DK150193B - Fremgangsmaade til fremstilling af et amorft lactulosepulver til terapeutisk anvendelse - Google Patents

Description

150193

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et amorft lactulosepulver til terapeutisk anvendelse indeholdende over 55 vægtprocent lactulose som tørstof, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Lactulose er særlig effektiv mod forstoppelse og hepatisk encephalo-pathia, og det har også ved forskellige kemiske eksperimenter vist sig, at tilsætning af lactulose til et mælkepulver for børn giver overvejende Lactobacillus bifidus i tarmfloraen hos børn madet med mælk fremstillet af et sådant mælkepulver ligesom hos børn madet med human mælk, hvorfor lactulose er nyttigt både som lægemiddel 2 150193 og som fødevareadditiv med medicinsk virkning. Lactulose selv absorberes næsten ikke i det menneskelige legeme £k. Hoffmann: Klin. Wochenschrift, 42: 126 (1964)] og har ingen næringsværdi, således at den selv hvis den tilsættes mælkepulver for børn, ikke udnyttes som næringsstof.

Imidlertid er lactulose hidtil hovedsageligt blevet anvendt i form af sirup på grund af dens hygroskopiske karakter og vanskeligheden ved dens krystallisation. Hvis der fremstilles lactulosepulver ved almindelig sprøjtetørring, har det tendens til let at omdannes til sirup. På den anden side kendes en fremgangsmåde til fremstilling af lactulosepulver i en koncentration på under 50 vægtprocent lactulose som fast stof fra beskrivelsen til den fremlagte japanske patentansøgning nr. 861/1965. Ved denne fremgangsmåde anvendes et kornpulver, især et rispulver, som middel til tørring af en vandig opløsning af lactulose, men det er umuligt at opnå et pulver indeholdende over 50 vægtprocent lactulose som tørstof ved denne fremgangsmåde. Imidlertid er der i forbindelse med en. fremgangsmåde til fremstilling af lactulose ved epimerisering af lactose udført forskellige undersøgelser af alkaliske midler og kombinationer deraf og fremstillingsbetingelser for at opnå en vandig opløsning af lactulose indeholdende over 50 vægtprocent lactulose som tørstof. Derfor kan ved den i det ovenfor nævnte fremlæggelsesskrift beskrevne fremgangsmåde en vandig opløsning indeholdende over 50 vægtprocent lactulose som tørstof ikke omdannes til et godt pulver, med mindre det tilsættes et carbonhydrat, såsom lactose, og derfor har den fremgangsmåde den mangel, at laetuloseindeholdet i pulverproduktet sænkes.

Fra GB patentskrift nr. 865 594 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af et lactulosepulver, som går ud på at opnå lactulose som krystaller ud fra lactulosesirup ved at koncentrere lactulosesirup-pen og afkøle den for at fjerne ved isomeriseringsreaktionen ureageret lactose, sætte brom til den resterende opløsning for at oxidere og nedbryde dannet galactose, adskille den dannede syre fra opløsningen og sætte methanol til opløsningen for at krystallisere lactulose.

Fremgangsmåden ifølge det britiske patentskrift er ikke blot meget 150193 3 kompliceret, men også meget ineffektiv og upraktisk, således at det ifølge eksempel III i patentskriftet tager 2 uger at udskille lactulose som krystaller under anvendelse af methanol. Faktisk er det kun muligt at fremstille lactulose med høj renhed i laborato-riemålestok under anvendelse af en sådan upraktisk metode.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes derimod et særligt tørringshjælpemiddel ved tørring af lactulosesirup til fast tilstand, og herved opnås at der på kort tid og uden brug af skadelige kemikalier kan fremstilles en stor mængde fritstrømmende pulver, som indeholder amorf lactulose i en koncentration på over 55 vægtprocent som tørstof, ved behandling af en stor mængde lactu-loseopløsning kontinuert i et tørreapparat.

Som resultat af en eftersøgning af et middel til tørring af vandig opløsning af lactulose i overensstemmelse med dette formål, har det vist sig, at den ovennævnte mangel ved den konventionelle fremgangsmåde til fremstilling af lactulosepulver kan afhjælpes ved anvendelse af konnyaku-pulver som tørringshjælpemiddel. Konnyaku-pul-ver fås fra knolden af en flerårig urt, "Amorphophalus Konjac K", tilhørende Araceae-familien, og har tilnærmelsesvis følgende sammensætning :

Fugtighed 10,5 - 15,5 vægtprocent

Portein 8,5-11,9 "

Fiber 0,4 - 3,1

Mannan 65,2-75,6 "

Fedt 0,8 - 1,4

Aske 2,5-4,8 "

Der blev fremstillet en vandig opløsning af lactulose ifølge L. Gatzsche og H. Hanel, Ernåhrungsforschung, Vol. 12, No. 4, side 641 (1967), og lactose og galactose blev fjernet i så høj grad som muligt ved krystalliseringsmetoden til opnåelse af en vandig lactuloseopløsning med en pH-værdi på 6,5 og en sammensætning på 52 vægtprocent lactulose, 8,4 vægtprocent galactose, 6,5 vægtprocent lactose, 0,01 vægtprocent aske og 33,09 vægtprocent vand o.a., og denne vandige lactuloseopløsning blev blandet med en vandig opløsning af henholdsvis kommercielt tilgængeligt konnyaku-pulver (mel), gummi arabicum-pulver, pectin, johannesbrødgummi og carboxymethylcellulose opløst i varmt vand i en koncentration, af 4 150193 10% for lactulose eller direkte tilsætning af henholdsvis "AViUEb" (cellulosekrystaller fremstillet af Asahi Chemical Industry Co.,

Ltd.) og "MEUSILBT (aluminiummagnesiumsilicat fremstillet af Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) til den vandige lactuloseopløsning og tørring af de respektive vandige lactuloseopløsninger under betingelser som almindeligt anvendes til tørring af fødevarer, d.v.s. ved en varmluft-indgangstemperatur på 170°C og en udgangs-temperatur på 90°C og en rotationshastighed af forstøveren, på 9000 omdr./min. ved hjælp af en sprøjtetørrer. I alle de tilfælde, hvor der anvendtes kommercielt tilgængeligt gummiarabicum-pulver, pectin, johannesbrød-gurtimi eller carboxymethyleellulose, hæftede en viskøs klump til indervæggen af tørreapparatet, og der kunne ikke opnås et fritstrøm-mende pulver. I de tilfælde hvor der anvendtes "AVICEL" eller "NEU-SILIF', blev der opnået et gult pulver, men når pulveret opløstes i vand, forblev krystaller af "AVICEL" eller "EEUSILIU" uopløselige, og der kunne ikke opnås en ensartet vandig opløsning af lactulose. Imidlertid fandtes det, at når der anvendtes kommercielt tilgængeligt konnyaku-pulver, blev der opnået et fritstrømmende hvidt pulver, som var meget letopløseligt i vand.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af et lactulosepulver indeholdende over 55 vægtprocent amorf lactulose som tørstof, og denne fremgangsmåde skal forklares nærmere i det følgende: (1) Vandig opløsning indeholdende lactulose.

Len vandige opløsning af lactulose, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved enhver kendt metode. Men da fremgangsmåden ifølge opfindelsen har til formål at fremstillet et lactulosepulver, hvori indholdet af lactulose-tørstof er over 55 vægtprocent, må der teoretisk anvendes en vandig opløsning indeholdende over 57,5 vægtprocent lactulose som udgangsmateriale. Imidlertid anvendes som regel en vandig opløsning indeholdende over 60 vægtprocent lactulose som tørstof, eftersom lactuloseindholdet i slutproduktet formindskes på grund af fugtighedsindhold m.m. Og eftersom der, hvis den vandige opløsning af lactulose har en pH-værdi over 7,0, sker en nedbrydning af lactulose under varmetørringstrinnet, hvorved lactuloseindholdet formindskes, skal den vandige opløsning af lactulose mest ønskeligt have en pH-værdi under 7,0.

c 150193 5 (2) Vandig opløsning indeholdende opløst konnyaku-pulver (i det følgende for kortheds skyld kaldet konnyaku-opløsning).

Det konnyaku-pulver, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er et kommercielt tilgængeligt konnyaku-pulver (mel), og formales med fordel yderligere for om nødvendigt at forøge dets kvældeevne i vand. Dette konnyaku-pulver tilsættes koldt eller varmt vand og omrøres til det er ensartet opkvældet. Ved dette tidspunkt omdannes konnyaku-pulveret fra den viskøse geltilstand til en. sol-tilstand ved forøgelse af vandindholdet, og med henblik på konnyaku-opløsningens viskositet er den anvendte mængde vand passende omkring 100-300 gange mængden af konnyaku-pulveret som vist i tabel 1.

fabel 1

Viskositet af konnyaku-opløsning

Vandmængde.

ml pr. g 100 150 200 250 300 350 konnyaku-pulver

Viskositet (cP) 2800 680 200 113 53 32

Note: 1) Viskositeten blev ved 20°C ved hjælp af et B-type viskosi-meter ifølge den konventionelle metode.

2) Det anvendte vand havde en pH-værdi på 6,5.

Når konnyaku-opløsningen indeholder uopløseligt materiale, filtreres den ved anvendelse af et filterklæde på 50-150 mesh. Filtratet blandes med den vandige opløsning af lactulose og omrøres godt. Filtreringen af konnyaku-opløsningen kan udføres efter blandingen med den vandige lactuloseopløsning.

(3) Anvendt mængde konnyaku-pulver.

Eftersom fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i at blande en vandig opløsning af lactulose og en konnyaku-opløsning og tørre den resulterende blanding, er forholdet mellem mængden af konnyaku-pulver i konnyaku-opløsningen og lactulose i den vandige opløsning , 150193 6 meget vigtig. Ved den ovennævnte prøvning har det vist sig, at der, når der anvendes et konnyaku-pulver svarende til 10% af lac-tulosemængden, kan opnås et fritstremmende og vandopløseligt amorft lactulosepulver til terapeutisk anvendelse. Desuden er der foretaget forsøg med den anvendte mængde konnyaku-pulver i den konnya-ku-opløsning, som blandes med lactuloseopløsningen. D.v.s. at lac-tuloseopløsningen med den ovennævnte sammensætning blandes med konnyaku-opløsninger opnået ved at blande henholdsvis 0%, 0,1%, 0,3%, 0,5%, 2%, 5%, 10% og 25% konnyaku-pulver (mel) på basis af lactulosemængden med hver gang den hundredefoldigé mængde varmt vand (55°C) under omrøring. Derpå blev den blandede opløsning koncentreret eller fortyndet med vand til indstilling af viskositeten til mellem 50 og 250 cP og derefter tørret ved anvendelse af en sprøjtetørrer med en varmluft-indgangstemperatur på 170°C, en luf tudgangst emperatur på 90°C og en rotationshastighed af forstøveren på 9000 omdr./min. Som resultat blev der i de tilfælde, hvor den anvendte mængde konnyaku-pulver var 0% og 0,1% på basis af lactulosevægten, opnået en viskøs klump, som hæftede til tørreappa-ratets indervæg og var umulig at pulverisere. I alle tilfælde, hvor der anvendtes over 0,3% konnyaku-pulver på basis af lactulosevægten, blev der opnået et fritstrømmende pulver, som var meget letopløseligt i vand. Blandt de således opnåede lactulosepulvere fik de pulvere, hvori den anvendte mængde konnyaku-pulvere var 0,3-25%, lov at henstå ved stuetemperatur og en gennemsnitlig relativ fugtighed på 53%, og deres hygroskopicitet blev iagttaget ved bestemmelse af deres fugtighedsindhold med tiden. Resultaterne er anført i tabel 2.

Tabel 2

Hygroskopisk prøvning af lactulosepulver, fugtighedsindhold % Mængde konnyaku-pulver Umiddelbart Efter Efter Efter i forhold til lactulose, % efter 10 20 30 tørring dage dage dage 0,3 0,51 2,20 3,49 5,00 0,5 0,51 2,24 3,63 5,40 2 0,53 2,31 4,38 6,49 5 0,57 2,55 4,91 7,30 10 0,95 2,70 5,79 8,71 25 1,16 3,15 5,99 9,32 » - » ' . nl·.— I'"·”1 " ' ' m" 7 150193 I det tilfælde, hvor der anvendes konnyaku-pulver som tørringshjælpemiddel i en mængde af 0,3% på basis af lactulosevægten, blev pulveret efter ca. 28 dage til en klump, og efter 30 dage mistede det den frie strømningsevne helt, mens den frie strømningsevne stadig blev bevaret, hvor der anvendtes konnyaku-pulver i en mængde af 0,5-25%, selvom fugtighedsindholdet som vist i tabel efter 30 dage var forøget med tiden efterhånden som den anvendte mængde konnyaku-pulver var forøget.

Af de ovenstående resultater vil det forstås* at den mindste mængde konnyaku-pulver, som skal anvendes, er 0,3# på basis af lactulosevægten, og når der anvendes mere end 0,3# konnyaku-pulver, kan der opnås et pulver, som der fritstremmende og er letopløseligt i vand og bevarer et godt udseende og en god smag ved opbevaring.

Der er ingen øvre grænse for den anvendte mængde konnyaku-pulver. Imidlertid begrænser den mængde konnyaku-pulver, som kan anvendes, sig selv, eftersom formålet med den foreliggende opfindelse er at fremstille et pulver, som i sidste ende indeholder over 55# lactulose som tørstof. F.eks. kan. i det tilfælde, hvor der anvendes en vandig opløsning af lactulose, hvor lactuloseindholdet er 80# som tørstof, anvendes en mængde konnyaku-pulver på omkring 50# på basis af lactulosevægten. Imidlertid er en sådan udførelsesform til speciel anvendelse, f.eks. hvor pulveret skal blandes med et andet pulver, som er stærkt hygroskopisk og har tendens til at midste sin frie strømningsevne, eller hvor der fremstilles en. tablet af det omhandlede pulver, men. med henblik på at opnå et pulver, som blot har et højt lactuloseindhold skal den anvendte mængde konnyaku-pulver mest fordelagtigt være så lille som muligt.

(4) Blanding af vandig opløsning af lactulose og konnyaku-opløsning.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal blandingen af den vandige opløsning af lactulose og konnyaku-opløsningen fremstillet som beskrevet ovenfor mest ønskeligt have en pH-værdi på under 7. I tilfælde af, at blandingsopløsningen har en pH-værdi på over 7, er der fare for, at laetulosen dekomponeres ved varmetørringstrinnet. Imidlertid er det som beskrevet ovenfor under (l) tilstrækkeligt, hvis den vandige opløsning af lactulose indstilles til en pH-værdi under 7. Konnyaku-opløsningen fremstillet ved solubilisering af konnyaku-pulver med ledningsvand, drikkevand, deioniseret vand osv. har sædvanligvis en. pH-værdi på omkring 6,5, fordi konnyaku-pulveret har en slags puffervirkning, og det er derfor tilstrækkeligt, hvis pH- 8 150193 værdien af den vandige opløsning af lactulose indstilles.

(5) Tørring.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen blandes den vandige opløsning af lactulose og konnyaku-opløsningen og tørres derpå uden krystallisation af lactulose i blandingen til opnåelse af et pulver indeholdende amorf lactulose. Dette tørringstrin kan praktiseres ved enhver tørringsmetode, såsom sprøjtetørring, tromletørring, frysetørring osv., der konventionelt anvendes til tørring af fødevarer. Af hensyn til den mest effektive tørring skal blandingsopløsningen mest ønskeligt koncentreres eller fortyndes med vand til en viskositet mellem 50 og 250 cP.

De vigtigste fordele, som opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende: 1) Det opnåede pulver har et højere lactuloseindhold, end der kan opnås ved den hidtil kendte metode; 2) Det opnåede pulver har den samme grad af fri strømningsevne som det pulver med lavt lactuloseindhold, der opnås ved den hidtil kendte metode; 3) Det opnåede pulver er letopløseligt i vand; 4) Det opnåede pulver er holdbart ved opbevaring; og 5) Det opnåede pulver er hvidt, og bliver ikke brunt selv ved passage af varmetørringstrinnet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende eksempler.

Eksempel 1 7,8 g kommercielt tilgængeligt konnyaku-pulver (mel) sattes til 1,5 liter vand under omrøring til ensartet opkvældning, og blandingen blev filtreret under anvendelse af et filterklæde på 100 mesh for at fjerne uopløseligt materiale. Filtratet sattes til 3 kg vandig lactuloseopløsning med en pH-værdi på 6,5 og indeholdende 52,0 % lac- tdlose, 8,4# galactose, 6,5#lactose, 32,5# vand og 0,6# andet materiale, og der blev blandet godt.

9 150193

Denne blandede opløsning havde en. viskositet på 140 cP ved 20°C (målt ved hjælp af et B-type viskosimeter i overensstemmelse med den konventionelle metode). Den blandede opløsning blev opvarmet til 45°C og derefter tørret under anvendelse af en sprøjtetørrer med en varmluft-indgangstemperatur på 170°C, en. udgangstemperatur på 90°0 og en rotationshastighed af forstøveren på 9000 omdr./min. til opnåelse af 1,75 kg hvidt pulver, som havde et fugtighedsind-hold på 0,51$ og var fritstrømmende og letopløseligt i vand. Dette pulver indeholdt 76,6% amorf lactulose som tørstof.

Eksempel 2 31,2 g kommercielt tilgængeligt konnyaku-pulver (mel) sattes til 6 liter varmt vand ved 55°C under omrøring til ensartet opkvældning og blandingen blev filtreret under anvendelse af etIfilterklæde på 100 mesh for at fjerne uopløseligt materiale. Filtratet sattes til 3 kg vandig lactuloseopløsning med samme sammensætning som i eksempel 1, og der blev blandet godt. Denne blandede opløsning havde en. viskositet på 170 cP ved 25°C (målt ved hjælp af et B-type viskosimeter i overensstemmelse med den konventionelle metode). Den blandede opløsning blev opvarmet til 45°C og derefter tørret under anvendelse af en sprøjtetørrer med en varmluft-indgangstemperatur på 170°C, en udgangstemperatur på 90°C og en rotationshastighed af forstøveren på 9000 omdr./min. til opnåelse af 1,82 kg hvidt pulver, som havde et fugtighedsindhold på 0,53$ og var fritstrømmende og letopløseligt i vand. Dette pulver indeholdt 75,9% amorf lactulose som tørstof.

Eksempel 3 78 g kommercielt tilgængeligt konnyaku-pulver (mel) sattes til 15 liter vand under omrøring til ensartet opkvældning, og blandingen blev filtreret under anvendelse af et filterklæde på 100 mesh for at fjerne uopløseligt materiale. Filtratet sattes til 3 kg vandig lactuloseopløsning med samme sammensætning som i eksempel 1, og der blev blandet godt. Viskositeten af denne blandede opløsning var 180 cP ved 20°C (målt med et B-type viskosimeter i overensstemmelse med den konventionelle metode). Den blandede opløsning blev tørret under anvendelse af en Kestner-vakuumtromletørrer med en tromleoverfladetemperatur på 125°C og en rotationshastighed på 15 omdr./ min. Det opnåede tørrede produkt blev knust ved hjælp af en knuser 150193 ίο til opnåelse af 1,90 kg hvidt pulver, som havde et fugtighedsindhold på'0,61% og var fritstrømmende og let opløseligt i vand. Dette pulver indeholdt 74,3% amorf lactulose som tørstof.

Eksempel 4 20,4 g kommercielt tilgængeligt konnyaku-pulver (mel) sattes til 4,5 liter vand under omrøring til ensartet opkvældning, og blandingen blev filtreret under anvendelse af et filterklæde på 100 mesh for at fjerne uopløseligt materiale. Filtratet sattes til 3 kg vandig lac-tuloseopløsning med en pH-værdi på 6,4 og med en sammensætning på 68,05¾ lactulose, 1,25¾ galactose, 0,1$ lactose, 30,0$ vand og 0,7$ andet materiale, opnået ved epimerisering af lactose ifølge 1. ffatzsche og H. Hånel, Ernåhrungsforschung, Vol. 12, No. 4, side 641 (1967) og efterfølgende oxidation af biproduktet aldose ifølge Edna M. Montgomery, Method in Carbohydrate Chemistry, Vol. 1, side 325, Academic Press (1962), og der blev blandet godt. Denne blandede opløsning havde en viskositet på 140 cP ved 20°C (målt med et B-type viskosimeter ifølge den konventionelle metode). Den blandede opløsning blev hældt i en skål til frysetørring og blev efter forfrysning ved -30°C tørret ved hjælp af en frysetørrer (Kl-50 KW type, fremstillet af Kyowa Vacuum Co., ltd., en roterende olievacuumpumpe på 500 1/min udblæsningsvolumen og ICT^mmHg i maximalt vacuum. Det opnåede tørrede produkt blev knust til opnåelse af 2,02 kg hvidt pulver, som havde et fugtighedsindhold på 0,59$ og var fritstrømmende og letopløseligt i vand. Dette pulver indeholdt 96,0% amorf lactulose som tørstof.