JPH0696574B2 - ４−ピペリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

４−ピペリジンカルボキサミド誘導体

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JPH0696574B2
JPH0696574B2 JP62231591A JP23159187A JPH0696574B2 JP H0696574 B2 JPH0696574 B2 JP H0696574B2 JP 62231591 A JP62231591 A JP 62231591A JP 23159187 A JP23159187 A JP 23159187A JP H0696574 B2 JPH0696574 B2 JP H0696574B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、脳機能改善剤として有用な新規な４−ピペリ
ジンカルボキサミド誘導体に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする問題点） 多発梗塞性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆及
び脳外傷または脳卒中の後遺症等、種々の原因による記
憶障害の治療のために、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤、
ノートロピック・エージェント、及びその他の薬剤が試
みられているが、いずれも決定的な改善を達成すること
ができなかった。
本発明者等は、良好な脳機能改善作用を有する化合物を
見い出すべく種々の検討を行い、１位にＮ−〔（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−アセチル〕−ペプチド側鎖
を有する、４−ピペリジンカルボキサミド誘導体が、障
害された脳の知的機能の改善作用を有することを見出
し、本発明に到達した。
（問題点を解決するための手段） すなわち、本発明の要旨は、 下記一般式（Ｉ） 〔式中、R1およびR2は、水素原子を表わすか、又は、R1
とR2が一緒になってシクロペンタンスピロ基又はシクロ
ヘキサンスピロ基を表わす。R3は水素原子、C1〜C4のア
ルキル基、アラルキル基又はインドリルアルキル基を表
わす。ｎは１又は２を表わす。〕で表わされることを特
徴とする４−ピペリジンカルボキサミド誘導体に存す
る。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る４−ピペリジンカルボキサミド誘導体は、
前記一般式（Ｉ）で表わされる。
式中、R1及びR2は、ともに水素原子を表わすか、又は、
R1とR2が一緒になってシクロペンタンスピロ基又はシク
ロヘキサンスピロ基を表わす。
R3は水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基等のC1〜C4のアルキル基；ベンジル基、フェネチル
基等のアラルキル基；インドール−３−イル−メチル
基、５−ヒドロキシ−インドール−３−イル−メチル基
等のインドリルアルキル基を表わす。
本発明においては、R3が水素原子、メチル基、イソプロ
ピル基、ベンジル基、インドール−３−イル−メチル基
で表わされるものが好ましい。
また、R3が水素原子以外の置換基を表わすとき、Ｃ−R3
は不斉炭素となるが、本発明においては、（Ｌ）配置の
ものが好ましい。
ｎは１又は２を表わす。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、公知の方
法、例えば次のような方法により製造することができ
る。
（ａ）（ｎ＝１の場合） 下記式（II） で示されるカルボン酸を、ペプチド縮合剤とともに、又
は式（II）の化合物を反応性カルボン酸誘導体に導いた
後、 下記式（III） で示されるアミンと反応させて、アミド結合を作る方
法、 又は、 （ｂ）（ｎ＝１、２の場合） 下記式（IV） で示されるカルボン酸を、ペプチド縮合剤とともに、又
は式（IV）で表わされる化合物を反応性カルボン酸誘導
体に導いた後、４−ピペリジンカルボキサミドあるいは
上記式（III）で示されるアミンと反応させて、アミド
結合を作る方法。
（尚、上記（ａ）及び（ｂ）の合成法において一般式
（II）〜（IV）中のR1、R2及びR3は一般式（Ｉ）中で定
義した通りである。） 上記ペプチド縮合剤としては、一般的なペプチド合成法
に用いられるものを全て使用することが出来るが、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル又は１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−
ジヒドロキノリン等が好適に用いられる。
又、反応性カルボン酸誘導体の形としては、炭酸モノア
ルキルエステルとの混合酸無水物 カルボン酸アジド パラニトロフェニルエステル 又はペンタクロロフェニルエステル （上記式中、Ａは を表わす。）等が挙げられる。
アミド化の反応条件は、使用するペプチド縮合剤あるい
は、反応性カルボン酸誘導体の種類に依存し、適当な溶
剤を使用し、−30°〜＋150°の範囲の温度で行う。
出発物質である式（II）の化合物は公知であり、式（II
I）及び（IV）の化合物は、それ自体公知の方法、例え
ば本明細書の実施例中に記載する方法で製造できる。
上記のような方法で製造される、本発明に係る４−ピペ
リジンカルボキサミド誘導体のうち、好適な化合物を以
下に例示する。
本発明の化合物は、薬理学的に活性な価値有る物質であ
る。特にこれ等の物質は、脳の電気ショックにより健忘
化作用に対する、保護作用及び、亜硝酸ソーダの投与に
よって生じる運動機能の低下に対する保護作用を有す
る。
このような性質に基き、この発明の化合物は、老年性痴
呆、多発梗塞性痴呆、アルツハイマー型痴呆等、種々の
原因による記憶障害、及び脳外傷または脳卒中の後遺症
の治療薬として有用である。
従来、同様な作用を有する薬物として、ノートロピック
・エージェントと言われる、ピラセタム、アニラセタム
等が知られているが、本発明の化合物の作用効果は、後
述の試験例に示すようにこれ等よりも優れている。
本発明化合物は治療剤として用いられる場合、単独また
は薬剤的に可能な担体と複合して投与される。その組成
は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画
等によって決定される。
たとえば、化合物を非経口的に筋肉内注射、静脈内注
射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張にするために
食塩あるいはグルコース等の他の溶質を添加した無菌溶
液として使用される。また化合物は、でんぷん、乳糖、
白糖等の適当な賦形剤を含む錠剤、カプセル剤または顆
粒剤の形で経口投与される。また化合物に糖、コーンシ
ロップ、香料、色素等を加えて脱水成型し固型化して、
トローチまたはロゼンジのような口中錠として使用す
る。また溶液として経口投与する場合は、着色剤および
香料を加える。
本発明化合物の投与量は投与法、化合物の種類、患者の
状態により医師によって決定される。
治療量は一般に、非経口投与で0.1〜50mg/kg1日、経口
投与で0.5〜500mg/kg1日である。
（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、その要旨を超えない限り以下の実施例に
限定されない。
実施例１ １−｛Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチ
ル〕グリシル｝−４−ピペリジンカルボキサミド テトラヒドロフラン450mlに（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）酢酸27.8gを懸濁させ、−15°でクロロ蟻酸イ
ソブチル27.8gを加え、次いで−15〜−５°でトリエチ
ルアミン20.3gを加えた。−10〜−５°で15分間攪拌
後、１−グリシル−４−ピペリジンカルボキサミド36.0
gを−10〜−５°で加え、２時間かけて室温まで昇温し
た。不溶物を取し、クロロホルム500mlで懸洗し、
取して粗結晶を得た。これをメタノールから再結晶して
目的物42.9gを得た。融点217〜219℃。
実施例２〜６ 同様の方法によって、下記の表−１に示す化合物を合成
した。
参考例１ １−グリシル−４−ピペリジンカルボキサミド（実施例
１の原料アミン） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン62.8gをテトラ
ヒドロフラン1000mlに溶解し、−15°に冷却した。これ
に、クロロ蟻酸イソブチル42.3gを加え、次いでトリエ
チルアミン31.0gを−15〜−５°の間の温度で滴下し、
−10〜−５°で15分間攪拌した。次に、４−ピペリジン
カルボキサミド38.5gを−10〜−５℃に保ちながら加え
た。２時間かけて、反応液を室温まで昇温させ、不溶の
固体を取した。この固体を水500mlに懸濁させ、30分
間攪拌し、不溶の固体を過した。この湿ったままの固
体をエタノール700mlに加温して溶かし、常圧で200mlま
で濃縮した。放冷すると、64.8gの融点164〜６℃の１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−４−ピペ
リジンカルボキサミドが得られた。これを、メタノール
950mlに溶かし、５％パラジウムカーボン7gを加えて、
水素を吹き込みつつ、室温で接触水素化分解を行った。
４時間後、触媒を去し、100mlまで濃縮し、酢酸エチ
ル250mlを加えて、再び150mlまで濃縮して放冷すると、
目的物が析出した。過して、36.0gの目的物を得た。
融点146〜９℃。
実施例７ １−｛Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチ
ル〕グリシルグリシル｝−４−ピペリジンカルボキサミ
ド 8.01gのＮ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセ
チル〕グリシンを200mlのジメチルホルムアミドに溶か
し、−15℃に冷却し、クロロ蟻酸イソブチル5.57gを加
え、トリエチルアミン4.09gを−15〜−５℃で滴下し
た。−10〜−５℃で15分間攪拌し、１−グリシル−４−
ピペリジンカルボキサミド7.41gを−10〜−５℃に保ち
ながら加えた。２時間かけて、反応液を室温まで昇温さ
せ、固体を取した。この固体をエタノール300mlに懸
濁し、30分攪拌後、取した。この固体を、水20ml、エ
タノール100mlの混液に加熱溶解し、30mlまで常圧で濃
縮し、エタノール180mlを加えて放冷すると、目的物が
結晶してきた。過して12.66g、融点225〜７℃の目的
物を得た。
参考例２ Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル〕グ
リシン（実施例７の原料） ２−オキソ−１−ピロリジン酢酸18.5gをジメチルホル
ムアミド500mlに溶解し、−15℃に冷却し、クロロ蟻酸
イソブチル18.53gを加え、トリエチルアミン13.21gを−
15〜−５℃で滴下した。−10〜−５℃で15分攪拌後、グ
リシンメチルエステル塩酸塩17.04gを加え、次いでトリ
エチルアミン13.73gを−10〜−５℃で滴下した。反応液
を２時間かけて室温まで昇温し、トリエチルアミン塩酸
塩を去した。ジメチルホルムアミドを減圧下留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。〔シリカゲル500g、クロロホルム−メタノール（１
〜２％）〕。溶媒を留去して、Ｎ−〔（２−オキソ−１
−ピロリジニル）アセチル〕グリシンメチルエステル1
7.97gを油状物質として得た。これをメタノール100mlに
溶解し、水酸化ナトリウム4.78gをメタノール150mlに溶
かした溶液を加え、室温で12時間反応させた。酢酸10g
を加えた後、メタノールを減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した〔シリカゲル
340g、クロロホルム−メタノール（10％）−蟻酸（１
％）〕。溶媒を留去し、テトラヒドロフランから結晶化
させ、目的物15.35gを得た。融点153〜５℃。
試験例１ 電気ショックによる、受動性回避反応障害モデル（記憶
障害モデル） 記憶障害モデルとして、Susan J.Saraの方法（サイコフ
ァーマコロジー、Psychopharma-cology,68,235−241,19
80）を用いた。試験装置はツー コンパートメント ア
ボイダンス ボックス（Two Compartment Avoi-dance B
ox）と呼ばれるもので、黒塗りの、電気の灯いた明るい
大箱と、それに連なる、電流を通ずることのできる格子
の床を有する暗い小箱からなる。Wistar系雄性ラット
（170〜220g）を大箱に入れると、動物は速やかに小箱
に入る性質を有している。しかし、小箱に入った際、入
口を閉じて、床の格子に電流（3mA、５秒間）を通じて
やると、３時間以上後、再び同じラットを大箱に入れた
際、小箱に入るまでの時間は著しく延長される。この反
応が「受動的回避反応」と言われるものである。しかし
ながら、小箱に入り床の格子より電流を通じた後、ラッ
トの両耳に電極を装置し、電気ショック（60mA、200H
z、0.8秒）を与えると、「受動的回避反応」は障害され
る。つまり、大箱から小箱へ入るまでの時間（Latenc
y）は短縮される。これは、床の格子から受ける電流刺
激を、ラットが、電気ショックにより忘れるために起こ
る現象で、Latencyの長さの短縮分が、なくした記憶の
指標として使われる。記憶改善効果は、電気ショックを
与えた後、試験化合物を経口的に投与、３時間以上経っ
た後のテストで、どの程度Latencyが延長されるか（％
改善率）で示される。
本発明に係る４−ピペリジンカルボキサミド誘導体のう
ち、代表例として挙げる４つの化合物の活性は、表−２
に示すとおりである。本発明の化合物は、向知性薬（ノ
ートロピック エイジェント、Nootropic Agent）とし
て知られるピラセタムやアニラセタムに劣らない活性を
有していた。
試験例２ 網渡り試験（タイト ロープ テスト、Tight Rope Tes
t）（低酸素障害モデル） 低酸素障害モデルとして、Gary E.Gibsonらの方法（フ
ァーマコロジー バイオケミストリー アンド ビヘイ
ピア Pharmacology Biochemistry ＆ Behavior,18,909
−916,1983）を用いた。直径約2mm、長さ約60cmのロー
プを高さ約40cmのポールにぴんと張り、その真中に、一
群６匹のddY系雄性マウス（20〜25g）を前肢でつかまら
せ、左右どちらかのボールにたどりつくまでの時間（１
分を制限時間とする）を測定し、その間の行動について
Gibsonらの方法に従って点数化した。試験化合物を経口
的に投与し、30分後に亜硝酸ナトリウム（150mg/kg）を
腹腔内投与し、30分後に網渡り試験を行った。
何も投与していないコントロール群の点数と、亜硝酸ナ
トリウムのみを投与した障害コントロール群の点数の差
を100％とし、薬物及び亜硝酸ナトリウムを投与した群
の点数と障害コントロール群の点数の差を％で標示し、
改善率とした。
亜硝酸ナトリウム投与により、マウスは貧血性低酸素状
態をおこし、アセチルコリン合成能が低下することが知
られており、同時にこの網渡り試験の成績も低下する。
従って、亜硝酸ナトリウムにより障害された網渡り行動
を改善する薬物は、低下したアセチルコリン合成能を高
める作用を有する可能性があり、脳の機能障害を改善す
る可能性が有る。
本発明に係る４−ピペリジンカルボキサミド誘導体のう
ち、代表例として挙げる４つの化合物の活性は、表−３
に示すとおりである。本発明に係る化合物は向知性薬と
して知られるピラセタムやアニラセタムに劣らない活性
を有していた。
（発明の効果） 本発明に係る化合物は、初老期痴呆や脳障害後遺症によ
る記憶障害などの、脳の障害の改善剤として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戸部 昭広 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 新田 一誠 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成工業株式会社総合研究所内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 〔式中、R1及びR2は、水素原子を表わすか、又は、R1と
    R2が一緒になってシクロペンタンスピロ基又はシクロヘ
    キサンスピロ基を表わす。R3は水素原子、C1〜C4のアル
    キル基、アラルキル基又はインドリルアルキル基を表わ
    す。ｎは１または２を表わす。〕で表わされることを特
    徴とする４−ピペリジンカルボキサミド誘導体。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において、R3が水素原子、メ
    チル基、イソプロピル基、ベンジル基、インドール−３
    −イル−メチル基であることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の４−ピペリジンカルボキサミド誘導体。
JP62231591A 1987-09-16 1987-09-16 ４−ピペリジンカルボキサミド誘導体 Expired - Lifetime JPH0696574B2 (ja)

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