JPH075539B2 - 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法 - Google Patents

置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法

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JPH075539B2
JPH075539B2 JP60054754A JP5475485A JPH075539B2 JP H075539 B2 JPH075539 B2 JP H075539B2 JP 60054754 A JP60054754 A JP 60054754A JP 5475485 A JP5475485 A JP 5475485A JP H075539 B2 JPH075539 B2 JP H075539B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗不整脈剤として使用される新規置換スルホ
ンアミドベンズアミドに関する。殊に、本発明は新規置
換４−スルホンアミドベンズアミドおよびその薬学的に
許容しうる塩、有効成分としてそれを含有する医薬組成
物に関し、不整脈、殊に再発性不整脈の治療におけるそ
の使用も本発明の範囲内である。
発明を達成するための手段 物質発明 本発明は新規置換スルホンアミドベンズアミドおよびそ
の薬学的に許容しうる塩に関する。殊に、本発明は次式
Ｉによつて示される新規化合物に関する： Ｒは低級アルキルであり； X,X1は水素であり； Rlは水素、低級アルキル、不飽和低級アルキルである
か、またはR5と一緒にピペラジンまたはヘキサヒドロ−
1,4−ジアゼピン環系を形成してよく； R2は水素であるか、またはR3と一緒に４〜８の環炭素原
子を有する飽和炭素環を形成するアルキレン鎖であり、 R3，R4は水素またはR2と一緒に４〜６の環炭素原子を有
する飽和炭素環を形成するアルキレン鎖であり、 R5，R6は水素、低級アルキル、不飽和低級アルキルであ
るか、または一緒に４〜８環員の飽和複素環を形成し、
該環は１個以上のメチル基により置換されているか、ま
たは場合により−Ｏ−または 結合を含有していてよく、 ｐは整数0,1または２である。本発明においてｎは０、
１または２の整数である。ただし、 ａ）R5およびR6の双方が水素であることはできず、 ｂ）R5またはR6のどちらかが水素である場合、他方はC5
〜C10直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキル低級アルキル、またはヒドロキシまたはメ
トキシ基から選択された３までの置換により置換されて
いてよいフエニルにより置換された低級アルキルでなけ
ればならず、 （ｃ）Rl、R5およびR6のどれかが不飽和低級アルキルで
ある場合、不飽和結合は窒素原子に対してα位にあるこ
とはできないものとする。
また、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩も本発明の
一部の範囲内である。この目的のために有用な酸は、塩
化水素酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸のような無機
酸、および酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ
酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジ
ピン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、メタン
スルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機
酸を包含する。
式Ｉの化合物の定義は、以下に記載する活性を有する、
全ての可能な立体異性体およびその混合物を含むことは
明らかである。とくに、これはラセミ変態および示され
た活性を有する光学異性体を包含する。
上述の式Ｉにおいて、ハロゲンはフツ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を表わし、低級アルキルは１〜４の炭素原子
の直鎖または分枝鎖を表わし、不飽和低級アルキルは二
重または三重結合の存在する３〜４の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖を表わす。シクロアルキルは、３〜６
の炭素原子の飽和炭素環を表わし、シクロアルキル（低
級）アルキルは４〜10の炭素員を含有する。
本発明による実施例の化合物の有利な種類は、次の特徴
の１つ以上を有する上述の一般式Ｉで示されるものであ
る： （ａ）Ｒは低級アルキルである、 （ｂ）ＸおよびXlは水素である、 （ｃ）Rl、R2、R3およびR4は水素である、 （ｄ）R5およびR6はC1〜C12直鎖または分枝鎖アルキル
である、 （ｅ）RlおよびR5はピペラジン環を形成し、R2R3および
R4は水素である。
本発明のよりすぐれた化合物は、上述のａ、ｂおよびｅ
の特徴を有するものである。
本発明の最もすぐれた化合物は、上述のａ、ｂ、ｃおよ
びｄの特徴を有するものである。
下記の化合物は、本発明による種々の化合物の例示のた
めに役立つものである。
（１）N-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （２）N-〔3-（ジエチルアミノ）プロピル〕‐4-〔（メ
チルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （３）4-〔（ブチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（ジ
エチルアミノ）エチル〕‐ベンズアミド （４）N-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐4-〔（エチ
ルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （５）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（4-
モルホリニル）エチル〕‐ベンズアミド （６）4-メチル‐1-〔4-〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕ベンゾイル〕‐ピペラジン （７）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（1-
ピペリジニル）エチル〕‐ベンズアミド （８）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐NN-〔2-（1
-ピロリジニル）エチル〕‐ベンズアミド （９）N-〔4-（ジエチルアミノ）ブチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （10）N-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐N-メチル‐
4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド （11）N-〔4-〔〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ
カルボニル〕フエニル〕‐ベンゼンメタンスルホンアミ
ド （12）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（2,
2,6,6-テトラメチルピペリジノ）エチル〕ベンズアミド （13）N-〔2-（ジメチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕‐ベンズアミド （14）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（チ
オモルホリン‐4-イル）‐エチル〕ベンズアミド （15）N-〔2-（ジプロピルアミノ）エチル〕‐4-〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕‐ベンズアミド （16）N-〔2-（ジイソプロピルアミノ）エチル〕‐4-
〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド （17）N-〔3-（ジエチルアミノ）シクロヘキシル〕‐4-
〔（メチルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （18）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（1-
オキソ‐チオモルホリン‐4-イル）エチル〕ベンズアミ
ド （19）N-〔（1-（ジエチルアミノ）シクロペント‐1-イ
ル）メチル〕‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベン
ズアミド （20）N-〔2-（エチル（ヘプチル）アミノ）エチル〕‐
4-〔（メチルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （21）N-〔2-（エチル（ペンチル）アミノ）エチル〕‐
4-〔（メチルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （22）N-〔2-（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミ
ノ）エチル〕‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベン
ズアミド （23）N-〔2-（シクロヘキシル（メチル）アミノ）エチ
ル〕‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド （24）N-〔2-（ジシクロプロピルアミノ）エチル〕‐4-
〔（メチルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （25）N-〔2-（ジアリルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕‐ベンズアミド （26）N-アリル‐N-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐
4-〔（メチルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド （27）N-〔2-（ジブチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕‐ベンズアミド （28）N-〔3-（2-メチル‐1-ピペリジニル）プロピル〕
‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド （29）N-〔3-（3-メチル‐1-ピペリジニル）プロピル〕
‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド （30）1-〔4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイ
ル〕‐4-プロピルピペラジン （31）2-〔（ジエチルアミノ）メチル〕‐1-〔4-〔（メ
チルスルホニル）‐アミノ〕ベンゾイル〕ピロリジン （32）N-〔2-〔2-（3,4-ジメトキシフエニル）エチル
（エチル）アミノ〕エチル〕‐4-〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕ベンズアミド （33）4-〔2-（3,4-ジメトキシフエニル）エチル〕‐1-
〔4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイル〕ピペ
ラジン （34）N-〔2-（ジエチルアミノ）‐2-メチルプロピル〕
‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド （35）N-〔1-エチルペリジン‐4-イル〕‐4-〔（メチル
スルホニル）アミノ〕‐ベンズアミド （36）N-〔2-〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチ
ル〕‐4-〔（メチル‐スルホニル）アミノ〕ベンズアミ
ド （37）N-〔2-〔エチル（フエニルメチル）アミノ〕エチ
ル〕‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド （38）トランス‐N-〔2-〔（ジエチルアミノ）シクロヘ
キシル〕‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズア
ミド （39）N-〔2-（（2-（3,4-ジメトキシフエニル）エチ
ル）アミノ）エチル〕‐4-〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕ベンズアミド 方法の発明 一般に、本発明の化合物は、公知の種々の方法および反
応物により製造することができる。式Ｉの化合物および
その中間体を製造するためには、次の図式が最も普通に
使用される。
Ｚ＝ハロゲン、低級アルコキシ、 Ｒ′＝低級アルキル； Ｒ″＝２〜５の炭素原子の低級アルキルまたは低級アル
カノイル（直鎖または分枝鎖） 前述の図式Ａで示された方法で、置換ニトロ安息香酸
（II）は、アシルハロゲン化物またはエステルまたはア
シルイミダゾールで活性化されるか、もしくはアルキル
クロロホルメートを用いるかまたは無水物で活性化され
る。活性中間体（III）の製造は、クロロホルム、ヘキ
サン、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミド
のような無水非プロトン溶媒中で、約−50℃〜＋50℃の
温度、有利に約０℃で行なわれる。化合物（III）と公
知のα，ω‐ジアミン（IV）との縮合は、非プロトン溶
媒中、約−50〜＋50℃の温度で、無水条件下に行なわ
れ、ニトロ‐ベンズアミド中間体（Ｖ）を形成する。こ
れらの中間体（Ｖ）は接触的水素化（または他の化学的
手段）により還元することができ、それから本発明の化
合物（Ｉ）を提供するスルホンアミドをつくる。
また、（Ｖ）の中間体は、RlはＨである場合、Rlにおい
て、Rlが である化合物（VII）に変えることができ、これから水
素化および反応により式Ｉの他の化合物のスルホンアミ
ドをつくる。
式Ｉの化合物に到達するなお他の経路においては、p-ニ
トロ安息香酸をp-アミノ安息香酸に還元し、それから処
理してスルホンアミドを得、これを次いで図式Ａにおけ
るように活性化して化合物IIIにする。これらの化合物
をα，ω‐ジアミンと縮合させて式Ｉの化合物を得る。
本発明の化合物を製造するためのなお他の経路は、図式
Ａのp-アミノベンズアミド中間体（VI）を、トリアルキ
ルシリルハロゲニドまたはビス〔トリアルキルシリル〕
‐アミンと反応させてN-トリアルキルシリル中間体を形
成させることである。この後者の化合物をRSO2ハロゲン
化物と反応させて式Ｉの化合物を得る。
1-ジエチルアミノ‐1-（2-アミノ）アルキルシクロペン
タンのような中間体を製造するために、次の図式が提供
される。
本発明の化合物中には１つ以上の不斉中心が存在してい
てよいので、少なくとも１組以上の光学異性体が可能で
ある。個々の光学異性体は、ラセミ変態から光学活性酸
を用いて塩を形成させ、引続き結晶させるような通常の
方法により得られる。１つの化合物に１つより多くのラ
セミ変態が可能である場合には、分離はクロマトグラフ
イーまたは結晶化のような通常の方法により行なわれ
る。結晶化を用いる場合、分離はしばしば光学的に不活
性の酸で塩に変えた後に行なわれる。また、光学活性出
発物質の使用により、光学活性生成物を得ることも可能
である。
薬学的組成物の発明 本発明の置換スルホンアミドベンズアミドおよびその薬
学的許容しうる塩は抗不整脈剤である。これらの化合物
は冠不整脈、殊に再発性タイプおよび殊に慢性心室頻脈
として公知の疾患状態と関連するようなものの治療にお
いて有用である。
本発明の化合物の作用は、心臓組織の活動ポテンシヤル
を延長する能力に帰する。従つて、本発明の化合物は抗
不整脈剤のボーン‐ウイリアムス（Vaughan-Williams）
分類における第IV級の抗不整脈剤である。このような活
性は、若干の方法で、たとえば静止電位、活動電位振
幅、持続時間、上昇速度および正常の犬のプルキニ繊維
の不応期を測定するための標準電気生理学的技術を用い
て；およびまた意識のある犬におけるプログラムされた
電気的刺激により誘導される再発生不整脈を用いて分析
した。
米国で現在慢性心室頻脈の治療のために使用できる全て
の薬剤（たとえばジソピラミド、プロカインアミドおよ
びキニジン）は、心臓内の電気的衝撃の伝導を遅くする
作用をする。こうして、これらの薬剤はボーン‐ウイリ
アムス等級化において等級Ｉの抗不整脈剤のグループを
形成する。これらの等級Ｉの作用機序の直接の結果とし
て、これらの化合物はまた伝導妨害を生じ（これは不整
脈性である）、心機能を抑制する。たとえばプロカイン
アミドは、試験管内で研究した際、活動電位持続時間を
延長するが、また活動電位上昇行程をも遅延する〔グツ
ドマン・アンド・ギルマン（Goodman ＆ Gilman）、第
６巻、1980年、第768ページ）。この所見は正常所在の
心臓における伝導遅れ（即ち伝導妨害）と相関関係があ
る。さらに、プロカインアミドは、生体内で研究した場
合、治療量に近似する用量（20〜40mg/kg）心臓血管抑
圧を生じかつ神経節および迷走神経伝達を遮断する〔レ
ルトラ・ステク（Lertord・Stec）、クツシユナー・ア
ンド・オイデドキス（Kushner ＆ Eudidkis）、プロシ
ーデイング・オブ・ザ・ソサイテイ・フオア・エクスペ
リメンタル・バイオロジー・アンド・メデシン（Proc.S
oc.Exp.Biol.Med.）、164:128〜136、1976年およびパー
ル、スーサアンド・ギルス（Pearle.Sousa ＆ Gilli
s）、ジヤーナル・オブ・カルジオバスキユラー・フア
ルマコロジー（J.Cardiovasc.Pharmacol.）５巻第450〜
453頁、1983年）。
これとは異なり、本発明の化合物、たとえばN-〔2-（ジ
エチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチル‐スルホニル）
アミノ〕ベンズアミドヒドロクロリドは、活動電位上昇
行程の遅延なしに、活動電位持続時間を延長する（それ
は増加してもよい）。従つて、心臓中での伝導妨害は存
在しない。活動電位持続時間を20％延長する濃度の50〜
100倍までの用量でも、局所麻酔作用（遅延伝達の原因
因子）を誘発することができない。生体内で、治療量の
10〜30倍の用量（１〜3mg/kg）で、心臓血管抑圧の証拠
はなく、10mg/kg（即ち有効量の３〜10倍）までの用量
で神経節および迷走神経伝達に対する効果の証拠も存在
しない。このように、本発明の化合物は、プロカインア
ミドとは異なり、活動電位持続時間の延長に関してより
大きい能力を示し、心臓電位の伝導に対し何の効果も有
せず、かつ治療量の10〜30倍の用量で、心臓血管機能に
対し直接または間接に、何も効果も有しない。
アセカイニドとして公知の、プロカインアミドのN-アセ
チル化代謝産物が、抗不整脈作用を有することも報告さ
れている。アセカイニドは心臓活動電位の伝導にわずか
な効果を有するが、不応性を延長し、これにより等級II
Iの抗不整脈剤として分類される。
本発明の化合物、たとえばN-〔2-（ジエチルアミノ）エ
チル〕‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐ベンズア
ミドヒドロクロリドは、多数の点で、アセカイニドとは
明瞭に異なる。これは、犬の心プルキニエ繊維における
活動電位持続時間の延長において、アセカイニドより10
〜数100倍有効である。麻酔された犬における再発生心
室頻脈のモデルで試験した場合、これはアセカイニドよ
りも10倍有効である。上述のように、本発明の化合物は
血液動力学的抑圧を生じないが、アセカイニドは治療量
に近似した配量でプロカインアミドのようなかかる抑圧
を生じる。ヒトにおけるプロカインアミドの使用におけ
る主要な制限的副作用は、薬剤が紅斑性狼瘡を誘発する
ことである。アセカイニドも、紅斑性狼瘡の誘発がみら
れる。出現率はプロカインアミドよりもかなり低いにも
かかわらず、アセカイニドがヒト中で脱アセチルされる
ことが判明しているので問題が残る。本発明の化合物は
プロカインアミドに代謝されず、そのために薬剤により
誘発される紅斑性狼瘡が、その使用に伴う制限的副作用
になることはありえない。
突然変異誘発性のための試験管内細菌試験〔エームステ
スト（Ames Test）〕で、プロカインアミドは0.2mg/プ
レートのような低いレベルで、明らかな突然変異誘発性
ポテンシヤルを示す。同じ試験系でアセカイニドは、変
異誘発物質の半分の作用を有することが見出された。他
方、N-〔2-（ジエチルアミノ）‐エチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド塩酸塩を、実質的
に同じ方法でエームステスト（Ames Test）にかけた場
合、5mg/プレートまでのレベルで明らかな突然変異誘発
性ポテンシヤルは示されなかつた。
このようにして、本発明により、不整脈に悩みかつ治療
の必要のある患者または不整脈の発生の懸念のある患者
に対し、本発明の化合物をこのような不整脈治療のため
の有効量投与することからなる、不整脈の治療法が提供
される。化合物は有利に、ヒトの再発性不整脈の調整お
よび慢性心室頻脈の治療のために使用される。
一般に、本発明の化合物は経口的または非経口的に投与
することができる。投与量は、治療される患者、投与ル
ートおよび阻止または減少される不整脈のタイプおよび
激しさに依存する。
投与される化合物は、多数の適当な薬学的希釈剤および
担持物、たとえばラクトース、スクロース、デンプン粉
末、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウム
等のどれかと混合することにより処方することができ
る。このような処方は錠剤に圧縮するか、または便利な
経口投与のためのゼラチンカプセル中に入れることがで
きる。このようなカプモルは、本発明の化合物１種、た
とえばN-〔2-（ジエチルアミノ）‐4-〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンズアミド塩酸塩を、約１〜約500mg
の量で含有する。このような処方は、経口的に１日につ
き約１〜４カプセルの割合でまたは特別な状況および治
療される患者に依存して、必要に応じより頻繁に投与す
ることができる。
非経口適用のために、本発明の化合物は筋肉内または静
脈内薬剤として処方することもできるが、これに限定さ
れるものではない。激しい心不整脈に苦しむ患者を治療
する場合、通常の血脈洞リズムへの急速な変換を行なう
ために、本発明の化合物を大丸薬で静脈内にゆつくり適
用するのが望ましい。次いで、正常な状態を、経口投与
により維持することができる。
本発明の化合物は、非経口的適用のために、注射可能な
溶液を構成するための薬学的に許容しうる担体および希
釈剤のいずれかを用いて処方することができる。通常使
用される希釈剤および担体は、水または生理食塩水、緩
衝水溶液および必要に応じ分散剤および界面活性剤を含
む。静脈内または筋肉内適用に適した典型的処方は、N-
〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンズアミド塩酸塩のような本発明の化
合物１種を約50〜150mgの量で含有し、可溶化剤および
約5ml〜100mlの容量にするのに十分な滅菌水を含有す
る。このような処方は一定割合で輸注するか、１日に１
〜４回注射するか、または治療される患者の特別な状況
に依存して、より頻繁に注射される。
さらに、本発明の化合物を砥剤に処方するかまたは経腸
適用のタイプのための繊維質適用材中に含浸することも
できる。
本発明の化合物の医薬製剤は、場合により、付加的に他
の薬学作用物質１種以上を含有していてよい。たとえば
本発明の化合物は、心筋梗塞にかかつた哺乳動物の治療
のために、β‐アドレナリン遮断剤と組合せる。
本発明を次の実施例につき詳述するが、これに限定され
るものではない。
発明の効果 本発明の化合物は、心臓組織での伝導に何の効果も有し
ない、心室無反応性の延長により、抗不整脈効果を与え
る。公知の医薬プロカインアミドおよびアセカイニド
（acecainide）に対し、これらの化合物は、伝導妨害を
生ぜず、（有効量の30倍の用量で）不整脈作用性でなく
かつ心臓機能を抑制しない。
実施例 製造例１ 4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕安息香酸 ジクロルメタン1250ml中のピリジン215.2g（2.72モル）
に、エチル‐4-アミノベンゾエート238g（1.44モル）を
添加する。０℃に冷却した後、ジクロルメタン250ml中
のメタンスルホニルクロリド177.6g（1.55モル）の溶液
を攪拌しながら添加する。添加の終了後、氷浴を除去
し、反応混合物を室温で１時間攪拌する。
反応混合物を4N水酸化ナトリウム３×500mlで抽出し、
水性抽出物を最初にジクロルメタン３×500mlで、その
後エーテル３×250mlで洗浄する。水性抽出物を２時間
還流し、一晩放冷する。反応混合物を濃塩酸で、沈殿物
が形成するまで酸性化する。濾過して集め、引続き乾燥
することにより表記化合物310gが得られる。
NMR（DMSO-d6）：δ＝3.2（s,3）、7.25-7.55（m,2）お
よび7.85-8.20（m,2）ppm。
製造例２ 4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕安息香酸ナトリウム
塩 水500mlに、水酸化ナトリウム63.4g（1.59モル）を加
え、混合物を全ての固形物が溶解するまで攪拌する。こ
れに、徐々に4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕安息香
酸310g（1.44モル）を添加する。反応混合物を、全ての
固形物が溶解した後、室温で15分間攪拌する。真空中で
水に除去した後、残渣をイソプロピルアルコールととも
に擦りつぶし、蒸発させ、アセトンとともに擦りつぶ
し、真空中で濃縮する。固形物を真空下に72時間乾燥
し、表記化合物333.7gを得る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝3.0（s,3）、5.3-5.8（br s,
2）、7.0-7.3（m,2）および7.8-8.1（m,2）ppm。
製造例３ 4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイルクロリド 塩化チオニル600mlに、０℃で4-〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕安息香酸ナトリウム塩150g（0.63モル）を
窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を40時間還流する。
過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、粗生成物をトル
エンとともに擦りつぶし、蒸発させる。テトラヒドロフ
ラン中に固形物を溶解した後、活性炭を添加し、混合物
をセライトを通して濾過する。真空中で濃縮して得られ
る固形物を冷エーテルでスラリにし、濾過して集める。
真空中で18時間の乾燥すると、表記化合物133gが得られ
る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝3.2（s,3）、7.3-7.6（m,2）およ
び7.9-8.2（m,2）ppm。
製造例４ 2-〔エチル（ヘプチル）アミノ〕アセトニトリル エチル（ヘプチル）アミン7.95g（0.055モル）、クロロ
アセトニトリル3.5ml（0.055モル）、炭酸ナトリウム5.
8g（0.055モル）およびトルエン25mlを、封止した圧力
管中で一緒にする。125℃に18時間加熱する。反応の進
行を、シリカゲルでの薄層クロマトグラフイー（CH3CN
＋MeOH＋NH4OH、85＋10＋５）により追跡する。反応の
完結後、反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発し、表記化合
物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝0.4-1.75（m,21）、2.3-2.8（t,4）
および3.6（s,2）ppm。
製造例５ N-エチル‐N-ヘプチル‐1,2-エタンジアミン 水素化リチウムアルミニウム1.2g（0.032モル）をTHF20
ml中に懸濁する懸濁液をN2気流下に−10℃に冷却する。
2-〔エチル（ヘプチル）アミノ〕アセトニトリル7.90g
（0.043モル）を懸濁液に徐々に添加する。室温で２時
間攪拌する。反応混合物をNa2SO4・10H2OおよびH2Oとと
もに急冷する。急冷された反応混合物を濾過し、溶剤を
蒸発して、表記化合物を得る。（沸点:42〜45℃/0.015m
mHg）。
NMR（CDCl3）：δ＝0.80-0.94（t,3）、0.94-1.06（t,
3）、1.16-1.54（m,10）、1.82（s,2）、2.34−2.60
（m,6）および2.66-2.80（t,2）ppm。
製造例６ N-アリル‐Ｎ′,N′‐ジエチルエタンジアミン エタノール500ml中のアリルアミン49.7g（0.87モル）の
溶液に、2-クロロ‐N,N-ジエチルエタンアミンヒドロク
ロリド50g（0.29モル）、を数回に分けて加えその後炭
酸カリウム80.2g（0.58モル）を添加する。反応混合物
を室温で１時間攪拌し、その後加熱還流させる。反応の
進行を、シリカゲルでの薄層クロマトグラフイー（アセ
トニトリル：水酸化アンモニウム、9:1）により追跡す
る。反応の完結後、混合物を20％水酸化ナトリウム溶液
500mlで希釈する。水性混合物をジエチルエーテル４×2
00mlで抽出する。合したエーテル抽出物を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、溶剤
を真空中で蒸発する。残分を減圧で蒸留し、81℃（20mm
Hg）で留出するフラクシヨンを集めて、表記化合物を得
る。
例Ｉ N-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕‐ベンズアミドヒドロクロリド 無水テトラヒドロフラン100mlに4-〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕ベンゾイルクロリド10g（0.0429モル）を
添加し、反応混合物を氷浴中で冷却する。テトラヒドロ
フラン25ml中のN,N-ジエチルエチレンジアミン5.0g（0.
043モル）の溶液を、15分間添加する。溶剤をデカント
し、沈殿物をエーテル100mlとともに擦りつぶし、アセ
トン100mlからメタノール３滴で結晶させる。冷却後、
残留固形物をアセトンで洗浄し、真空中で乾燥し、表記
化合物を得る。
NMR（D2O）：δ＝1.35（t,6）、3.18（s,3）、3.36（q,
4）、3.46（t,2）、3.82（t,2）、7.36（d,2）および7.
84（d,2）ppm。
例II 一般的方法 4-〔（メチルスルホニル）‐アミノ〕ベンゾイルクロリ
ド10g（0.043モル）をテトラヒドロフラン350ml中に溶
解する。０℃に冷却し、テトラヒドロフラン50ml中の適
当なジアミノ化合物0.041モルの溶液を15分間滴加す
る。０℃で30分間攪拌する。室温で30分間攪拌する。沈
殿物を濾過し、アセトンで洗浄する。エタノールから再
結晶し、表記化合物を得る。
上述の一般的方法で、次のジアミノ化合物に代えると： （ａ）3-（ジエチルアミノ）プロピルアミン （ｂ）N-（2-アミノエチル）モルホリン （ｃ）N-メチルピペラジン （ｄ）N-（2-アミノエチル）ピペリジン （ｅ）N-（2-アミノエチル）ピロリジン （ｆ）4-（ジエチルアミノ）ブタンアミン （ｇ）N,N-ジエチル‐Ｎ′‐メチルエチレンジアミン 次の化合物が得られる： （１）N-〔3-（ジエチルアミノ）プロピル〕‐4-〔（メ
チルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド 遊離塩基に変える。酢酸エチルからの再結晶により精製
する。
NMR（DMSO-d6）：δ＝0.8-1.0（t,6）、1.5-1.7（m,
2）、2.3-2.5（m,6）、3.0（s,3）、3.2-3.3（m,2）、
7.2（d,2）、7.8（d,2）および8.4（br s,1）ppm。
（２）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔（2-
（4-モルホリニル）‐エチル〕ベンズアミド塩酸塩 NMR（D2O）：δ＝3.2（s,3）、3.4-3.6（m,6）、3.8-3.
9（t,2）、3.9-4.1（br s,4）、7.4（d,2）および7.8-
7.9（d,2）ppm. （３）4-メチル‐1-〔4-〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕ベンゾイル〕ピペラジン臭化水素酸塩 塩酸塩を臭化水素酸塩に変える。エタノールからの再結
晶により精製する。
NMR（D2O）：δ＝2.9（s,3）、3.2（s,3）、3.2-4.0
（m,8）および7.3-7.6（2d,4）ppm. （４）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（1-
ピペリジニル）‐エチル〕ベンズアミド塩酸塩 NMR（D2O）：δ＝1.4-2.1（m,6）、2.9-3.2（m,5）、3.
3-3.4（t,2）、3.5-3.9（m,4）、7.4（m,2）および7.8-
7.91（m,2）ppm. （５）4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（1-
ピペリジニル）‐エチル〕ベンズアミド塩酸塩 NMR（D2O）：δ＝2.0-2.3（m,4）、3.1-3.9（m,11）、
7.4（d,2）および7.9（d,2）ppm. （６）N-〔4-（ジエチルアミノ）ブチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）‐アミノ〕ベンズアミド NMR（DMSO-d6）：δ（60MHz）＝1.21（t,6）、1.37-1.9
3（m,4）、2.70-3.65（m,8）、3.05（s,3）、7.30（d,
2）、7.93（d,2）、8.62（t,1）および10.42（br s,2）
ppm. （７）N-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐N-メチル‐
4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド NMR（DMSO-d6）：δ＝0.91（t,6）、2.41（m,6）、2.53
（m,2）,2.61（s,3）、2.95（s,3）、6.82（d,2）およ
び7.08（d,2）ppm. 例III 4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（1-オキソ
‐チオモルホリン‐4-イル）‐エチル〕ベンズアミド メタノール50mlに4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐
N-〔2-（チオモルホリン‐4-イル）エチル〕‐ベンズア
ミド1.0g（2.93ミリモル）を添加する。1.0N塩酸3.08ml
（3.08ミリモル）を滴加する。溶液を０℃に冷却する。
30％W/V過酸化水素0.70ml（6.16ミリモル）を徐々に添
加する。反応混合物を室温で攪拌する。反応の進行をシ
リカゲルでの薄層クロマトグラフイーにより（メタノー
ル:1M NaCl;95:5）監視する。反応の完結後、10％亜硫
酸ナトリウム25mlを攪拌溶液に添加する。生じる固形物
を濾過する。濾液を真空中で蒸発し、固形物を得る。固
形物をH2O中で一晩中攪拌し、その後固形物を濾過し、
メタノールから再結晶し、表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ（60MHz）＝2.40-2.95（m,10）、3.
03（s,3）、3.13-3.60（m,2）、7.08-7.33（d,2）、7.6
0-7.88（d,2）、8.20（t,1）および9.60-10.20（br s,
1） ppm. 例IV N-〔4-〔〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕アミノカルボ
ニル〕フエニル〕ベンゼンメタンスルホンアミドヒドロ
クロリド アセトン100mlおよびトリエチルアミノ5ml中の塩酸プロ
カインアミドの7.1g（0.026モル）の溶液に、−50℃で
α‐トルエン‐スルホニルクロリド5.0g（0.026モル）
を徐々に添加する。−50℃で１時間攪拌し、その後室温
に昇温させ、16時間攪拌する。溶剤を真空中で除去す
る。残留物をエーテル200ml中でスラリ化し、塩化メチ
レン２×100ml宛で洗浄する。塩化メチレン抽出物を合
し、真空中で蒸発乾涸する。残渣をエタノール100ml中
に溶解し、濃塩酸でpH3にする。溶剤を真空中で除去
し、残渣を塩化メチレンとともに擦りつぶし、表記化合
物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝1.1-1.5（t,6）、3.0-3.9（m,1
1）、4.6（s,2）、7.2-7.6（m,7）、7.9-8.1（d,2）お
よび8.9-9.1（m,1） ppm. 例Ｖ 4-〔（ブチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（ジエチル
アミノ）エチル〕‐ベンゼンアミド臭化水素酸塩 塩化メチレン100mlに4-アミノ‐N-〔2-（ジエチルアミ
ノ）エチル〕ベンズアミド6.52g（36.2ミリモル）を添
加し、窒素雰囲気下に−78℃に冷却する。この溶液に、
n-ブタンスルホニルクロリド5.61g（36.2ミリモル）を
徐々に添加する。添加の終了時に反応混合物を室温に昇
温させシリカゲルでの薄層クロマトグラフイー（アセト
ニトリル：水酸化アンモニウム、9:1）により監視す
る。反応の完結後、溶剤で真空中で除去する。残留油状
物にH2O50mlを加え、引続き50％水酸化ナトリウムをpH
＝14になるまで添加する。水層をジエチルエーテル３×
50mlおよび塩化メチレン２×25mlで抽出する。水層に、
濃HClを添加してpHを8.5にする。水溶液を塩化メチレン
３×75mlで抽出する。抽出物を合し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で除去す
る。残留油状物をアセトニトリル中に溶解する。HBrガ
スを溶液を通してpH＝１まで泡立たせる。溶剤を真空中
で除去する。残留油状物をジエチルエーテルおよび酢酸
エチル中で擦りつぶして沈殿物を得る。濾過により単離
し、MeOH/酢酸エチルから再結晶して表記化合物を得
る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝0.82（t,3）、1.22（t,6）、1.34
（m,2）、1.63（m,2）、3.23（m,8）、3.57（m,2）、7.
26（d,2）、8.67（t,1）、9.22（br s,1）および10.19
（s,1）ppm. 例VI N-〔2-ジエチルアミノ）エチル〕‐4-〔（エチルスルホ
ニル）アミノ〕‐ベンズアミド塩酸塩 4-〔（エチルスルホニル）アミノ〕‐ベンゾイルクロリ
ド4.97g（0.22モル）をTHF25ml中に溶解する。N2下に−
10℃で攪拌する。溶液にN,N-ジエチルエチレンジアミン
3.0ml（0.22モル）を滴加する。反応の進行をシリカゲ
ルでの薄層クロマトグラフイー（アセトニトリル：メタ
ノール：水酸化アンモニウム、85:10:5）により追跡す
る。反応終了時に、溶剤を真空中で除去する。ゴム状残
渣を還流エタノール中に溶解し、冷却すると白色結晶が
生じる。沈殿物を濾過し、表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝0.95-1.55（m,9）、2.80-4.00
（m,10）、7.15-7.55（d,2）、7.80-8.20（d,2）、8.75
-9.25（t,1）および9.75-11.25（bs,1）ppm. 例VII N-〔（ジプロピルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕ベンズアミド臭化水素酸塩 塩化メチレン150mlに、窒素雰囲気下にN,N-ジプロピル
‐1,2-エタンジアミン6.0g（41.6ミリモル）およびトリ
エチルアミン4.42g（43.7ミリモル）を添加する。混合
物を０℃に冷却する。反応温度を５℃より下に保ちなが
ら、4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイルクロ
リド11.44g（48.9ミリモル）を徐々に添加する。添加終
了時に、反応混合物を室温で攪拌する。反応の進行を、
シリカゲルでの薄層クロマトグラフイー（アセトニトリ
ル：水酸化アンモニウム、9:1）により監視する。反応
の終了後、溶剤を真空中で除去する。生じる固形物に水
100mlを添加する。この溶液に、50％水酸化ナトリウム
をpH14に達するまで添加する。水相をジエチルエーテル
３×50mlで洗浄する。濃塩酸をpH＝8.5になるまで添加
する。水相を塩化メチレン３×100mlで抽出する。抽出
物を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過により乾
燥剤を除去し、溶剤を真空中で除去する。残留油状物を
メタノール中に溶解し、HBrガスを溶液を通して、pH＝
１になるまで泡立たせる。溶液に脱色活性炭を添加す
る。活性炭を濾過により除去し、溶剤を真空中で除去す
る。固形物を酢酸エチル中で擦りつぶす。固形物を濾過
により単離し、固形物をアセトニトリルから再結晶し、
表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ（300MHz）＝0.93（t,6）、1.59-1.
79（m,4）、3.09（s,3）、3.12（br s,4）、3.20（br
s,2）、3.64（q,2）、7.31（d,2）、7.92（d,2）、8.78
（t,1）、9.41（br s,1）および10.19（s,1）ppm. 例VIII N-〔2-（ジイソプロピルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕‐ベンズアミドモノ臭化水素酸
塩 4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイルクロリド
と2-〔ビス（1-メチルエチル）アミノ〕エタンアミンと
を、例VIIと同様の方法で反応させて表記化合物を得
る。
NMR（DMSO-d6）：δ（300MHz）＝1.31（d,12）、3.09
（s,3）、3.20（br s,2）、3.57（q,2）、7.28（d,
2）、7.85（d,2）、8.74（br s,2）および10.20（s,1）
ppm. 例IX 4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（チオモル
ホリン‐4-イル）エチル〕‐ベンズアミド 塩化メチレン150mlに、窒素雰囲気下に4-チオモルホリ
ンエタンアミン3.1g（14.3ミリモル）およびトリエチル
アミン4.42g（43.6ミリモル）を添加する。混合物を室
温で１時間攪拌し、その後混合物を−10℃に冷却する。
冷却した溶液に、4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベ
ンゾイルクロリド3.67g（15.1ミリモル）を、温度を５
℃より下に保ちながら徐々に添加する。添加終了時に、
反応混合物を室温で攪拌する。反応の進行を、シリカゲ
ルでの薄層クロマトグラフイー（アセトニトリル：水酸
化アンモニウム、9:1）により監視する。反応の終了
後、溶剤を真空中で除去する。生じる固形物に、水50ml
を加える。混合物に、50％水酸化ナトリウムを14のpHに
達するまで添加する。水相をジエチルエーテル３×50ml
で洗浄する。濃塩酸を、白色沈殿物（pH＝8.5）が形成
するまで添加する。固形物を濾過し、メタノール／エタ
ノールから再結晶し、表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝2.51（m,2）、2.60（q,4）、2.68
（q,4）、3.05（s,3）、3.30（br s,2）、7.23（d,
2）、7.79（d,2）、8.28（t,1）および10.5（br s,1）p
pm. 例Ｘ N-〔2-（ジメチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕‐ベンズアミド 機械的攪拌機を備えた、氷浴中で冷却され窒素雰囲気下
にある三頸フラスコ中に無水THF30ml中の4-〔（メチル
スルホニル）アミノ〕‐ベンゾイルクロリド4.67g（0.0
2モル）の溶液を入れる。無水THF10ml中のN,N-ジメチル
エチレンジアミン1.77g（0.02モル）の溶液を滴加す
る；白色の固形沈殿物が直ちに形成する。混合物を氷温
で30分間、室温で30分間混合する。固形物を濾過により
集め、ジクロルメタンで洗浄し、メタノールエーテル混
合物から再結晶し、表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ（300MHz）＝2.81（s,6）、3.07
（s,3）、3.25（t,2）、3.64（quar,2）、7.28（d,
2）、7.93（d,2）、8.85（t,1）および10.15-10.44（m,
2）ppm. 例XI 4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐N-〔2-（2,2,6,6-
テトラメチルピペリジノ）エチル〕ベンズアミド塩酸塩 N2雰囲気で０℃に冷却される、テトラヒドロフラン50ml
中の4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐ベンゾイルク
ロリド2.72g（11.1mモル）にN-（2-アミノエチル）‐2,
2,6,6-テトラメチルピペリジン2.04g（11.1ミリモル）
を滴加する。添加の終了後、反応生成物を室温で１晩中
攪拌する。反応の進行を、シリカゲルでの薄層クロマト
グラフイー（アセトニトリル：水酸化アンモニウム;9:
1）により監視する。反応の終了時、溶液を真空中で除
去する。残留油状物を水50ml中に溶解する。50％水酸化
ナトリウムをpH＝14になるまで添加する。水相をジエチ
ルエーテル３×50mlで洗浄する。水相に濃塩酸をpH＝９
になるまで添加する。塩化メチレン３×50mlで抽出す
る。抽出物を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤
を真空中で除去する。残留油状物をメタノール中に溶解
し、塩化水素ガスを溶液を通してpH＝１に達するまで泡
立たせる。溶剤を真空中で除去する。固形物をメタノー
ル／酢酸エチル中で再結晶し、表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝1.30（s,3）、1.48（s,6）、1.48
-1.70（m,2）、1.70-1.90（m,2）、1.94-2.12（t,2）、
3.16-3.24（br s,2）、3.33（s,3）、3.54-3.66（br d,
2）、7.27（d,2）、7.88（d,2）、8.90-9.00（m,2）お
よび10.18（s,1）ppm. 例XII N-〔2-（エチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンズアミド塩酸塩 氷／エタノール浴中で、冷却された窒素雰囲気下のテト
ラヒドロフラン50ml中のN-エチルエチレンジアミン4.45
g（50.5mモル）の溶液に、テトラヒドロフラン100ml中
の4-〔（メチルスルホニル）‐アミノ〕ベンゾイルクロ
リド11.8g（50.5ミリモル）の溶液を滴加する。反応終
了時に、混合物を室温に加熱し、一晩中攪拌する。生じ
る固形物を濾過し、固形物をテトラヒドロフランで洗浄
し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。固形物をアセ
トン中で擦りつぶし、次いで90％含水メタノールから再
結晶し、表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝1.25（t,3）、2.75-3.35（m,
4）、3.10（s,3）、7.33（d,2）、8.03（d,2）、8.90
（t,1）および9.50（br s,2）ppm. 例XIII N-〔2-〔エチル（ヘプチル）アミノ〕エチル〕‐4-
〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐ベンズアミドリン酸
水素塩 THF40ml中に4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐ベン
ゾイルクロリド5.66g（0.024モル）を溶解する。溶液を
氷/MeOH上、N2気流下に冷却する。N-エチル‐N-ヘプチ
ル‐1,2-エタンジアミン4.5gを、室温で約24時間滴加す
る。反応の進行をシリカゲルでの薄層クロマトグラフイ
ー（アセトニトリル:MeOH:アンモニア、85:10:5）によ
り追跡する。反応の終了時に、溶剤を真空中で除去す
る。残留油状物を10％K2CO3溶液に溶解し、Et2O５×100
mlで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥する。溶剤を蒸
発し、油状物を得る。粗重量:3.38g。油状物をEtOH25ml
中に溶解し、85％H3PO41.02gで酸性化する。溶液を活性
炭で処理し、濾過し、溶剤を蒸発して表記化合物を得
る。生成物をEtOH/Et2Oから再結晶する。
NMR（DMSO-d6）：δ300MHz＝0.74-0.92（t,3）、1.00-
1.14（t,3）、1.14-1.34（m,8）、1.40-1.60（m,2）、
2.60-2.96（m,6）、3.04（s,3）、3.36-3.56（m,2）、
6.20-8.50（br s,4）、7.20-7.32（d,2）、7.80-8.00
（d,2）および8.80（bs,1）ppm. 例XIV トランス‐N-〔2-（ジエチルアミノ）シクロヘキシル〕
‐4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンズアミド塩酸
塩 窒素雰囲気下に、０℃に冷却される、テトラヒドロフラ
ン25ml中の4-〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンゾイ
ルクロリド6.31g（27mモル）の溶液に、THF10ml中のト
ランス‐N,N-ジエチル‐1,2-シクロヘキサンジアミン4.
26g（25mモル）の溶液を滴加する。反応混合物を１時間
攪拌し、その後生じる固形物を濾過により集める。固形
物をエタノールから再結晶し、表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝1.20-1.46（m,8）、1.46-1.77
（m,3）、1.77-1.92（m,2）、2.08（d,1）、2.92-3.04
（m,1）、3.08（s,3）、3.08-3.24（m,1）、3.24-3.51
（m,3）、4.24-4.42（m,1）、7.32（d,2）、8.00（d,
2）、および8.53-8.66（m,2）ppm. 例XV N-〔2-（ジアリルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕ベンズアミド 窒素雰囲気下に、０℃に冷却される、テトラヒドロフラ
ン50ml中のN,N-〔ビス（2-プロペニル）〕エタンジアミ
ン2.72g（19.3mモル）の溶液に、THF50ml中の4-〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕‐ベンゾイルクロリド5.0g
（21.4ミリモル）の溶液を滴加する。反応混合物を一晩
中攪拌し、室温に昇温させる。生じる固形物を濾過によ
り集める。固形物を飽和重炭酸ナトリウム溶液200ml中
に溶解し、塩基水溶液を、塩化メチレン４×200mlで抽
出する。合した塩化メチレン抽出物を、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、溶剤を
真空中で蒸発し、粗製表記化合物を生じる。粗製物質
を、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶し、表記
化合物を得る。
NMR（CDCl3）：δ＝2.69（t,2）、3.06（s,3）、3.15
（d,4）、3.51（quar,2）、5.12-5.30（m,4）、5.76-5.
94（m,2）、5.86（t,3）、7.29（d,2）、および7.77
（d,2）ppm. 例XVI N-アリル‐N-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐4-
〔（メチルスルホニル）アミノ〕‐ベンズアミドリン酸
塩（1:1） 窒素雰囲気下に０℃に冷却されたテトラヒドロフラン50
ml中のN-アリル‐Ｎ′,N′‐ジエチルエタンジアミン3.
81g（24.4mモル）の溶液に、THF50ml中の4-〔（メチル
スルホニル）アミノ〕ベンゾイルクロリド6.0g（25.7m
モル）の溶液を滴加する。反応混合物を一晩中攪拌し、
室温に昇温させる。生じる固形物を濾過により集める。
固形物を飽和重炭酸ナトリウム溶液100ml中に溶解す
る。塩基水溶液をジエチルエーテル４×100mlで抽出す
る。合したエーテル抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾
燥する。乾燥剤を濾過により除去し、溶剤を真空中で蒸
発し、遊離塩基として表記化合物を生じる。遊離塩基を
メタノール中に溶解し、リン酸１当量を添加する。溶剤
を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルとともに
擦りつぶして表記化合物を得る。
NMR（D2O/TSP）：δ＝1.35（t,6）、3.16（e,3）、3.33
（quar,4）、3.45（t,2）、3.87（t,2）、4.03（d,
2）、5.26-5.38（m,2）、5.78-5.94（m,1）、7.34（d,
2）および7.52（d,2）ppm. 例XVII N-〔2-（ジブチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕ベンズアミド‐2,4-ジヒドロキシ安息
香酸塩 窒素雰囲気下に０℃に冷却される、テトラヒドロフラン
（THF）50ml中のN,N-ジブチルエタンジアミン3.62g（21
ミリモル）の溶液に、THF50ml中の4-〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンゾイルクロリド4.91g（21ミリモ
ル）の溶液を滴加する。反応混合物を一晩中攪拌し、室
温に昇温させる。THFを真空中で蒸発し、残渣を1N水酸
化ナトリウム溶液100ml中に溶解する。水性塩基混合物
を３×25mlジエチルエーテルで抽出する（廃棄）。水性
塩基混合物のpHを1N塩酸溶液の添加によりpH＝8.5〜９
に調節する。水性混合物を塩化メチレン４×100mlで抽
出する。合した塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。濾過により乾燥剤を除去し、溶剤を真
空中で蒸発し、遊離塩基として表記化合物を得る。残渣
をエタノール100ml中に溶解し、2,4-ジヒドロキシ安息
香酸3.23g（21ミリモル）を添加する。エタノールを真
空中で除去し、残渣をジエチルエーテルとともに擦りつ
ぶし、表記化合物を得る。
NMR（DMSO-d6）：δ＝0.88（t,6）、1.30（quar,4）、
1.44-1.64（m,4）、2.72-2.93（m,4）、2.93-3.03（m,
2）、3.06（m,3）、3.44-3.56（m,2）、6.13（d,1）、
6.21（d,1）、7.25（d,2）、7.54（d,1）、7.83（d,
2）、8.64（br s,1）、および9.50-11.0（br,2）ppm. VIIIおよびIXの化合物およびその薬学的に許容しうる塩
も本発明の化合物に対する均等物とする： 式中R,Rl，R2，R3，R4，R5，R6,X,Xl,n,pは式Ｉのもの
を表わす。
式VIIIおよびIXは、それぞれ4-〔（メチルスルホニル）
アミノ〕安息香酸2-（ジエチルアミノ）エチルエステル
およびN-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐4-〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕‐ベンゼンスルホンアミドによ
り例示され、これらの化合物も等級IIIの抗不整脈剤と
して構成される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/18 31/495 ＡＢＱ (72)発明者 ロナルド・アンドレ・ヴオール アメリカ合衆国ニユー・ジヤージイ・モリ ス・プレインズ・マウント・プリザント・ ヴイレツジ 41‐２ ビー

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ［式中Ｒは低級アルキルであり； X,X1は水素であり； Rlは水素、低級アルキル、不飽和低級アルキルである
    か、またはR5と一緒にピペラジンまたはヘキサヒドロ−
    1,4−ジアゼピン環系を形成してよく； R2は水素であるか、またはR3と一緒に４〜８の環炭素原
    子を有する飽和炭素環を形成するアルキレン鎖であり、 R3，R4は水素またはR2と一緒に４〜６の環炭素原子を有
    する飽和炭素環を形成するアルキレン鎖であり、 R5，R6は水素、低級アルキル、不飽和低級アルキルであ
    るか、または一緒に４〜８環員の飽和複素環を形成し、
    該環は１個以上のメチル基により置換されているか、ま
    たは場合により−Ｏ−または 結合を含有していてよく、 ｐは整数0,1または２であり、 ｎは0,1,2である、但しａ）R5およびR6の双方が水素で
    あることはできず、ｂ）R5またはR6のどちらかが水素で
    ある場合、他方はC5〜C10直鎖または分枝鎖アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、または
    ヒドロキシまたはメトキシ基から選択された３までの置
    換基により置換されていてよいフェニルにより置換され
    た低級アルキルでなければならず、ｃ）Rl，R5およびR6
    のどれかが不飽和低級アルキルである場合、不飽和結合
    は窒素原子に対してα位にあることはできないものとす
    る］で示される置換スルホンアミドベンズアミドまたは
    薬学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】Ｒが低級アルキルである、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＸおよびXlが双方とも水素である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Rl，R2，R3およびR4が水素である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R5およびR6がC1〜C4直鎖または分枝鎖アル
    キルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】RlがR5と一緒にピペラジン環を形成する、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが低級アルキルであり、R5およびR6がC1
    〜C4直鎖または分枝鎖アルキルでありかつX,Xl，R1，
    R2，R3およびR4が水素原子である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒが低級アルキル、X,Xl，R2，R3，R4，R6
    が水素であり、RlがR5とピペラジン環を形成する、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−エチル］
    −４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドで
    ある、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）−プロピ
    ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】４−［（ブチルスルホニル）−アミノ−
    Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミドで
    ある、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−エチ
    ル］−４−［（エチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−ブチ
    ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチ
    ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−［２−（ジプロピルアミノ）−エチ
    ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）−
    エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズ
    アミドである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】４−［（メチルスルホニル）−アミノ］
    −Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】４−メチル−１−［４−［（メチルスル
    ホニル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジンである、特許
    請求の範囲第８項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】４−［（メチルスルホニル）−アミノ］
    −Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】４−［（メチルスルホニル）−アミノ］
    −Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｎ−［２−ジエチルアミノ）−エチル］
    −Ｎ−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベ
    ンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  22. 【請求項２２】４−［（メチルスルホニル）−アミノ］
    −Ｎ−［２−（2,2,6,6−テトラメチルピペリジノ）エ
    チル］ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  23. 【請求項２３】４−［（メチルスルホニル）−アミノ］
    −Ｎ−［２−（チオモルホリン−４−イル）エチル］ベ
    ンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】４−［（メチルスルホニル）−アミノ］
    −Ｎ−［２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）
    エチル］ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｎ−［４−［［２−（ジエチルアミノ）
    エチル］アミノカルボニル］フェニル］ベンゼンメタン
    スルホンアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  26. 【請求項２６】Ｎ−［２−（エチル（ペプチル）−アミ
    ノ）エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベン
    ズアミドである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】トランス−Ｎ−［２−（ジエチルアミ
    ノ）シクロヘキシル］−４−［（メチルスルホニル）ア
    ミノ］ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  28. 【請求項２８】Ｎ−［２−（ジアリルアミノ）−エチ
    ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】Ｎ−アリル−Ｎ−［２−（ジエチルアミ
    ノ）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−
    ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  30. 【請求項３０】Ｎ−［２−（ジブチルアミノ）−エチ
    ル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミ
    ドである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 ［式中Ｒは低級アルキルであり； X,X1は水素であり； Rlは水素、低級アルキル、不飽和低級アルキルである
    か、またはR5と一緒にピペラジンまたはヘキサヒドロ−
    1,4−ジアゼピン環系を形成してよく； R2は水素であるか、またはR3と一緒に４〜８の環炭素原
    子を有する飽和炭素環を形成するアルキレン鎖であり、 R3，R4は水素またはR2と一緒に４〜６の環炭素原子を有
    する飽和炭素環を形成するアルキレン鎖であり、 R5，R6は水素、低級アルキル、不飽和低級アルキルであ
    るか、または一緒に４〜８環員の飽和複素環を形成し、
    該環は１個以上のメチル基により置換されているか、ま
    たは場合により−Ｏ−または 結合を含有していてよく、ｐは整数0,1または２であ
    り、 ｎは0,1,2である、但しａ）R5およびR6の双方が水素で
    あることはできず、ｂ）R5またはR6のどちらかが水素で
    ある場合、他方はC5〜C10直鎖または分枝鎖アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、または
    ヒドロキシまたはメトキシ基から選択された３までの置
    換基により置換されていてよいフェニルにより置換され
    た低級アルキルでなければならず、ｃ）Rl，R5及びR6の
    どれかが不飽和低級アルキルである場合、不飽和結合は
    窒素原子に対してα位にあることはできないものとす
    る］で示される置換スルホンアミドベンズアミドまたは
    薬学的に許容しうるその塩の製法において、 式II: ［式中ＸおよびXlは同じであるか、別々に水素またはハ
    ロゲンを表わす］で示される置換ニトロ安息香酸を、ア
    シルハロゲン化物またはエステルまたはアシルイミダゾ
    ールまたはアルキルクロロホルメートとして、無水非プ
    ロトン溶媒中で、約−50℃〜＋50℃の温度で活性化し
    て、式III: ［式中Ｚはハロゲン、低級アルキル、 、または （Ｒ′＝低級アルキル）である］で示される活性中間体
    を得、このようにして得られた式IIIの中間体を、式IV: ［式Rl，R2，R3，R4，R5およびR6は上述のものを表わ
    す］で示されるα，ω−ジアミンと非プロトン溶媒中、
    約−50℃〜＋50℃の温度で無水条件下に縮合させて、式
    V: ［式中X,XlおよびR1〜6は上述のものを表わす］で示さ
    れるニトロベンズアミド中間体を得、式Ｖの中間体を接
    触的水素化により還元して、式VI: ［式中X,XlおよびR1〜6は上述のものを表わす］で示さ
    れるアミノ−ベンズアミド中間体をつくり、式VIの中間
    体を式： RSO2Z ［式中Ｚは上述のものを表わし、Ｒは低級アルキルであ
    る］の化合物と反応させ、RlがＨである場合には式Ｖの
    中間体を式： ZCHR′OR″ ［式中Ｚは上述のものを表わし、Ｒ″は低級アルキルま
    たは２〜５の炭素原子を有する低級アルカノイル（直鎖
    または分枝鎖）を表わす］で示される化合物と反応さ
    せ、水素化し、上述のようにスルホン化し、得られた生
    成物を場合により薬学的に許容しうる塩に変えることを
    特徴とする、置換スルホンアミドベンズアミドの製法。
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