkum og saccharose.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 og 4-6, 5 kendetegnet ved, partiklerne af det aktive stof kombineret med det dispersionsfremmende stof har en størrelse på 1-10 nm, især 2-5 iim.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at partiklerne indeholder det dispersions-10 fremmende stof i en mængde på højst 10 vægtprocent beregnet ud fra det aktive stof.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at det dispersionsfremmende stof er et overfladeaktivt middel såsom et anionisk detergent.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, ken detegnet ved, at det overfladeaktive middel er natrium-laurylsulfat.

11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved, at det eroderbare overtræk er et ente- 20 risk opløseligt overtræk.

12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11, kendetegnet ved, at overtrækket er et overtræk, der selektivt eroderes i den distale del af tyndtarmen.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, 25 kendetegnet ved, at det eroderbare overtræk er et ente-risk opløseligt overtræk, der i det væsentlige er uopløseligt ved en pH på under 7.