DK151010B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(substitueret aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(substitueret aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK151010B
DK151010B DK085478AA DK85478A DK151010B DK 151010 B DK151010 B DK 151010B DK 085478A A DK085478A A DK 085478AA DK 85478 A DK85478 A DK 85478A DK 151010 B DK151010 B DK 151010B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
compounds
ethyl
pyrrolidine
methyl
Prior art date
Application number
DK085478AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK85478A (da
DK151010C (da
Inventor
Yvon Jean L Italien
Ivan Conrad Nordin
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of DK85478A publication Critical patent/DK85478A/da
Publication of DK151010B publication Critical patent/DK151010B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151010C publication Critical patent/DK151010C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

151010
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-(substitueret aminoalkyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamider med den i krav 1 angivne formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, i hvilken formel 1 2 3 4 R betyder hydrogen eller phenyl, R , R og R betyder hydrogen eller methyl, A er en alkylengruppe med 2, 3 eller 4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med en eller to methyl- eller ethyl- grupper, idet carbonatomet, der er knyttet til NH-gruppen,er usub- stitueret, og Z er dialkylamino, hvor hver alkylgruppe kan have 1-4 carbonatomer, 4-morpholinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl, hvor hver alkylgruppe kan have 1-4 carbonatomer, eller alkyln“l-piperidinyl, hvor hver alkylgruppe kan have 1 til 4 carbonatomer, og hvor n er < 2 151010 helt tal fra O til 6, dog således, at når R^" betyder phenyl, 2 3 er R og R hydrogen.
De foretrukne forbindelser er sådanne, hvori A er ethylen 1 4 eller trimethylen, R til R er hydrogen, og Z er 2,6-dimethyl-l-piperidinyl.
Udtrykket "syreadditionssalte" dækker salte dannet ved addition af en syre. Typiske farmaceutisk acceptable salte er følgende: pamoat, acetat, citrat, hydrochlorid, sulfat, phosphat og benzoat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man ved 50-175°C og eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel omsætter en forbindelse med den i krav 1 angivne formel II, 1 2 3 4 5 hvori R , R , R og R har de ovennævnte betydninger, og R betyder en lavere alkylgruppe, med en forbindelse med den i krav 1 angivne forbindelsen III, hvori A og Z har de ovennævnte betydninger, hvorefter en opnået forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Den nævnte reaktion udføres fortrinsvis uden noget opløsningsmiddel. Hvis der anvendes et opløsningsmiddel, kan dette være en carbonhydrid (benzen, toluen eller xylen) eller et ether (dioxan, tetrahydrofuran eller diethylenglycoldimethylether) eller en blanding af sådanne forbindelser. Skønt der fortrinsvis anvendes et overskud af aminen med formlen III (op til 50%), kan der anvendes tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af de to reaktanter. Den i det foregående angivne reaktion udføres ved en temperatur på 50-175°C i et tidsrum på 12-36 timer, fortrinsvis ved 90-150°C i 16-24 timer. Produkterne kan isoleres på konventionel måde, såsom ved destillation og/eller ved krystallisation. Desuden kan produktet isoleres i form af et syreadditionssalt ved omsætning med en passende syre. De her omhandlede forbindelser er baser eller de tilsvarende syreadditionssalte af disse baser. Baserne og deres syreadditionssalte kan hensigtsmæssigt overføres fra den ene type forbindelser til den anden ved anvendelse af en passende syre eller base.
Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-4.
Udgangsmaterialerne med formlen II fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen 3 151010 R1 2X|—
R-JL Jv IV
R3 H 0 med en forbindelse med formlen
O
11 5
X-CH-C-OR V
i4 1 2 3 4 5 i nærværelse af natriumhydrid, hvor R , R , R , R og R har den i det foregående angivne betydning, og X er chlor eller brom.
Forbindelser med formlerne IV og V er kendte forbindelser. Forbindelser med formlen III kan fremstilles ved at reducere cyanogruppen i forbindelser med formlen Z(CR6R7) χ€Ν n under anvendelse af enten LiAlH. eller hydrogen (Raney-cobalt), hvor Z har ’ 6 7 den i det foregående angivne betydning, R og R er hydrogen, methyl eller ethyl, og n^ er et helt tal fra 1 til 3.
De nævnte cyanoforbindelser fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen ZH med en forbindelse med formlen
H2C=CHCN, HOCR6R7cn eller Br(CRR7) jCN
n 6 7 1 hvor Z, R , R og n har den tidligere angivne betydning.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser forekarmer såvel i vandfri form som i solvatiserede former, herunder hydratiserede former. I almindelighed er de hydratiserede former og de solvatiserede fonrer med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler ækvivalente med de vandfri eller usolvatiserede former til de med opfindelsen tilsigtede formål. Desuden kan forbindelserne eksistere i racemiske former såvel som i optisk aktive d- og 1-former. Endelig kan visse af forbindelserne som her omhandlet eksistere i cis- eller trans-former. Den foreliggende opfindelse omfatter alle disse isomere former.
4 151010
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er hidtil ukendte kemiske forbindelser af værdi som farmakologiske midler. Det er mere specielt opfattelsesevneaktivatorer, som er yderst nyttige ved behandling af patienter, der lider af senilitet. Desuden gør disse forbindelsers årvågenheds- og opmærksomhedskoncentrerende egenskaber dem nyttige ved behandling af patienter, der har visse mangler eller vanskeligheder i henseende til indlæringsevne.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 595/71 kendes med de omhandlede forbindelser beslægtede forbindelser.
Den væsentligste forskel mellem disse kendte forbindelser og de her omhandlede forbindelser er, at de kendte forbindelser til nitrogenatomet i pyrrolidinringen har knyttet gruppen Y-CH-CONR'R", hvor Y betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, og R' og R" hver især betegner hydrogen eller alkyl, alkenyl eller alkynyl med 1-6 carbonatomer eller sammen med amidnitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet, mættet heterocyclisk gruppe, som desuden kan indeholde et oxygen, dog således at mindst en af substituenterne X og Y ikke betegner et hydrogenatom, hvor X ex substituenter i pyrrolidinringens- 3-, 4- eller 5-stilling, Sammenlignet hermed har de her omhandlede forbindelser til nitrogenatomet 4 1 i pyrrolidinringen knyttet gruppen R -CH-CO-NH-A-Z, hvor symbolerne har de ovennævnte betydninger, og -NH-A-Z således adskiller sig en del fra den tilsvarende molekyldel -NR'R' i de kendte forbindelser. De nævnte kendte forbindelser angives at være nyttige til behandling af bevægelseslidelser, hyperkinesi, hypertoni og epilepsi, og desuden angives de at have mere omfattede virkninger på centralnervesystemet, herunder også virkninger mod hukommelsesfænomener. På denne baggrund er det overraskende, at de her omhandlede forbindelser har den ved nedenstående forsøgsdata dokumenterede evne til at ophæve amnesi frembragt ved elektrokonvulsivt chok, idet en sådan evne ikke fremgår af eller kan udledes af beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 595/71 for de deri omhandlede, beslægtede forbindelser.
De ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser kan administreres oralt i form af tabletter, kapsler, sirupper, etc. eller parenteralt efter opløsning i en hensigtmæssig isotonisk opløsning.
De fremstillede forbindelsers effektivitet bestemmes ved det forsøg, der er angivet i det følgende, som er beregnet til at vise forbindelsernes evne til at ophæve amnesi frembragt αΐΩ>+·ν^- 5 151010 konvulsivt chok.
100 hanmus (Carworth, CF-1 stamme, 13-21 g på modtagelsestidspunktet) opdeles i fem grupper med 20 mus i hver. Hver mus anbringes, en ad gangen på en lille hylde fastgjort til prøve kassens ydervæg. I denne stilling ophænges musen i rummet. Musen motiveres derfor til at træde fra hylden gennem et hensigtsmæssigt placeret lille hul ind i det indre af kassen. Såsnart musen har alle fire fødder inde i det halvmørke indre i kassen, elektrificeres trådgulvet i kassen (1,5 mA i 3 s) til frembringelse af en stærk smertefrygtsreaktion fra dyret. Ca. 5 sekunder derefter fjernes musen fra prøvekassen, og den anbringes i et gruppeopbevaringsbur.
To timer efter ovennævnte forsøg gives musene et enkelt elek-trokonvulsivt chok frembragt ved 20 mA i 0,5 s gennem ørerne. Straks derefter anbringes musene igen i opbevaringsburet.
To timer efter den konvulsive behandling injiceres musene intraperitonealt med den kemiske forbindelse, der afprøves. Der afprøves sædvanligvis tre doser af forbindelsen på en gang.
En time efter lægemiddelbehandlingen afprøves musene for hukommelse i henseende til det smertefulde fodchok, de modtog inde i hylde/kasse-apparatet. Denne afprøvning udføres ved endnu engang at placere hver mus på den lille hylde, der er fastgjort til prøvekassen. Enhver mus, der forbliver på hylden i 60 sekunder uden at gå ind i kassen, regnes for at kunne huske det smertefulde fodchok, den modtog inde i kassen fem timer tidligere. Enhver mus, der går ind i kassen inden forløbet af 60 sekunder, regnes for at have amnesi for den smertefulde begivenhed.
Under anvendelse af dette 60 sekunders kriterium viser hensigtmæssige kontroleksperimenter (1.), at 100% mus vil gå ind i kassen, hvis der ikke gives noget fodchok under den oprindelige træning (smertefuldt fodchok er nødvendigt, hvis mus skal udvikle en aversion mod at gå ind i prøvekassen) (.2.) at 100% mus vil gå ind i kassen under de i det foregående nævnte betingelser, selv når de er behandlet med elektrokonvulsivt chok på 3 timers tidspunktet før afprøvningen (elektrokonvulsiv chokbehandling i sig selv danner ikke en frygt for at gå ind i prøvekassen).
6 151010
De fem grupper mus behandles som følger:
Gruppe Behandlinger 1) Loftskontrolgruppe: Placebo 2) Basisliniekontrolgruppe: Elektrokonvulsivt chok,
Placebo 3) Første lægemiddeldosisgruppe: Elektrokonvulsivt chok, prøveforbindelse 4) Anden lægemiddeldosisgruppe: Elektrokonvulsivt chok, prøveforbindelse 5) Tredie lægemiddeldosisgruppe: Elektrokonvulsivt chok, prøveforbindelse
Den procentvise amnesiændring bestemmes som følger for hver lægemiddelgruppe:
Procentvis amnesiændring =. Jagdgjtelgruppe - basisliniekontrolgn^ loftskontrolgruppe - basisliniekontrolgruppe Følgende kriterier anvendes ved tolkning af tallene for den procentvise amnesiændring: 40% eller mere (aktive), 25 til 39% (grænselinie) og O til 29% (inaktive). Den efterfølgende tabel giver resultaterne for nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser .
i 7 151010 g co «5
«* o oo O O
Oh. h m
CM
- o -q* o O
H CM CO CO
cn
•H
W 10 0 K O in O Γ-
CM LO q1 CD CM
-P
Q)
P
Ή O
£. ·. O r-i LC> LD CD CM
C w r- co H q< oo q< m t3 01
>00 co cø O cm O
cm t— q· q* oo θα •Η μ Ό Ο C ^
S
•ri Μ
CD
β| Ο Ο C0HOC000 g co Η q* co Η
C
Η Ν (1) I ά° Λ < Ο « I CO · •μ Ο Β Η tn / 3
-μ // I
0) -f Ut=iO
•μ \ i ™ •Η \ Κ q· r-, > s—Ο—a ™ * ηΛΤν Λ I Λ ί ? 05 η. co a cm a cm cm 1 οι co λ λ a uoliuo 05 νμΛ /χο — — \ / — U7 3 3 2 3 3 3
I I I I I I
I I I I I I
CM CO CM CM CM CM
CM CM CM CM CM CM
a a a a a a < u U O u u u
I I I I I I
*a a a a a a a co a a a a a a a cm a a a a a a a rH ΓΟ] a a a a a a i 8 151010 g co to a\ en ' - co
O
iO
cm in in cd -O cm cm tn i—!
M
H
W
O m Ό - tn co co r-~ cm •m· co co to +)
<U
> ’i-oj's· O co tn m £ in co m in H m cm cb Ό O m ro in c· to co - - <u cm tn cm in cm co in > cm ~ c -P ·η O O to co to p ·5ΐ< t-~ r~- in
m T3 -P C U fB
O Ti
m tn o r~ m O m O O
^ CD co cm ι-i o tn tn
f5 H
π S
0) KC
X
tti ae o O m on 4) to to vr ro to i—i
•P
0) oi P i—"1 •ri oi > cm ^ i i i—! m ί I .Λ „ f] A Λ „ --1 o^\ /^u \ / s/ \ /\e κΛ_Λυ S 2 2 2 o' 2 o o' 2
..III II I
I I I
m cn to λ Λ to m cm to cm cm cm B I ® — —«
E 2 E O O —Ό CM CM
<c o o o οι m e
~ ~ EU O
III o — —
I I I
E E E E E E E
co
co E
E E E E E E O
CM
E E E E E co co
E E
λ O O
'"pS '* E E E E E
9 151010
CO
>7 £ ro ko O *
O
i in CM O γ~Ί i—1
CO
•Η in o ω - 'S’ 0 in T3
O i" m oo O
ir - CO i—I rH Ο σι •H ^ O'
C
nJ
0'S* cd cd O cm r- 00
ΌΓΜ-^r ^j<n CM rH rH
OJ
> <"· 01 -P fi O O'-ι Π3 -W 'S’ "S* co tn Sh +J Ό U C O ft) M-ι -Η o m in m <d ^ co in '-'(noon H 'S’ m ^ in -s*
(U
i—I C2 <D g Λ -5 (0 <D O 'S’ p dP CD 00 in
(Π rH
-P
(U n cm •P IB i—i n -η a cm e ^ A" () Λ ί A A “Ai f f ? f 5'! " V AAg I E / i u
I I I I I
cm n i η I cm cm η n r-. EE K B r-» ^ r~.
CM U-U U—O CM CM CM CM
E CM CM E E E E
rtiO E E U U U U
— u a ~ w ^ ~
i i i i i i I
"'em E E EM E E
Γ(ί E E E E E™ E E
U
cm η η n
EM EEEE E E
cj o u H ^ EV eeee e e i ίο 151010 § % m vd o o m oa - <n
i—I
10
•H
Ul O m Ό - r-ni ni
+J
<D
•H O
tr, *· <n o- eo p tn id i—i id
0) O cn ni O
> oi to •«a' in — E1 4-1 Ή d ίι O m 01 Ό Ol
4-1 C
H æ
0 -H
„IH 10
'-'(DO CO r-4 O
C oo cn id cn
ω I
Λ cd <jp
4-1 O
to io
4-1 H
(D cn -Η as
1 f) A A
N / «Α Aa" a"/\ Λ«η
2 0 2 U Ό' S O
I I I
I I I
cn oi cn oi oi oi
.2 K K
rtj o o o
I I I
Ί· cn cn a a as a u o cn ps a a a
Hps a a a a a a a 11 151010
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding af 17,1 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat (US- patent nr. 3.459.738) og 25,4 g cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)- ethylamin (US-patent nr. 3.446.811) opvarmes ved 95-100°C i 16 timer.
Overskuddet af cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamin afdampes ved reduceret tryk,og resten fraktioneres. Produktet, cis-N-[2-(2,6- dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, opnås som en olie, kp. 178-183°C/0,15 mm, som udkrystalliserer ved henstand; o smp. 93-94,5 C efter to omkrystalliseringer af ethylacetat/pentan.
En opløsning af 27,5 g af ovennævnte baseprodukt i 150 ml acetonitril afkøles til 0-5°C, og der ibobles et overskud af tør hydrogenchlorid. Overskuddet af hydrogenchlorid ødelægges ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde ethylenoxid. Den resulterende opløsning fortyndes med ether, podes, og får lov at udkrystallisere. Hydrochloridet samles ved filtrering og omkrystalliseres af 2-pro-panol/'ether; smp. 166-167°C.
Eksempel 2
Ud fra 12,8 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 15,3 g 3-(dimethylamino)propylamin (US-patent nr. 2.459.808) opnås der på samme måde som i eksempel 1 N-[3-(dimethylamino)propyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, kp. 157-159°C/0,15 mm.
Eksempel 3
Ud fra 12,8 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 17,4 g 2-(di-ethylamino)ethylamin [J.A.C.S. €8, 2006 (1946)] , opnås der på samme måde som i eksempel 1 N-[2-(diethylamino) ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, kp. 157°C/0,1 mmJ.
Eksempel 4
Ud fra 12,8 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 19,2 g 2-(l-piperidinyl)ethylamin [Compt. rend. 233, 1121 (1951)] opnås der på samme måde som i eksempel 1 2-oxo-N-[2-(l-piperidinyl)ethyl]-1-pyrrolidinacetamid, kp. 185-187°C/0,15 mm.
151010 12
Eksempel 5
Ud fra 17,1 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 21 g 2-(diiso-propylamino)ethylamin [J.A.C.S. 78, 486 (1956)] opnås der på samme måde scm i eksempel 1 N-[2-[bis-(1-methylethyl) amino]ethyl]- 2- oxo-l-pyrrolidinacetamid, kp. 164°C/0,15 mm.
Eksempel 6
Ud fra 7,0 g methyl-2-oxo-4-phenyl-l-pyrrolidinacetat og 5,0 g 2-(dimethylamino)ethylamin opnås der på samme måde som i eksempel 1 N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-oxo-4-phenyl-l-pyrrolidinacetamid på ren form som en olie, uden behov for destillation.
a) Methyl-2-oxo-4-phenylpyrrolidinacetat.
Ialt 8,4 g af en 57%’s natriumhydriddispersion i mineralolie vaskes successivt med toluen i portioner på 200ml til fjernelse af mineralolien. Det resterende natriumhydrid suspenderes i 600 ml tetrahydrofuran, og suspensionen behandles portionsvis under omrøring med 32,8 g 4-phenyl-2-pyrrolidinon (C.A. 53:4253 g.). Efter endt tilsætning opvarmes den omrørte blanding i intervallet 35-65°C i 1 til 3 timer (under overvågelse af hydrogenudviklingen), efterfulgt af den dråbevise tilsætning af 21,8 g methylchloracetat.
Efter omrøring i ca. 16 timer ved 55 til 65°C for at sikre fuldstændig reaktion afkøles blandingen og inddampes under reduceret tryk. Resten blandes med 200 ml vand og ekstraheres to gange med etherportioner på 200 ml. Den kombinerede etherekstrakt tørres, inddampes og fraktioneres ved reduceret tryk. Methyl-2-oxo-4-phenyl- 1- pyrrolidinacetat opnås som en olie, smp. 158-159°C/0,15 mm.
Eksempel 7
Ud fra 6,2 g methyl-2-oxo-4-phenylpyrrolidinacetat og 8,0 g 3- (diisopropylamino)propylamin [J.A.C.S. £5, 2012 (1943)] opnås der på samme måde som i eksempel 1 N-[3-[bis-(1-methylethyl)amino]propyl] - 2- oxo-4-phenyl-l-pyrrolidinacetamid på ren form som en olie, uden behov for destillation.
Eksempel 8
Ud fra 8,5 :g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinaceuat og 12,9 g 2-(di-isobutylamino)ethylamin (britisk patent nr. 614.164) opnås der på samme måde som i eksempel 1 N-[2-[bis (2-methylpropyl)amino]ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, kp. 155-160°C/0,1 mm.
13 151010
Eksempel 9
En blanding af 8,5 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 9,4 g cis-3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-propylamin (US-patent nr.
3.446.811) opvarmes ved 95-100°C under nitrogen og en luftkondensator med vatprop i 20 timer. Overskuddet af cis-3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl) propylamin afdampes ved reduceret tryk, og resten afkøles til udkrystallisation af produktet cis-N-[3-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl) -propyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid,smp. 69-70°C efter omkrystallisation fra heptan og hexan. (Produktet kan også renses ved destillation ved reduceret tryk, kp. 185°C/0,1 mm).
En opløsning af 27,5 g af ovennævnte produkt i 150 ml aceto-nitril afkøles til 0 til 5°C, og der indføres et overskud af tør, gasformig hydrogenchlorid. Overskuddet af hydrogenchlorid ødelægges ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde ethylenoxid. Den resulterende opløsning fortyndes med ether, podes, og henstår til krystallisering. Hydrochloridet samles ved filtrering og omkrystalliseres af 2-propanol/ether, smp. 152-153°C.
Eksempel 10
Ud fra 8,56 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 12,5 g 2-methyl-2”(1-piperidinyl)propylamin [J.A.C.S. 6(5, 13 (1946)] opnås der på samme måde som i eksempel 9 N-[2-methy1-2-(1-piperidinyl)propyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, smp. 69°C efter krystallisation fra heptan.
Eksempel 11
Ud fra 9,26 g ethyl-2-methyl-5-oxo-l-pyrrolidinacetat (Britisk patent nr. 1.309.692) og 8,6 g cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperi-dinyl)ethylamin opnås der på samme måde som i eksempel 9 cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-methyl-5-oxo-l-pyrrolidinacet-amid, smp. 115-116°C efter krystallisation fra cyclohexan.
Eksempel 12
Ud fra 10 g ethyl-2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidinacetat (britisk patent nr. 1.309.692) og 10,5 g cis-3-(2,6-dimethyl-l-pipe-ridinyl)propylamin opnås der på samme måde som i eksempel 9 cis-N-[3 -(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)propyl]-2,2-dimethyl-5-oxo-l-pyrro-lidinacetamid, smp. 86-87°C efter krystallisation fra isooctan.
151010 14
Eksempel 13
Ud fra 7,0 g methyl-2-oxo-4-phenyl-l-pyrrolidinacetat og 5,0 g cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyi)-ethylamin opnås der på samme måde som i eksempel 9 cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]— 2-oxo-4-phenyl-l-pyrrolidinacetamid, smp. 115-116°C efter onikrystalli-sation fra cyclohexan.
Eksempel 14
Ud fra 7,0 g ethyl -2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 6,3 g 2—(4— methyl-l-piperazinyl)propylamin opnås der på samme måde som i eksempel 9 (-)-N-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-2-oxo-l-pyrroli-dinacetamid, smp. 84-85°C efter omkrystallisation af cyclohexan og af heptan .
a) 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)propionnitril.
Lactonitril (71,08 g) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 100,1 g 1-methyl-piperazin i 500 ml benzen. Den resulterende varme opløsning opvarmes ved reflux med en vandseparator, indtil den teoretiske mængde vand er opsamlet (ca. 4 timer). Opløsningen inddampes ved reduceret tryk, og resten fraktioneres. Produktet, 2-(4-methyl-l-piperazinyl)propionitril , opnås som en olie, kp. 128-130°C/23 mm.
b) 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)propylamin.
2-(4-Methyl-l-piperazinyl)propionitril (38,3 g) i 50 ml tør ether sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 19 g lithiumalu-niumhydrid i 600 ml tør ether. Den resulterende blanding opvarmes ved reflux i 1 time, afkøles og behandles sekvensvis med 10 ml vand, 7,5 ml 20%'s vandig natriumhydroxid og 35 ml vand. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes. Resten fraktioneres ved reduceret tryk, hvilket giver 2-(4-methyl-l-piperazinyl)propylamin som en olie, kp. 92-93°C/9 mm.
Eksempel 15
Ud fra 9,3 gethyl-2-methyl-5-oxo-l-pyrrolidinacetat og 10,7 g 2-(1-piperidinyl)propylamin (J. Chem. Soc. 1947, 1511) opnås der på samme måde som i eksempel 9 (±)-2-methyl-5-oxo-N-[2-(1-piperidinyl )propyl]-1-pyrrolidinacetamid, smp. 111-112°C efter omkrystallisation af heptan.
15 151010
Eksempel 16
Ud fra 9,2 g ethyl-2-methyl-5-oxo-l-pyrrolidinacetat og 8,7 g 2-(diisopropylamino)ethylamin opnås der på samme måde som i eksempel 9 N-[2-[bis(1-methylethyi)amino]ethyl]-2-methyl-5-oxo-l-pyrro-lidinacetamid, sipp. 73-74°C efter omkrystallisation af hexan.
Eksempel 17
Ud fra 10 g ethyl-2,2-dimethyl-5-oxo-l-pyrrolidinacetat og 11 g cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamin opnås der på samme måde som i eksempel 9 cis-lH 2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-ethyl]-5,5-dimethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid som hemihydrat, smp. 94-94., 5°C efter omkrystallisation af isooctan.
Eksempel 18
Ud fra 8,5 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 8,2 g 3—(4— morpholinyUpropylamin [J.A.C.S.· 63^, 156 (1941)] opnås der på samme måde som i eksempel 9 N-[3-(4-*morpholinyl)propyl]-2-oxo-l-pyrroli-dinacetat,smp. 101-102°C efter omkrystallisation af isooctan.
Eksempel 19
Ud fra 8,5 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 14 g 3-(2,2,4,6-tetramethyl-l-piperidinyl)propylamin (US-patent nr. 3.446.811) opnås der på samme måde som i eksempel 9 N-[3-(2,2,4,6-tetramethyl-l-pi-peridinyl)propyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, smp. 85-87°C efter omkrystallisation af ethylether.
Eksempel 20
Ud fra 8,5 g ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat og 10,2 g 3-(4-methyl-l-piperazinyl)propylamin [J.A.C.S.\82, 2386 (1960)] opnås der på samme måde som i eksempel 9 N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, smp. 93°C efter omkrystallisation af cyclohexan.
Eksempel 21
En blanding af 9,25 g ethyl-a-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat (britisk patent nr. 1.309.692) og 11,2 g cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl) ethylamin opvarmes under nitrogen og en luftkondensator med vatprop i 20 timer ved 150°C. Overskuddet af cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl) ethylamid afdampes under reduceret tryk, og

Claims (3)

  1. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 3_2 3 4 at man omsætter forbindelser med formlen II, hvor R , R , RJ og R4 5 betyder hydrogen, og R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, med forbindelser med formlen III, hvor A betyder ethylen og Z 2,6-dimethylpiperidinyl.
  2. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, 12 3 4 at man omsætter forbindelser med formlen II, hvor R , R , R og R 5 betyder hydrogen, og R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, med forbindelser med formlen III, hvor A betyder trimethylen og Z 2,6-dimethylpiperidinyl.
  3. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelsen N-[2-[bis-(1-methylethyl)amino]-ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid eller syreadditionssalte deraf.
DK085478A 1977-03-03 1978-02-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(substitueret aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK151010C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77387777A 1977-03-03 1977-03-03
US77387777 1977-03-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK85478A DK85478A (da) 1978-09-04
DK151010B true DK151010B (da) 1987-10-12
DK151010C DK151010C (da) 1988-06-13

Family

ID=25099597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK085478A DK151010C (da) 1977-03-03 1978-02-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(substitueret aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4145347A (da)
JP (1) JPS53108966A (da)
AU (1) AU514354B2 (da)
BE (1) BE864269A (da)
CA (1) CA1073457A (da)
DE (1) DE2808067A1 (da)
DK (1) DK151010C (da)
ES (1) ES467288A1 (da)
FR (1) FR2382441A1 (da)
GB (1) GB1588082A (da)
HK (1) HK59683A (da)
MY (1) MY8400269A (da)
SG (1) SG38583G (da)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
US4372960A (en) * 1980-12-12 1983-02-08 Warner-Lambert Company Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
US4607043A (en) * 1983-02-09 1986-08-19 Warner-Lambert Company Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acids and derivatives as cognition activators
US4525476A (en) * 1983-05-26 1985-06-25 Warner-Lambert Company N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
US4469701A (en) * 1983-06-23 1984-09-04 Stauffer Chemical Company Pyrrolid-3-en-2-ones and pharmaceutical methods of use thereof
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4621097A (en) * 1985-08-16 1986-11-04 Warner-Lambert Company Saturated cycloalkyl[c] pyrrole-2(1H)-acetic acid amides and derivatives thereof
US4758585A (en) * 1985-08-16 1988-07-19 Warner-Lambert Company Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof
US4638006A (en) * 1985-09-24 1987-01-20 Warner Lambert Company Amnesia reversal with N,N-dialkylaminoalkyl-hexahydro-5-oxo 1H-pyrrolizine-3-carboxamides
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
PH23078A (en) * 1986-01-30 1989-04-10 Ciba Geigy Ag Substituted pyrrolidinones
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
JPH0696574B2 (ja) * 1987-09-16 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−ピペリジンカルボキサミド誘導体
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
EP0363489A4 (en) * 1988-04-18 1991-09-11 Mo Med Inst Pirogova Method for obtaining 4-phenyl-2-pyrrolidone-acetic-1 acid amide
AT391692B (de) * 1989-04-24 1990-11-12 Fleischhacker Wilhelm Dr Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
CA2067614C (en) * 1991-05-02 2002-07-30 Eiichi Otomo Agent for improving dementia
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
US6319932B1 (en) 1998-11-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
US6228870B1 (en) 1998-11-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
ES2242024T3 (es) * 2001-03-22 2005-11-01 Ucb, S.A. Uso de ciertas pirrolidonas sustituidas tales como piracetam en el tratamiento de enfermedades virales y otras enfermedades.
CA2515090A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) * 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
US7157421B2 (en) * 2004-12-27 2007-01-02 Miller Landon C G Piracetam and piracetam analog conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US8420602B2 (en) * 2004-09-14 2013-04-16 Landon C. G. Miller Endocannabinoid conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
DK3260118T3 (da) 2008-10-16 2021-04-19 Univ Johns Hopkins Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
WO2010132693A2 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Nektar Therapeutics Oligomer-containing pyrrolidine compounds
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EA202092673A3 (ru) * 2010-02-09 2021-05-31 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способы и композиции для улучшения когнитивной функции
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
AU2014228512A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CA2986598C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN106083685B (zh) * 2016-06-17 2019-08-23 东北制药集团股份有限公司 一种苯基吡拉西坦的制备方法
RU2748419C2 (ru) * 2017-02-20 2021-05-25 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Производные 4-фенилпирролидона, обладающие противосудорожной и ноотропной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK137451B (da) * 1970-02-13 1978-03-06 Ucb Sa Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 2-oxo-pyrrolidin.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US446811A (en) * 1891-02-17 Machine for removing stems from tobacco-leaves
GB614164A (en) * 1944-07-29 1948-12-10 Lilly Co Eli Improvements in or relating to substituted acridines and process of making them
DE1011886B (de) * 1952-04-29 1957-07-11 Waldemar Kutscher Dr Ing Dr Me Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpyrrolen
US2744930A (en) * 1954-08-04 1956-05-08 Olin Mathieson N, n-diphenyl-n'-aminoalkylene-urea derivatives
US3446811A (en) * 1965-04-23 1969-05-27 Parke Davis & Co 2-phenoxy-2-phenyl acetamides
US3509171A (en) * 1967-09-14 1970-04-28 Robins Co Inc A H 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines
NL7407140A (nl) * 1974-03-07 1975-09-09 Jose Maria Espinos Taya En Jos Werkwijze voor de bereiding van een n-gesub- stitueerd pyrrolidon.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK137451B (da) * 1970-02-13 1978-03-06 Ucb Sa Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 2-oxo-pyrrolidin.

Also Published As

Publication number Publication date
JPS53108966A (en) 1978-09-22
US4145347A (en) 1979-03-20
FR2382441A1 (fr) 1978-09-29
DK85478A (da) 1978-09-04
AU3359878A (en) 1979-08-30
CA1073457A (en) 1980-03-11
DE2808067A1 (de) 1978-09-07
BE864269A (fr) 1978-06-16
MY8400269A (en) 1984-12-31
SG38583G (en) 1984-07-27
ES467288A1 (es) 1978-10-16
DK151010C (da) 1988-06-13
GB1588082A (en) 1981-04-15
DE2808067C2 (da) 1989-01-19
FR2382441B1 (da) 1980-01-18
HK59683A (en) 1983-12-02
AU514354B2 (en) 1981-02-05
JPS6141908B2 (da) 1986-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK151010B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(substitueret aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
PL153225B1 (en) Method for producing derivatives of 5-/3-bicicloalkyloxy-4-alcocsyphenylo/hexahydropyrimidone-2
TR199501135A2 (tr) Naftil bilesikleri, ara-maddeleri, islemleri, bilesimleri ve yöntemleri.
JP2004536080A (ja) 置換スルホンアミド化合物、ｃｎｓ障害、肥満およびｉｉ型糖尿病の処置のための医薬としてのそれらの使用方法
DK164450B (da) Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
JPH075539B2 (ja) 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法
NO176143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner
US4935419A (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
IE67144B1 (en) Phenoxyphenyl derivatives
EP0888332A1 (en) N-aminoalkyldibenzothiophenecarboxamides; dopamine receptor subtype specific ligands
JPH04283561A (ja) 新規ｎ−ベンゾイルプロリン化合物
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
FR2678272A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
KR20040108688A (ko) 모노아민 옥시다아제 ｂ의 억제제로서의 프탈이미도 유도체
NZ200259A (en) Oxindole derivatives and pharmaceutical compositions
US3787419A (en) N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides
GB2055808A (en) Oxime ethers
US4201725A (en) Secondary amines
US5703237A (en) N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
RU2134683C1 (ru) Амиды аминокарбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция
FI66872B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat
KR100307845B1 (ko) 신규한n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US4605673A (en) 7H-dibenzo(a,c,)cyclohepten-5-one-(7) derivatives
EP0636021B1 (en) Psychoactive propargylamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed