NO834773L - Substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazolkarbaminater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel - Google Patents
Substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazolkarbaminater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddelInfo
- Publication number
- NO834773L NO834773L NO834773A NO834773A NO834773L NO 834773 L NO834773 L NO 834773L NO 834773 A NO834773 A NO 834773A NO 834773 A NO834773 A NO 834773A NO 834773 L NO834773 L NO 834773L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- atoms
- benzimidazole
- phenylsulfonyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye substituerte fenylsulfonyloksy-benzimidazolkarbaminater, fremgangsmåte til deres fremstilling, og anvendelse som legemiddel, spesielt som antelmintika.
Fenylsulfonyloksy-benzimidazolkarbaminater med antelmintisk virkning er kjent ifølge DE-OS 24 41 201.
Det er nå funnet en ny gruppe antelmintisk virksomme substituerte fenylsulfonyloksy-benzimidazolkarbaminater med formel
hvori R"<*>" betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer,
n betyr 1 eller 2~, og ■ de enkelte substiutenter ~R2i betyr-uavhengig av hverandre fluor, brom, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, alkyl med 2 til 4 C-atomer eller cykloalkyl med 3-8 C-atomer.
Blant forbindelsen med formel I er slike foretrukket hvori
1 2
R betyr metyl, n betyr 1 eller 2, og R betyr fluor, brom, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, etyl, n-propyl, isopropyl eller cykloalkyl med 5,6 eller 7 C-atomer.
Helt spesielt foretrukket er slike forbindelser med formel
. I hvori R 1 ..betyr imetyl, _n betyr 1, og R 2betyr fluor, 1,1,-2,2-tetrafluoretoksy, n-propyl, isopropyl eller cykloalkyl med
5,6 eller 7 C-atomer.
Oppfinnelsens gjenstand er videre fremgangsmåte til fremstilling av substituerte fenylsulfonyloksy-benzimidazolkarbaminater med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) et o-fenylendiaminderivat med formel II
hvori n og R 2 har den under formel I angitte betydning, omsettes under ringslutning med et karbaminsyreesterderivat med formel III
.hvori
:.R 1 har .den under formel I angitte betydning, og. R 3 betyr CN, og 4 3 4
R betyr hydrogen, eller ogsa R og R betyr sammen en;av de følgende dobbelt til nitrogenatornet bundne rester
hvori R^ betyr alkyl med 1-4 C-atomer, R^ betyr hydrogen eller
-COOR , og Z betyr oksygen eller svovel, eller
b) en benzimidazolkarbaminat med formel IV
omsettes med et substituert benzensulfonsyrehalogenid med formel V
hvori R 1 , R 2 og n har den under formel I angitte betydning og X betyr fluor, klor, brom eller jod, eller
c) en 2-aminobenzimidazol med formel VI
omsettes med et karbonsyreesterderivat med formel VII hvori R 1 , R 2og n har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr -OR1 eller klor. De som utgangsstoffer for fremgangsmåte a) anvendte substituerte o-fenylendiaminer med formel II .fåes ved reduksjon av nitroaminoforbindelser med formel VIII
2
hvori n og R har overnevnte betydning.
Fremstillingen av nitroaminer med formel VIII er omtalt i DE-OS 24 41 201.
Den.foregår ved"omsetning.av et'substituert benzensulfonsyrehalogenid med formel V med 4-amino-3-nitrofenol eller dets salter i et inert oppløsningsmiddel som f. eks. aceton i nærvær av en organisk eller uorganisk base, som f. eks. trietylamin eller natriumhydroksyd. Forbindelsene med formel V er enten litteraturkjente eller de kan fremstilles analogt til kjente forbindelser etter kjente fremgangsmåter (sammenlign Houben-Weyl, Methoden der OrganischenChemie, bind 9, side 561-587, Stuttgart 1955).
Nitroaminoforbindelser med formel VIII hydrogeneres ved reduksjon hensiktsmessig med katalytisk frembragt hydrogen, f. eks. med Raneynikkel-, platina- eller palladium-katalysatorer i et opp- løsningsmiddel som metanol, 2-metoksyetanol eller dimétyl-formamid eller deres blandinger, ved normaltrykk eller under et trykk på 1-3 atu til en diaminforbindelse med formel II.
For gjennomføring av fremgangsmåte a) omsettes et diamin med formel II eller et av dets salter med en forbindelse med formel III. Forbindelsene med formel III er kjent.
3 4
Narv i formel III R betyr CN og R betyr hydrogen, blander man hensiktsmessig en vandig oppløsning av cyanamidkarboksylater med formel-III med et o-fenylendiaminderivat med formel II> innstiller ved tilsetning av en uorganisk eller organisk syre f. eks. saltsyre eller iseddik ved en pH-verdi på 1-6, for-.. trinnsvis 2-5, og " gj ennomf.ør.er . reaksjonen hensiktsmessig, mellom 2 0 og 100°C. Alt etter reaktiviteten av forbindelsen med formel II ligger reaksjonstiden mellom 30 minutter og 10 timer.
Når i formel III R"^ og R^ sammen betyr
c c
hvori R , R og Z har overnevnte betydning, foregår omsetning-en med o-fenylendiamin med formel II i et egnet oppløsnings-middel i et temperaturområde fra 0 til 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur og under tilsetning av en uorganisk eller organisk syre, som saltsyre, svovelsyre, maur-syre, iseddik, p-toluensulfonsyre. Som oppløsningsmiddel kommer det f. eks. på tale: Vann, metanol, etanol, .isopropanol, amy.l-'alkohol, glykolmonometyleter, dioksan, tetrahydrofuran, dietyl-"eter, diisopropyleter, ..dimetoksyetan, toluen, xylen, iseddik, aceton, butanon, métylenklorid, kloroform. Reaksjonstidene kan alt etter substituentenes type og reaksjonsbetingelser ligge "mellom ca. 30 minutter og 10 timer. NårR^ ogR^ i formel III sammen betyr =
omsetter
man N-diklormetylenkarbaminsyreestere med formel III og o-fenylendiaminderivater med formel II hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av minst to ekvivalenter av en uorganisk eller organisk base som f. eks. natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin.
Som oppløsningsmiddel kommer det f. eks. på tale toluen, xylen, dietyleter, diisopropyleter, dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, metylenklorid, kloroform, dikloretan, aceton eller butanon. Man arbeider ved -20 til + 80°C, fortrinnsvis mellom 0 og 30°C.
3 4
Nar R og R i formel III sammen betyr
hvori R har overnevnte betydning, omsetter man forbindelsen med formel III med en forbindelse med formel II, f. eks. i diisopropyleter, dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, kloroform, dikloretan, toluen, xylen, aceton eller butanon med for-høyet temperatur, hensiktsmessig ved den anvendte oppløsnings-middels koketemperatur.
Fortrinnsvis reduserer man en nitroaminoforbindelse med formel VIII som omtalt til et substituert o-fenylendiamin II, adskiller fra katalysatoren, inndamper oppløsningen av aminer med formel II under nedsatt trykk/og omsetter residuet direkte med en forbindelse med formel III som omtalt til en forbindelse med formel I.
For gjennomføring av fremgangsmåten b) omsetter man et hydroksy-benzimidazolkarbaminat med formel IV i et aprotisk oppløsnings-middel som f. eks. aceton, dioksan, eller dimetylformamid, med
. et ..substituert benzensulf onsyrehalogenid med formel V. i nærvær
av en organisk eller uorganisk base som trimetylamin, kalium-. karbonat eller natriumhydroksyd, ved 0-50°C.
De som utgangsstoffer ved fremgangsmåten c) anvendte 2-aminobenzimidazoler med formel VI hvori substituentene har overnevnte betydning, fåes ved omsetning av et o-fenylendiaminderivat med formel II med bromcyan eller cyanamid i saltsyre med et oppløsningsmiddel som vann, etanol eller dioksan.
For gjennomføring av fremgangsmåten c) omsettes et 2-amino-benzimidazolderivat med formel VI hensiktsmessig med et dialkyl-karbonat med formel VII i et oppløsningsmiddel som f. eks. metanol, etanol, eller i et overskudd av dialkylkarbonater i nærvær av en sterk base som f. eks. natrium (m)etylat, eller natrium-hydrid. Reaksjonstemperaturen kan derved ligge mellom -20 og +150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C.
De nye substituerte fenylsulfonyloksy-benzimidazolkarbaminater ifølge oppfinnelsen er verdifulle chemoterapeutika og egner seg til bekjempelse av parasitære sykdommer hos mennesker og dyr.
De er spesielt virksomme mot et stort antall helminter, f. eks. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Chabertia, S.trongyloides, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ancylostoma, ..Ascaris og..He.ter.akis samt Fasciola. Spesielt, utpreget er virk-ningen overfor mage- tarmstrongylider, lungeorm og leverigler, hvorav fremfor alt hus- og nyttedyr angripes. Derved anvendes forbindelsen ifølge'oppfinnelsen, spesielt i veterlnærmidler.
Forbindelsene med formel I administreres alt etter tilfellets tyngde i doseringer mellom 0,1 og 50 mg/kg legemsvekt 1 til 14 dager.
Til oral applikasjon kommer det i betraktning tabletter, drageer, kapsler, pulvere, granulater, suspensjoner eller pastaer som inneholder de. virksomme .stoffer sammen med vanlige hjelpe-•eller bærestoffer,■som stivelse, cellulosepulver, talkum, magnes-. lumstearat,'.sukker, gelatin, kalsiumkarbonat,, finfordelt kisel-syre, karboksymetylcellulose eller lignende stoffer.
Fremgangsmåteproduktene er ikke bare utmerket virksomme applisert oralt, den kan også appliseres parenteralt. Til paren-teral applikasjon kommer det i betraktning oppløsninger, f. eks. oljeaktige oppløsninger, som fremstilles under anvendelse av sesamolje, olivenolje, eller syntetiske triglycerider, eventuelt ved et tilsetning som f. eks. av tokopherol som anti-oksydant, og/eller under anvendelse av grenseflateaktive stoffer som sorbitanfettsyreestere. Dertil kommer det i betraktning vandige suspensjoner, som fremstilles under anvendelse av etoksy-I , 't i - lerte sorbitanfettsyreestere, eventuelt under tilsetning av fortynningsmidler som polyetylenglykol eller karboksymetylcellulose.
Konsentrasjonen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen
i de derved fremstilte preparater ligger fortrinnsvis for
bruk som veterinærlegemiddel mellom 0,5 og 25 vekt%, for bruk som humanlegemiddel ligger konsentrasjonen av de virksomme stoffer fortrinnsvis mello™ 20 og 80 vekt%.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I viser over-raskende vesentlig sterkere og bredere antelmintisk virkning enn.de fra.DE-OS 24 41 201 kjente forbindelser, spesielt mot Fasciola hepatica. Således virker f. eks.. forbiridelsen i
de nedenstående eksempler 1 til 6 allerede med mindre enn 3 0 mg/kg p.o. mot.Fasciola hepatica på sau og storfe over
90 %, mens en beste forbindelse fra DE-OS 24 41 201 eksempel
22, hos storfe i dette dosisområde ikke viser noen virkning.
Fremgangsmåte a)
Eksempel 1
5-( 4- fluorfenylsulfonyloksy) benzimidazol- 2- karbaminsyremetylester 15,6 g 2-amino-5-(4—fluorfenylsulfonyloksy)nitrobenzen (sm.p. 161°C) hydrogeneres i 75 ml.metanol og 75 ml.dimetylformamid med en katalytisk mengde Raney-nikkel ved .normaltrykk. Etter avsluttet hydrogenopptak frasuges katalysatoren, vaskes med vann og inndampes under nedsatt trykk.
Det dannede 1,2-diamino-4-(4-fluorfenylsulfonyloksy)-benzen oppløses i 150 ml metanol og ,25 ml iseddik. Etter tilsetning av 15,5 g N,N'-bis(metoksykarbonyl)-S-metyl-isotiourinstoff oppvarmes under omrøring i 3 timer til tilbakeløp. Den allerede etter ca. 10 minutter startende utfelling frasuges etter av-kjøling og vaskes med eddikester. Til rensning oppløser man varm dimetylformamid, blander med metanol og frasuger produktet etter avkjøling, sm.p. 236°C under spaltning.
Analogt fåes tilsvarende endrede utgangsstoffer følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I: 2. Av 2-amino-5-(/~3-(1,1, 2 , 2-tetraf luoretoksy) f enylsulf onyl-oksyy-nitrobenzen (sm.p. harpiks) over 1,2-diamino-4-/~3-(1,1, 2 , 2-tetraf luoretoksy) f enylsulf onyloksy_7t)enzen fåes 5-l_ 3- (1,1, 2 , 2 , -tetraf luoretoksy) fenylsulfonyloksy7~benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, smp, 186°C. 3. Av 2-amino-4-(4-etylfenylsulfonyloksy)nitrobensen (sm.p. .120°C) over 1,2-diamino-4—(4-etylfenylsulfonyloksy)-benzen fåes 5-(4-etylfenylsulfonyloksy)benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, - sm.p. 180°C under spal.tning. 4. Av 2-amino-5-(4-isopropylfenylsulfonyloksy)nitrobenzen (sm.p. 105°C) over 1,2-diamino-4-(4-isopropylfenyl-sulfonyloksy) benzen fåes 5-(4-isopropylfenylsulfonyloksy)-benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 2 04°C. 5. Av 2-amino-5-(4-propylfenylsulfonyloksy)nitrobenzen (sm.p. 96°C) over 1,2-diamino-4-(4-propylfenylsulfonyloksy)-benzen fåes 5-(4-propylfenylsulfonyloksy)benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 160°C under spaltning. "6 . Av -.2-amino—5— (4-cykloheksylf enylsulf onyloksy ):-nitrobenzen
(sm.p. 123°C over 1,2-diamino-4-(4-cykloheksylfenyl-sulfonyl-oksy ) benzen fåes 5-(4-cyklofenylsulfonyloksy)-benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 254°C under spalting. 7. Av 2-amino-5-(3-fluorfenylsulfonyloksy)nitrobenzen (sm.p.
148°C9 over 1,2-diamino-4-(3-fluorfenylsulfonyloksy)benzen fåes 5-(3-fluorfenylsulfonyloksy)benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 233°C under spaltning.
8. Av 2-amino-5-(3,4-difluorfenylsulfonyloksy)nitrobenzen
(sm.p. 133°C) over 1,2-diamino-4-(3,4-difluorfenylsulfonyl-oksy)benzen fåes 5-(3,4-difluorfenylsulfonyloksy)-benzimidazol-
2-karbaminsyremetylester, sm.p. 223°C under spaltning.
9. Av 2-amino-5-(2,4-difluorfenylsulfonyloksy)nitrobenzen
over 1,2-diamino-4-(2,4-difluorfenylsulfonyloksy)-benzen fåes 5-(2,4-difluorfenylsulfonyloksy)benzimidazo1-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 248°C under spaltning.
10. Av 2-amino-5-(4-bromfenylsulfonyloksy)nitrobenzen (sm.p. 165°C) over 1,2-diamino-4-(4-bromfenylsulfonyloksy)-benzen fåes 5-(4-bromfenylsulfonyloksy)benzimidazo1-2-karbaminsyrernety1-ester, sm.p. 234°C under spaltning. 11. Av _2-amino-5-(2-fluorfenylsulfonyloksy)nitrobenzen (sm.p. 124°C) over .lF2-diamino-4-(2-fluorf enylsulfonyloksy)-benzen fåes 5-(2-fluorfenylsulfonyloksy)benzimidazo1-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 254°C under spaltning. 12. Av 2-amino-5-/~3,5-bis(trifluormetyl)fenylsulfonyloksy-nitrobenzen (sm.p. 154°C over 1, 2-diamino-4-1/-3 , 5-bis-(tri-fluormetyl)fenylsulfonyloksy7benzen fåes 5-/ 3,5-bis-(trifluor-metyl)fenylsulfonyloksyybenzimidazol-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 258°C under spaltning. 13. Av 2-amino-5-(3-brom-4-fluorfenylsulfonyloksy)nitrobenzen over 1 ,.2-diamino-4- (3-brom-4-fluorfenylsulfonyloksy) benzen fåes 5-(3-brom-4-fluorfenylsulfonyloksy)benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 257°C under spaltning. 14. Av 2-amino-5-(3-klor-4-fluorfenylsulfonyloksy)nitrobenzen over 1,2-diamino-4-(3-klor-4-fluorfenylsulfonyloksy)-benzen fåes 5-.(3-klor-4-f luorf enylsulf onyloksy) ben zimidazo 1-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 259°C under spaltning. 15. Av 2-amino-5-(4-cyklopentylfenylsulfonyloksy)nitrobenzen over 1,2-diamino-4-(4-cyklopentylfenylsulfonyloksy)-benzen fåes 5-(4-cyklopentylfenylsulfonyloksy)benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 187°C under spaltning. 16. Av 2-amino-5-(4-cykloheptylfenylsulfonyloksy)nitrobenzen over 1,2-diamino-4-(4-cykloheptylfenylsulfonyloksy)-benzen fåes 5-(4-cykloheptylfenylsulfonyloksy)benzimidazol-2-karbaminsyremetylester, sm.p. 157°C.
Eksempel 17
5-( 4- fluorfenylsulfonyloksy) benzimidazol- 2- karbaminsyremetylester Til en oppløsning 4,2 g cyanamid i 20 ml vann setter man 9 g klormaursyremetylester og 2 0 ml 33 %-ig natronlut. Deretter omrører man blandingen i 1^ time ved 30-35°C. Til denne opp-løsning setter man en oppløsning av 22,6 g 1,2-diamino-4- (4-fluorfenylsulfonyloksy)benzen (se eksempel 1) i 200 ml'isopropanol og øker temperaturen .til 80°C. Etter tilsetning av 30 ml iseddik oppvarmer man reaksjonsblandingen ennå'3 til 4 timer ved ca. 90°C. Etter avkjøling frasuges produktet og vaskes
med isopropanol og vann. For'..rensning oppløser man ' varm
i dimetylformamid, blander med metanol og frasuger produktet etter avkjøling, sm.p. 236°C under spaltning.
Analogt eksempel 17 fåes under anvendelse tilsvarende endrede utgangsmaterialer også forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I fra eksempel 2 til 16.
Eksempel 18
5- /~3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenylsulfonyloksy)benzimida-zo1- 2- karbamin syremetyle ster
En blanding av 38 g 1,2-diamino-4-/~3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-fenylsulfonyloksy)benzen (se eksempel 2), 20,2 g trietylamin og 300 ml metylenklorid blandes under omrøring langsomt med en oppløsning av 15,6 g N-diklormetylen-karbaminsyremetylester i 50 ml metylenklorid ved en temperatur på ca. 20°C. Man etter-omrører i 1 time, frasuger utfellingen og vasker med diisopropyleter. For rensning omkrystalliserer man fra metanol, sm.p. 186°C.
Analogt eksempel 18 fåes under anvendelse av tilsvarende endre de utgangsmateriåler også forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I fra eksempel 1 og 3 til 16.
Eksempel 19
5-(4-propylfenylsulfonyloksy)benzimidazol-2-karbaminsyremetylester
30,6 g 1,2-diamino-4-(4-propylfenylsulfonyloksy)benzen (se eksempel 5) og 17,9 g N-/~bis(metyltio)metylen/karbaminsyremetylester oppvarmes i 2 00 ml tetrahydrofuran i 4 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling frasuger man og vasker med diisopropyleter. Til rensning oppløser man varm til dimetylformamid, blander med metanol og frasuger produktet etter avkjøling, sm.p.. 160°C"under spaltning.
Analogt til eksempel 19 fåes under anvendelse av tilsvarende endrede utgangsmateriåler også forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I fra eksempel 1 til 4 og 6 til 16.
Fremgangsmåte b
Eksempel 20
5-( 4- fluorfenylsulfonyloksy) benzimidazol- 2- karbaminsyre- metylester Til 2, 07 g 5-hydroksybenzimidazol-2-karbaminsyremetylester og .1,94 g 4-fluorbenzensulfoklorid drypper under omrøring ved ca. 10°C 2,8 ml trietylamin. Man etteromrører deretter i 2 -.timer ved værelsestemperatur, tilsetter under avkjøling 100 ml 2-N eddiksyre, frasuger den dannede utfelling, vasker med vann og tørker. Sm.p. 236°C under spaltning fra dimetylformamid/ metanol.
Utgangsmaterialet fåes som følger:
5- hydroksybenzimidazol- 2- karbaminsyremetylester
7,7 g 4-amino-3-nitrofenol hydrogeneres med metanol med Raney-nikkel/H2ved normaltrykk. Etter avsluttet hydrogenopptak frasuges katalysatoren og oppløsningen inndampes til ca. 150 ml.
Man tilsetter 25 ml iseddik og 12,4 g N,N'-bis(metoksykarbo-nyl)-S-metylisotiourinstoff og oppvarmes under omrøring 3 timer til tilbakeløp. Oppløsningen inndampes og utrøres med diisopropyleter og frasuges. For rensning omkrystalliserer man fra eddikester, sm.p. 300°C ved begynnende spaltning.
Analogt eksempel 20 fåes under anvendelse av tilsvarende substituerte benzensulfonsyrehalogenider med formel V også forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I fra eksemplene 2-16.
Fremgangsmåte c)
Eksempel. 21
5-(4-fluorfenylsulfonyloksy)benzimidazol-2-karbaminsyre-mety1-ester
1,1 g natriummetylat i 25 ml abs. toluen oppvarmes med 3,1 g 2-amino-5-(4-fluorfenylsulfonyloksy)benzimidazol og 1,0 g dimetylkarbonat under omrøring langsomt ved 120^0 og forblir 4 timer ved denne temperatur. Etter avkjøling inndampes under
nedsatt trykk, blandes med vann, og ekstraheres med metylenklorid/metanol (9:1 volum/volum). Etter inndampning kromato-graferes samme oppløsningsmiddel-blanding på kiselgel. Av . de tilsvarende -fraksjoner får man produktet ved utfelling med diisopropyleter. Man frasuger, vasker med diisopropyleter og tørker, sm.p..236°C under .spaltning.
Utgangsstoffer fåes som følger: 2- amino- 5-( 4- fluorfenylsulfonyloksy) benzimidazol 14,1 g 1,2-diamino-4-(4-fluorfenylsulfonyloksy)benzen (se eksempel 1) og 5,8 g bromcyan oppvarmes i 15 0 ml metanol i 6 timer til tilbakeløp. Deretter avkjøles og inndampes. Residuet oppløses i vann og blandes under avkjøling med ammoniakk. Det utfelte 2-aminobenzimidazol-derivat frasuges, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester, diisopropyleter under tilsetning av aktivkull, sm.p. 192°C. Analogt eksempel 21 fåes under anvendelse av tilsvarende substituerte 2-aminobenzimidazoler med formel VI også forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I fra eksemplene 2-16.
Claims (5)
1. Fenylsulfonyloksy-benzimidazolkarbaminater med formel I
hvori R<1>betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, n betyr 1 eller 2, og de.enkelte substituenter R betyr uavhengig av hverandre fluor, brom, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, alkyl med 2 til 4 C-atomer.eller cykloalkyl med 3-8 C-atomer. .2..Fenylsulfonyloksy-benzimidazolkarbaminater"med formel I ifølge krav 1, hvori R 1 betyr metyl, n betyr 1 og 2, og R 2 betyr fluor, brom, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, etyl, n-propyl, "isopropyl eller, cykloalkyl _med. 5, Jo ..eller 7 C-atomer.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte fenylsulfonyloksy-benzimidazolkarbaminater med formel I i krav 1,karakterisert vedat a) et substituert o-fenylendiaminderivat med formel II
hvori n og"R 2har den under formel I angitte betydning, omsettes med en karbaminsyreester med formel III
hvori R har den under formel I angitte betydning, og R betyr CN og R4 betyr hydrogen, eller også betyr R<3>ogR<4>sammen en av de følgende dobbelt til nitrogenatomet bundne rester hvori R 5 betyr alkyl med 1-4 C-atomer, R 6 betyr hydrogen, eller -COOR<1>og Z betyr oksygen eller svovel, eller b) en benzimidazolkarbaminat med formel IV
omsettes med et substituert benzensulfonsyrehalogenid med formel V 12
hvori .R , - R og n har den under formel I angitte betydning, og X betyr fluor, klor, brom eller jod, eller c) et 2-aminobenzimidazol med formel VI
omsettes med en karbonsyreesterderivat med formel VII
hvori R 1 , R 2 og n har den under formel I angitte betydning,
og Y betyr -OR1 eller klor.
4. Midler til bekjempelse av ormsykdommer,karakterisert vedet innhold' av et substituert fenylsulfonyl-
' oksybenzimidazolkarbaminat med formel I ifølge krav 1.
5. Anvendelse av et substituert fenylsulfonyloksybenzimida-zolkarbaminat med formel I i krav 1 til bekjempelse av hel - minter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823247615 DE3247615A1 (de) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Substituierte phenylsulfonyloxybenzimidazolcarbaminate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834773L true NO834773L (no) | 1984-06-25 |
Family
ID=6181486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834773A NO834773L (no) | 1982-12-23 | 1983-12-22 | Substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazolkarbaminater, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639463A (no) |
| EP (1) | EP0115039B1 (no) |
| JP (1) | JPS59118774A (no) |
| KR (1) | KR910000045B1 (no) |
| AR (1) | AR241017A1 (no) |
| AT (1) | ATE32459T1 (no) |
| AU (1) | AU558902B2 (no) |
| CA (1) | CA1199642A (no) |
| DE (2) | DE3247615A1 (no) |
| DK (1) | DK150065C (no) |
| ES (1) | ES8406448A1 (no) |
| FI (1) | FI834709A7 (no) |
| GR (1) | GR79454B (no) |
| HU (1) | HU192972B (no) |
| IL (1) | IL70520A (no) |
| MA (1) | MA19985A1 (no) |
| MY (1) | MY100900A (no) |
| NO (1) | NO834773L (no) |
| NZ (1) | NZ206658A (no) |
| PH (1) | PH21374A (no) |
| PT (1) | PT77876B (no) |
| ZA (1) | ZA839534B (no) |
| ZM (1) | ZM9283A1 (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9115272D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Benzimidazole anthelmintics |
| GB9115273D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Benzimidazole anthelmintics |
| GB9124002D0 (en) * | 1991-11-12 | 1992-01-02 | Pfizer Ltd | Benzimidazole anthelmintic agents |
| SE9103745D0 (sv) * | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
| PT673937E (pt) * | 1993-09-10 | 2004-04-30 | Eisai Co Ltd | Derivados biciclicos heterociclicos de sulfonamida e de ester sulfonico |
| GB0100889D0 (en) * | 2001-01-12 | 2001-02-21 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
| EP1298125A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-02 | Aventis Pharma S.A. | Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer |
| AU2003248960B2 (en) * | 2002-07-17 | 2009-06-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase |
| US7985760B2 (en) * | 2002-07-17 | 2011-07-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosyceramid synthase |
| GB0313677D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compound |
| GB0313678D0 (en) * | 2003-06-13 | 2003-07-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel compounds |
| FR2868421B1 (fr) | 2004-04-01 | 2008-08-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments |
| JP5227795B2 (ja) * | 2005-07-28 | 2013-07-03 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | 抗寄生虫活性を有する新規ベンゾイミダゾール（チオ）カルバメートおよびその合成 |
| FR2891273B1 (fr) * | 2005-09-27 | 2007-11-23 | Aventis Pharma Sa | NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet |
| EP2032046B1 (en) * | 2006-06-12 | 2015-11-04 | Smith & Nephew, Inc. | Systems and devices for tibial resection |
| WO2007144362A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Intervet International B.V. | A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate |
| CN1966495B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-06-16 | 常州亚邦齐晖医药化工有限公司 | 制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法 |
| CN102060780B (zh) * | 2010-12-27 | 2014-11-05 | 雅本化学股份有限公司 | 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA562096A (en) * | 1958-08-19 | J. Cavallito Chester | Quaternary ammonium salts of pyridindole derivatives | |
| DE54507C (de) * | F. A. LAESECKE in Leipzig | Zerlegbarer Rüstbock | ||
| GB764232A (en) * | 1954-02-12 | 1956-12-19 | Irwin Neisler And Company | Quaternary ammonium salts of pyridindole derivatives |
| ES273769A1 (es) * | 1961-01-18 | 1962-06-01 | Geigy Ag J R | Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico |
| DE2441201C2 (de) * | 1974-08-28 | 1986-08-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthelminthisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulfonyloxy-benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5914027B2 (ja) * | 1976-02-27 | 1984-04-02 | ヘキスト・アクチ−エンゲゼルシヤフト | ２−カルボアルコキシアミノ−５（６）−フエニルスルホニルオキシ−ベンズイミダゾ−ル化合物 |
| JPS5910350A (ja) * | 1982-07-07 | 1984-01-19 | 井関農機株式会社 | 籾摺機のロ−タリ−セパレ−タ |
| JPS5914027A (ja) * | 1982-07-15 | 1984-01-24 | Canon Inc | 印字装置付電子機器 |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE19823247615 patent/DE3247615A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-19 HU HU834331A patent/HU192972B/hu unknown
- 1983-12-21 PH PH30017A patent/PH21374A/en unknown
- 1983-12-21 EP EP83112900A patent/EP0115039B1/de not_active Expired
- 1983-12-21 US US06/563,780 patent/US4639463A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-21 FI FI834709A patent/FI834709A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-12-21 NZ NZ206658A patent/NZ206658A/en unknown
- 1983-12-21 AT AT83112900T patent/ATE32459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 ZM ZM92/83A patent/ZM9283A1/xx unknown
- 1983-12-21 GR GR73319A patent/GR79454B/el unknown
- 1983-12-21 ES ES528243A patent/ES8406448A1/es not_active Expired
- 1983-12-21 IL IL70520A patent/IL70520A/xx unknown
- 1983-12-21 KR KR1019830006059A patent/KR910000045B1/ko not_active Expired
- 1983-12-21 DE DE8383112900T patent/DE3375659D1/de not_active Expired
- 1983-12-22 JP JP58241121A patent/JPS59118774A/ja active Granted
- 1983-12-22 ZA ZA839534A patent/ZA839534B/xx unknown
- 1983-12-22 DK DK593883A patent/DK150065C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 PT PT77876A patent/PT77876B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 NO NO834773A patent/NO834773L/no unknown
- 1983-12-22 CA CA000444076A patent/CA1199642A/en not_active Expired
- 1983-12-22 AU AU22808/83A patent/AU558902B2/en not_active Ceased
- 1983-12-23 MA MA20206A patent/MA19985A1/fr unknown
-
1986
- 1986-05-02 AR AR303835A patent/AR241017A1/es active
-
1987
- 1987-09-22 MY MYPI87001851A patent/MY100900A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH21374A (en) | 1987-10-15 |
| DE3247615A1 (de) | 1984-07-05 |
| FI834709A0 (fi) | 1983-12-21 |
| FI834709L (fi) | 1984-06-24 |
| AR241017A2 (es) | 1991-04-30 |
| GR79454B (no) | 1984-10-30 |
| PT77876B (de) | 1986-04-21 |
| CA1199642A (en) | 1986-01-21 |
| KR840006977A (ko) | 1984-12-04 |
| DK150065B (da) | 1986-12-01 |
| JPS59118774A (ja) | 1984-07-09 |
| DE3375659D1 (en) | 1988-03-17 |
| ES528243A0 (es) | 1984-08-01 |
| JPH0434545B2 (no) | 1992-06-08 |
| ZM9283A1 (en) | 1984-06-21 |
| IL70520A0 (en) | 1984-03-30 |
| ATE32459T1 (de) | 1988-02-15 |
| ZA839534B (en) | 1984-08-29 |
| AU558902B2 (en) | 1987-02-12 |
| US4639463A (en) | 1987-01-27 |
| MA19985A1 (fr) | 1984-07-01 |
| NZ206658A (en) | 1986-06-11 |
| IL70520A (en) | 1988-01-31 |
| DK593883D0 (da) | 1983-12-22 |
| DK593883A (da) | 1984-06-24 |
| MY100900A (en) | 1991-05-16 |
| EP0115039A1 (de) | 1984-08-08 |
| DK150065C (da) | 1987-10-26 |
| AU2280883A (en) | 1984-06-28 |
| EP0115039B1 (de) | 1988-02-10 |
| ES8406448A1 (es) | 1984-08-01 |
| KR910000045B1 (ko) | 1991-01-19 |
| PT77876A (de) | 1984-01-01 |
| HU192972B (en) | 1987-08-28 |
| FI834709A7 (fi) | 1984-06-24 |
| AR241017A1 (es) | 1991-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910000045B1 (ko) | 치환된 페닐설포닐옥시벤즈이미다졸 카바메이트의 제조방법 | |
| US3954791A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers | |
| SE414402B (sv) | Sett att framstella alkyl-bensimidazol-karbamater | |
| DE2858737C2 (no) | ||
| US9018393B2 (en) | Method for preparing 2-(N-substituted)-amino-benzimidazole derivatives | |
| CA1059136A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5 (6) sulfonic acid phenyl esters and process for their manufacture | |
| CA1059135A (en) | Anthelmintically active 2-carbalkoxyamino-5 (6)-phenyl sulfonyloxy benzimidazoles and process for their manufacture | |
| EP0105196B1 (de) | Substituierte Benzolsulfonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US3405136A (en) | 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazo-linones and 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazolinethiones | |
| NO140593B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antelmintisk virksomme basisk substituerte 2-karbalkoksyamino-benzimidazolyl-5-(6)-fenyletere og -ketoner | |
| US3318889A (en) | 2-benzimidazole carbamates | |
| NO792696L (no) | Monokarboksylater av fenylguanidinsyre-estere samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| KR790001340B1 (ko) | 2-카보알콕시-아미노-5(6)-페닐-설포닐옥시 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| NO793202L (no) | Benzimidazolylkarbamidsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel | |
| US3325508A (en) | 2-trichloromethyl benzimidazoles | |
| JPS5914026B2 (ja) | ２−カルボアルコキシアミノ−ベンズイミダゾリル−５（６）−スルホン酸−フェニルエステル化合物 | |
| KR790001341B1 (ko) | 2-카보알콕시아미노 벤즈이미다조릴-5(6)-설폰산 페닐 에스테르류의 제조방법 | |
| CS196284B2 (cs) | Způsob výroby fenylesterů 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol- -5(B)-ylsulfonové kyseliny | |
| CS196280B2 (cs) | Způsob výroby 2-alkoxykarbonylamÍJio-5(6)-íenylsulfonyloxybenziinidazolů | |
| DD154015A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzimidazolen | |
| JPS607986B2 (ja) | ５−（アルコキシカルボニル）メチレンヒダントイン類の製法 |