DK150065B - Substituerede phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminater, deres anvendelse imod helminther samt middel til bekaempelse af ormesygdomme - Google Patents

Description

i 150065 o

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminater, et middel til ormebekæmpelse indeholdende dem og deres anvendelse som anthelmintika til bekæmpelse af helminther.

5 Phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminater med an- thelmintiske virkninger er kendt fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 136.188. Disse kendte forbindelser kan gengives ved nedenstående almene formel I, men hvor R1 har den anførte betyd- 2 ning,ner 2, og de enkelte substituenter R uafhængigt af hin- 10 anden erH, OH, halogen, CFQ, alkylalkoxy, carbalkoxy, eller 3 2 CN. Der er dog ikke beskrevet forbindelser, hvor R er fluor.

Det har nu vist sig, at også hidtil ukendte substituerede phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminater, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel I 15 V S02-0-r Vuh-coor1 >-'

H

20 hvor R^· er ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-ato- 2 mer, n er 1 eller 2, og de enkelte substituenter R er, uafhængigt af hinanden, fluor, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy eller cycloalkyl med 3-8 C-atomer, er anthelmintisk aktive. Sammenlignet med de nævnte, kendte forbindelser 25 udmærker de her omhandlede forbindelser sig dels ved en bedre anthelmintisk virkning, dels ved ringere toksicitet eller færre uønskede bivirkninger.

Blandt forbindelserne med formlen I er sådanne foretrukne, i hvilke R^ står for methyl, n er 1 eller 2, 30 og R2 betyder fluor, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy eller cycloalkyl med 5, 6 eller 7 C-atomer.

Særligt foretrukne er sådanne forbindelser med 1 2 formlen I, i hvilke R er methyl, n er 1, og R betyder fluor, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy eller cycloalkyl med 5, 35 6 eller 7 C-atomer.

150065 2

O

De her omhandlede phenylsulfonyloxybenzimidazol-carbaminater med formlen I kan fremstilles ved, at man a) linder ringslutning omsætter et o-phenylendiaminderi-vat med formlen ΧΧ^νη2 2

10 hvor n og R har de til formel I angivne betydninger, med et carbamidsyreesterderivat med formlen III

E\

XN-COO—R1 III

15 r4/ 1 3 hvor R har den til formel I angivne betydning, R betyder 4 3 4

CN, og R betyder hydrogen, eller også betyder R og R

tilsammen en af de følgende grupper, som er dobbeltbundne 20 til nitrogenatomet .Z-R5 Cl S-R5 - C\ - = C\ - = C\ XN-R6 XC1 XS-R5

25 H

hvori R^ betyder alkyl med 1-4 C-atomer, R^ betyder hydrogen eller -COOR , hvor R"*- har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder oxygen eller svovl, eller

b) omsætter et benzimidazolcarbaminat med formlen IV

30 i

j 'V-NH-COO-R IV

\An/

H

med et substitueret benzensulfonsyrehalogenid med formlen 35 y

O

3

15006G

1 2 5 hvor Rx, k og n har de til formel I angivne betydninger, og X betyder fluor, chlor, brom eller iod, eller

c) omsætter en 2-aminobenzimidazol med formlen VI

^ H

med et carbonsyreesterderivat med formlen VII 15

Y - COOR1 VII

1 19 hvor Y står for -OR eller chlor, og R , R og n har de o-venfor angivne betydninger.

OC\

De som udgangsstoffer til fremgangsmåden a) anvendte, substituerede o-phenylendiaminer med formlen II kan fås ved reduktion af nitroaminoforbindelser med formlen VIII

25 Rn _

SO 2 VIII

1^^nh2 30 2 hvor n og R har de ovenfor angivne betydninger.

Fremstillingen af nitroaminer svarende til formlen VIII er beskrevet i DK-fremlæggelsesskrift nr.

136.188.

Fremstillingen sker ved omsætning af et substi-35 tueret benzensulfonsyrehalogenid med formlen V med 4- 150065 4

O

-amino-3-nitrophenol eller dettes salte i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. acetone i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, f.eks. triethylamin eller natriumhydroxid. Forbindelserne med formlen V er enten 5 kendt fra litteraturen, eller de kan fremstilles analogt med kendte forbindelser ifølge kendte fremgangsmåder (jfr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 9, s.

561-587, Stuttgart 1955).

Nitroaminoforbindelserne med formlen VIII hydro-10 generes til en diaminoforbindelse med formlen II ved normaltryk eller under et tryk på 1-3 ato ved reduktion, hensigtsmæssigt med katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. med Raney-nikkel-, platin- eller palladium-katalysatorer i et opløsningsmiddel, såsom methanol, 2-methoxyethanol 15 eller dimethylformamid eller blandinger deraf.

Til udførelsen af fremgangsmåde a) omsættes en diamin med formlen II eller et af dens salte med en forbindelse med formlen III. Forbindelserne med formlen III er kendte.

20 Når R3 betyder CN, og R4 betyder hydrogen i form len III, sætter man hensigtsmæssigt et o-phenylendiamin-derivat med formlen II til en vandig opløsning af cyan-amidcarboxylatet med formlen III, indstiller ved tilsætning af en uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre 25 eller iseddike, pH på en værdi fra 1 til 6, fortrinsvis på 2-5, og gennemfører hensigtsmæssigt reaktionen mellem 20 og 100°C. Alt efter reaktiviteten af forbindelsen med formlen II ligger reaktionstiden mellem 30 minutter og 10 timer.

30 c Når R3 og R4 i formlen III tilsammen betyder ✓Z-R° 5 6 =CCNH_R6 , hvor R og R og Z har de ovenfor angivne betydninger, sker omsætningen med o-phenylendiaminen med formlen II i et opløsningsmiddel i et temperaturområde fra 0 til 150°C, fortrinsvis ved reaktionsbian-35 dmgens kogepunkt, og under tilsætning af en uorganisk eller organisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre, myresyre, 5 150065

O

iseddike og p-toluensulfonsyre. Som opløsningsmiddel kan der f.eks. være tale om: vand, methanol, ethanol, isopropanol, amylalkohol, glycolmonomethylether, dioxan, te-trahydrofuran, diethylether, diisopropylether, dimethoxy-5 ethan, toluen, xylen, iseddike, acetone, butanon, methy-lenchlorid, chloroform. Reaktionstiden kan være mellem ca. 30 minutter og 10 timer, afhængigt af substituenterne s art og reaktionsbetingelserne.

10 Når R3 og R4 i formel III tilsammen betyder =CC£J , omsætter man hensigtsmæssigt N-dichlormethylencarbamid-syreesteren med formlen III og o-phenylendiaminderivatet med formlen II i et opløsningsmiddel i nærværelse af mindst to ækvivalenter af en uorganisk eller organisk 15 base, f.eks. natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, triethylamin eller pyridin.

På tale som opløsningsmiddel kommer f.eks. toluen, xylen, diethylether, diisopropylether, dioxan, tetra-hydrofuran, dimethoxyethan, methylenchlorid, chloroform, 2o dichlorethan, acetone eller butanon. Man arbejder ved -20 til +80°C, fortrinsvis mellem 0 og 30°C.

Når R3 og R4 i formlen III tilsammen betyder SR^ 5 =C^g^5, hvor R har den ovenfor angivne betydning, omsætter man forbindelsen med formlen III med en forbindelse 25 med formlen II, f.eks. i diisopropylether, dioxan, tetra- hydrofuran, dimethoxyethan, chloroform, dichlorethan, toluen, xylen, acetone eller butanon ved forhøjet temperatur, hensigtsmæssigt ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt .

30 En nitroaminoforbindelse med formlen VIII reduce res fordelagtigt som ovenfor beskrevet til en substitueret o-phenylendiamin II, skilles fra katalysatoren, opløsningen af diaminen med formlen II koncentreres under formindsket tryk, og remanensen omsættes direkte med en 35 forbindelse med formlen III, som ovenfor beskrevet, til en forbindelse med formlen I.

O

150065 6

Til gennemførelsen af fremgangsmåde b) omsætter man et hydroxybenzimidazolcarbaminat med formlen IV i et aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. acetone, dioxan eller dimethylformamid, med et substitueret benzensulfonsyre-5 halogenid med formlen V i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, såsom triethylamin, kaliumcarbonat eller natriumhydroxid, ved 0-50°C.

De som udgangsstoffer for fremgangsmåden c) anvendte 2-aminobenzimidazoler med formlen VI, hvor sub-10 stituenterne har de foran nævnte betydninger, kan fås ved omsætning af et o-phenylendiaminderivat med formlen II rtied bromcyan eller cyanamid i saltsyre i et opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol eller dioxan.

Til gennemførelsen af fremgangsmåde c) omsættes 15 et 2-aminobenzimidazolderivat med formlen VI hensigtsmæssigt med et dialkylcarbonat med formlen VII i et opløsningsmiddel, som f.eks. methanol, ethanol eller i et o-verskud af dialkylcarbonatet, i nærværelse af en stærk base som f.eks. natrium(m)ethylat eller natriumhydrid. Re-20 aktionstemperaturen kan herved ligge mellem -20 og +150°C, fortrinsvis mellem +20 og +100°C.

De hidtil ukendte substituerede phenylsulfonyl-oxybenzimidazolcarbaminater ifølge opfindelsen er værdifulde chemotherapeutika og egner sig til bekæmpelse af 25 parasitære sygdomme hos mennesker og dyr.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er især aktive mod et stort antal af helminther, f.eks.

Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia,

Chabertia, Strongyloides, Oesophagostomum, Hyostrongylus, 30 Ancylostoma, Ascaris og Heterakis samt Fasciola. Særlig udpræget er virkningen overfor mave-tarm-strongylider, lungeorm og leverigler, af hvilke frem for alt hus- og nyttedyr angribes. Derfor anvendes forbindelserne ifølge opfindelsen især i veterinærlægemidler.

35 Forbindelserne med formlen I gives alt efter tilfældets art i doser på mellem 0,1 og 50 mg pr. kg legemsvægt i 1 til 14 dage.

o 7 150065 I betragtning til oral anvendelse kommer tabletter, dragées, kapsler, pulvere, granulater, suspensioner eller pastaer, som indeholder de aktive stoffer sammen med gængse hjælpe- og bærerstoffer, såsom stivelse, cel-5 lulosepulver, talkum, magnesiumstearat, sukker, gelatine, calciumcarbonat, findelt kiselsyre, carboxymethylcellulo-se eller lignende stoffer.

Produkterne ifølge opfindelsen er ikke kun udmærket aktive indgivet oralt, men kan også indgives paren-10 teralt. Til parenteral indgivelse kommer opløsninger i betragtning, f.eks. olieholdige opløsninger, som kan fremstilles under anvendelse af sesamolie, olivenolie eller syntetiske triglycerider, eventuelt med en tilsætning af f.eks. tocopherol som antioxidant og/eller under an-15 vendelse af grænsefladeaktive stoffer, såsom sorbitan- fedtsyreestere. Desuden kommer vandige suspensioner i betragtning, som kan fremstilles under anvendelse af ethoxy-lerede sorbitanfedtsyreestere, eventuelt under tilsætning af fortykningsmidler, såsom polyethylenglycol eller car-20 boxymethylcellulose.

Koncentrationen af det aktive stof ifølge opfindelsen i de dermed fremstillede præparater ligger fortrinsvis, til brug som veterinærlægemidler, mellem 0,2 og 25 vægt%; til brug som humanlægemidler ligger koncen-25 trationerne af de aktive stoffer fortrinsvis mellem 20 og 80 vægt%.

Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen viser overraskende en væsentlig stærkere og bredere anthel-mintisk aktivitet, især over for Fasciola hepatica, end de 30 forbindelser, som kendes fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.441.201, som ligger til grund for DK-fremlæggelsesskrift nr. 136.188. Således er f.eks. forbindelserne i de følgende eksempler 1-3 allerede aktive ved mindre end 30 mg/kg p.o. imod Fasciola hepatica hos får og hos kreaturer med over 35 90%, mens den bedste forbindelse ifølge DE-offentliggørel sesskrift nr. 2.441.201, eksempel 22, ikke har nogen virk- o 150065 8 ning i dette dosisområde i kreaturer.

Nedenstående forbindelser er blevet undersøgt for deres anthelmintiske virkninger og deres toksicitet.

5 R

^so2-° ^nh-cooch3 (I)

Forbindelse_R_Beskrevet i 10 A 4-F (1), eks. 1 B 4-Cl (2), - 2 C 3-CHF2-CF20 (1), - 2 D 3-CF3 (2), - 22 E 4-cyclohexyl (1) , - 3 15 .F_4-t-butyl_(2) , - 13

Litteratur: (1) = nærværende beskrivelse (forbindelser ifølge opfindelsen) (2) = DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.441.201 20 (kendte sammenligningsforbindelser)

Forsøg I

Fasciola hepatica/får 25 Får (2-4 dyr pr. forbindelse og præparatdosis) og en kontrolgruppe (6-10 dyr, ubehandlede) indgives oralt metazerkarier (250 i gelatinekapsler) af Fasciola hepatica.

Infektionens kvalitet fastslås efter udløbet af præ-patensperioden ved flere gange koproskopisk undersøgelse 30 med bestemmelse af antallet af æg pr. g ekskrementer. Fodringen sker med kommercielt pelleteret foder til får. Desuden gives hø, afpasset efter alder og vægt. Fårene holdes fra behandlingens begyndelse i separate stier for hver præparatgruppe. Forbindelserne A-F suspenderes i COMC (car-35 boxymethylcellulose) og blandes ved hjælp af et ultra-Tur-rax-røreapparat. Forsøgspræparatet indgives én gang oralt.

9 150065

O

Den indgivne dosis fremgår af nedenstående tabel A.

1, 2 og 4 uger efter behandlingen fastslås antallet af æg pr. g ekskrementer igen. Fra tilfælde til tilfælde foretages en obduktion af dyrene, og ormeantallet 5 bestemmes.

Til bedømmelse af virkningen imod Fasciola hepatica tjener den procentvise formindskelse i antallet af æg pr. g ekskrementer i forhold til udgangsværdien før behandlingen.

Til sammenligningen er anvendt det aritmetriske middeltal 10 for de enkelte dyr i en gruppe.

Resultaterne er vist i tabel A.

Forsøg II

Mave-tarm-strongylider/får.

15

Ca. 4 måneder gamle lam (2-4 dyr pr. forbindelse og præparatdosis) og en kontrolgruppe (2-4 dyr, ubehandlede) får oralt indgivet larver af Haemonchus contortus (3000--5000 L3) og af Trichostrongylus colubriformis (10000 L3) i 20 5 ml ledningsvand (L3 = tredje larvestadium).

Infektionens kvalitet undersøges efter udløbet af præpatensperioden ved flere gange koproskopisk undersøgel- -se med bestemmelse af antallet af æg pr. g ekskrementer.

Fodringen sker med kommercielt fårefoder i pelletform og med 25 hø i rationer, som er afstemt efter dyrenes alder og vægt.

Efter behandlingen holdes dyrene i separate stier for hver præparatgruppe.

De i COMC suspenderede og med ultra-Turrax-røre-apparat gennemblandede forsøgspræparater af forbindelserne 30 A-F indgives én gang til dyrene i de angivne doser (tabel A).

1, 2 og 4 uger efter behandling bestemmes antallet af æg pr. g ekskrementer igen. Bedømmelsen af den anthel-mintiske virkning er baseret på en beregning af den procentvise formindskelse i forhold til ægantallet før be-35 handlingen.

Resultaterne er vist i tabel A, o ίο 150065

Forsøg III Toksicitet.

Det i COMC suspenderede præparat indgives én gang 5 subcutant eller oralt til tre mus pr. dosis. En nulkontrol (ubehandlede dyr, samme, livsbetingelser) gennemføres også.

Efter indgivelse af præparatet iagttages dyrene, og præparatvirkningerne (f.eks. kramper, omtumlethed) noteres. Onder den 6 dages efteriagttagelsesfase iagttages 10 dyrene én gang dagligt.

Bedømmelsen sker som Dosis tolerata maxima (D.t.m.) i mg/kg legemsvægt, dvs. der er tale om den dosis, hvor dyrene overlever i 7 døgn, uden at der optræder specielle forhold sammenlignet med nulkontrollen. Resulataterne er vist 15 i tabel A.

Tabel A.

Toksici-

Forbin- Dosis Virkning imod Dosis Virkning imod tet (D.t.m., 2Q delse_(mg/kg) F.h.·*· (%)_(mg/kg) strongylider (%) mg/kg) A 2,5 100 2,5 100 400/16002 B 2,5 0 2,5 60 >400/1600 C 5,0 >95 5,0 99 400/400 D 5,0 >95 5,0 90 M00/6003 25 E 10,0 100 5,0 - 1600/1600 F 10,0 0 5,0 - 1600/1600 1: Fasciola hepatica 2: subcutant/oralt 30 3: toksisk bivirkning (blindhed)

Af tabel A fremgår, at de. her omhandlede forbindelser er de kendte forbindelser overlegne.

Således er forbindelse A væsentlig bedre end for-35 bindelse B mod både Fasciola hepatica og strongylider, medens forbindelse E er væsentlig bedre end forbindelse F mod Fasciola hepatica. I begge tilfælde er toksicitetsvær- 150065 o 11 dierne praktisk taget identiske.

For forbindelserne C og D gælder, at både virkninger og toksicitetsværdier er tilnærmelsesvis de samme, men her optræder ved den kendte forbindelse D den alvorlige bi-5 virkning, at den ved indgift til får fører til, at dyrene bliver blinde.

De efterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen af de her omhandlede forbindelser.

10 Fremgangsmåde a)

Eksempel 1 5-(4-Fluorphenylsulfonyloxy)-benzimidazol-2-carbamidsyre-methylester 15,6 g 2-amino-5-(4-fluorphenylsulfonyloxy)-ni- 15 trobenzen (smp. 161°C) hydrogeneres ved normaltryk i 75 ml methanol og 75 ml dimethylformamid med en katalytisk mængde Raney-nikkel. Efter endt hydrogenoptagelse suges katalysatoren fra, der vaskes med methanol og koncentreres under formindsket tryk.

20 Det fremkomne l,2-diamino-4-(4-fluorphenylsulfo nyloxy) -benzen opløses i 150 ml methanol og 25 ml iseddike. Efter tilsætning af 15,5 g Ν,Ν'-bis-(methoxycarbo-nyl)-S-methyl-isothiourinstof opvarmes til tilbagesvaling under omrøring i tre timer. Den allerede efter ca.

25 10 minutter begyndende udfældning skilles efter afkøling fra ved sugning og vaskes med ethylacetat. Til rensning opløses varmt i dimethylformamid, der sættes methanol, til og produktet suges fra efter afkøling. Smp. 236°C, sønderdeling.

30 Ved analoge fremgangsmåder fås med tilsvarende ud gangsprodukter følgende forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen.

Eksempel 2

Ud fra 2-amino-5-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)-phenylsulfonyloxy]-nitrobenzen (smp.: harpiks) via 1,2-di- 35 0 150065 12 amino-4-[3-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)phenylsulfonyloxy]-benzen fås 5-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenylsulfonyl-oxy]benzimidazol-2-carbamidsyremethylester, smp. 186°C. imidazol-2-carbamidsyremethylester, smp. 160°C, sønder-5 deling.

Eksempel 3

Ud fra 2-amino-5-(4-cyclohexylphenylsulfonyloxy)-nitrobenzen (smp. 123°C) via 1,2-diamino-4-(4-cyclohexyl-10 phenylsulfonyloxy)benzen fås 5-(4-cyclohexylphenylsulfo-nyloxy)benzimidazol-2-carbamidsyremethylester, smp. 254°C, sønderdeling.

Eksempel 4 15

Ud fra 2-amino-5-(3-fluorphenylsulfonyloxy)nitrobenzen (smp. 148°C) via l,2-diamino-4-(3-fluorphenylsul-fonyloxy)benzen fås 5-(3-fluorphenylsulfonyloxy)benzimida-zol-2-carbamidsyremethylester, smp. 233°C, sønderdeling.

20

Eksempel 5

Ud fra 2-amino-5-(3,4-difluorphenylsulfonyloxy)-nitrobenzen (smp. 133°C) via 1,2-diamino-4-(3,4-difluorphenylsulf onyloxy)benzen fås 5-(3,4-difluorphenylsulfonyl- oxy)benzimidazol-2-carbamidsyremethylester, smp. 223°C, 25 sønderdeling.

Eksempel 6

Ud fra 2-amino-5-(2,4-difluorphenylsulfonyloxy)- nitrobenzen via l,2-diamino-4-(2,4-difluorphenylsulfonyl-30 oxy)benzen fås 5-(2,4-difluorphenylsulfonyloxy)benzimida-zol-2-carbamidsyremethylester, smp. 248°C, sønderdeling.

Eksempel 7

Ud fra 2-amino-5-(2-fluorphenylsulfonyloxy)nitro-35 o benzen (smp. 124 C) via l,2-diamino-4-(2-fluorphenylsulfony loxy)benzen fås 5-(2-fluorphenylsulfonyloxy)benzimida-zol-2-carbamidsyremethylester, smp. 254°C, sønderdeling.

13 150065

O

Eksempel 8

Ud fra 2-amino-5-(4-cyclopentylphenylsulfonyloxy)-nitrobenzen via 1,2-diamino-4-(4-cyclopentylphenylsulfo-nyloxy) benzen fås 5- (4-cyclopentylphenylsulfonyloxy)benz-5 imidazol-2-carbamidsyremethylester, smp. 187°C, sønderde ling.

Eksempel 9

Ud fra 2-amino-5-(4-cycloheptylphenylsulfonyloxy)-10 nitrobenzen via 1,2-diamino-4-(4-cycloheptylphenylsulfonyloxy) benzen fås 5-(4-cycloheptylphenylsulfonyloxy)benzimida-zol-2-carbamidsyremethylester, smp. 157°C.

Eksempel 10 15 5- (4-Fluorphenylsulfonyloxy)benzimidazol-2-carbamidsyre- methylester

Til en opløsning af 4,2 g cyanamid i 20 ml vand sættes 9 g chlormyresyremethylester og 20 ml 33%'s natriumhydroxidopløsning. Derpå omrøres blandingen 1,5 timer ved 20 30-35°C. Til denne opløsning sættes en opløsning af 22,6 g l,2-diamino-4-(4-fluorphenylsulfonyloxy)benzen (se eksempel 1) i 200 ml isopropanol, og temperaturen hæves til 80°C.

Efter tilsætning af 30 ml iseddike opvarmes reaktionsblandingen endnu 3-4 timer ved ca. 90°C. Efter afkøling skil-25 les produktet fra ved sugning og vaskes med isopropanol og vand. Til rensning opløses varmt dimethylformamid, der sæt-methanol til, og produktet suges fra efter afkøling. Smp.

236°C, sønderdeling.

Analogt med eksempel 10 fås ved anvendelse af til-30 svarende udgangsmaterialer også forbindelserne fra eksemplerne 2 til 9 med formlen I ifølge opfindelsen.

Eksempel 11 5- [3- (1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenylsulfonyloxy]benzimida-35 zol-2-carbamidsyremethylester

Til en blanding af 38 g l,2-diamino-4-[3-(1,1,2,2--tetrafluorethoxy)-phenylsulfonyloxy]benzen (se eksempel 150065

O

14 2), 20,2 g triethylamin og 300 ml methylenchlorid sættes under omrøring og ved en temperatur på ca. 20°C langsomt en opløsning af 15,6 g N-dichlormethylen-carbamidsyremeth-ylester i 50 ml methylenchlorid. Derefter omrøres i én 5 time, bundfaldet suges fra og vaskes med diisopropylether.

Til rensning omkrystalliseres fra methanol. Smp. 186°C.

Analogt med eksempel 11 fås ved anvendelse af passende ændrede udgangsmaterialer også forbindelserne fra eksemplerne 1 og 3 til 9 med formlen I ifølge opfindelsen.

10

Fremgangsmåde b)

Eksempel 12 5-(4-Fluorphenylsulfonyloxy)benzimidazol-2-carbamidsyre-15 methylester

Til 2,07 g 5-hydroxybenzimidazol-2-carbamidsyreme-thylester og 1,94 g 4-fluorbenzensulfonylchlorid dryppes under omrøring ved ca. 10°C 2,8 ml triethylamin. Derpå ef-teromrøres i 2 timer ved stuetemperatur, under afkøling 20 tilsættes 100 ml 2N eddikesyre, det fremkomne bundfald suges fra, vaskes med vand og tørres. Smp. 236°C, sønderdeling, fra dimethylformamid/methanol.

Udgangsmaterialet fås på følgende måde: 25 5-Hydroxybenzimidazol-2-carbamidsyremethylester 7,7 g 4-amino-3-nitrophenol hydrogeners i methanol ved normaltryk med Raney-nikkel/^· Efter afsluttet hydrogenoptagelse skilles katalysatoren fra ved sugning, og opløsningen koncentreres til ca. 150 ml. Der tilsættes 30 25 ml iseddike og 12,4 g Ν,Ν'-bis(methoxycarbonyl)-S-me- thylisothiourinstof, og der varmes i 3 timer under tilbagesvaling og under omrøring. Opløsningen koncentreres, omrøres med diisopropylether og skilles fra ved sugning.

Til rensning omkrystalliseres fra ethylacetat. Smp. 300°C, 35 begyndende sønderdeling.

150066

O

15

Analogt med eksempel 12 fås under anvendelse af tilsvarende substituerede benzensulfonsyrehalogenider med formlen V også forbindelserne fra eksemplerne 2-9 med formlen I ifølge opfindelsen.

5

Fremgangsmåde c)

Eksempel 13 5-(4-Fluorphenylsulfonyloxy)benzimidazol-2-carbamidsyre-methylester 10 1,1 g natriummethylat i 25 ml absolut toluen op varmes langsomt og under omrøring til 120°C sammen med 3,1 g 2-amino-5-(4-fluorphenylsulfonyloxy)benzimidazol og 1,0 g dimethylcarbonat og henstår i 4 timer ved denne temperatur. Efter afkøling koncentreres under formindsket 15 tryk, der sættes vand til, og der ekstraheres med en blanding af methylenchlorid og methanol (i forholdet 9:1 vol/-vol). Efter koncentreringen chromatograferes med den samme blanding af opløsningsmidler på silicagel. Fra de produkt-holdige fraktioner fås produktet ved udfældning med diiso-20 propylether. Der skilles fra ved sugning, vaskes med di-isopropylether og tørres. Smp. 236°C, sønderdeling.

Udgangsmaterialet fås på følgende måde: 2-Amino-5-(4-fluorphenylsulfonyloxy)benzimidazol 25 14,1 g l,2-diamino-4-(4-fluorphenylsulfonyloxy)- benzen (se eksempel 1) og 5,8 g bromcyan opvarmes i 150 ml methanol i 6 timer ved tilbagesvaling, derpå afkøles og koncentreres. Remanensen opløses i vand, og under køling sættes ammoniak til. Det udfældende 2-aminobenzimidazol-30 derivat skilles fra ved sugning, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres under tilsætning af aktivt kul fra eddikesyreethylester og diisopropylether. Smp. 192°C.

Analogt med eksempel 13 fås under anvendelse af tilsvarende substituerede 2-aminobenzimidazoler med form-35 len VI også forbindelserne fra eksemplerne 2-9 med formlen I ifølge opfindelsen.