DK151019B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidiner, samt 3-(gamma-chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol til anvendelse herved - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidiner, samt 3-(gamma-chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol til anvendelse herved Download PDFInfo
- Publication number
- DK151019B DK151019B DK186182A DK186182A DK151019B DK 151019 B DK151019 B DK 151019B DK 186182 A DK186182 A DK 186182A DK 186182 A DK186182 A DK 186182A DK 151019 B DK151019 B DK 151019B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fluoro
- propyl
- benzisoxazol
- ether
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
o 151019
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l-[3-(6-flu-or-1,2-benz isoxazol-3-y1) propyl]-4-hydroxy-4-phenyIpipe-ridiner med den almene formel 5
' /-V
Λ -(CV3-N )<X
/\A o-N
10 F X
hvori Y betyder hydrogen, og X betyder hydrogen, C1_7~al-kyl, C^_7~alkoxy eller trifluormethyl, eller Y betyder hydrogen eller trifluormethyl, og X betyder halogen, de op-15 tiske antipoder heraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf. Forbindelserne (1) er anvendelige til behandling af psychoser og til lindring af smerte, alene eller i kombination med indifferente psychose-behandlende og smerte-lindrende adjuvanter.
20 I japansk patentansøgning (Kokai) 76/136.666 er der beskrevet nært beslægtede 1-[3-(l,2-benziso.xazol-3-yl) --propyl]-4-hydroxypiperidiner med anti-konvulsiv, hypoten-siv og anti-serotonin virkning. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser imidlertid virkninger, der 25 gør dem anvendelige til behandling af psychoser og til lindring af smerter.
Foretrukne 1-[3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4--hydroxy-4-phenylpiperidiner er sådanne, hvori X betyder halogen, og Y betyder hydrogen. Foretrukne er især sådan-30 ne forbindelser, hvori halogenatomet er bundet til 4--stillingen i benzenringen.
Udtrykket "alkyl", anvendt heri, refererer til en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe, som ikke er umættet, og som har 1-7 carbonatomer, såsom methyl, 35 ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl,
O
151019 2 3-hexyl og 4-heptyl. Udtrykket "alkoxy" betyder en monovalent substituent, der består af en alkylgruppe, med 1-7 car-bonatomer, forbundet via et etheroxygenatom, og som har den frie valensbinding fra etheroxygenatomet, såsom methoxy, eth-5 oxy, propoxy, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentoxy, 3-methyl-pentoxy og 2-ethylpentoxy. Udtrykket "halogen" betyder et medlem af gruppen bestående af chlor, fluor, brom eller iod.
De forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, som mangler et symmetrielement, eksisterer som 10 optiske antipoder og som de racemiske former heraf. Den optiske antipode kan fremstilles ud fra de tilsvarende racemiske former ved hjælp af gængse optiske opløsningsteknikker, der f.eks. omfatter adskillelse af diastereomere salte af de ' umiddelbare forbindelser, der er karakteriseret ved tilstede-15 værelsen af en basisk aminogruppe og en optisk aktiv syre, eller ved syntesen ud fra optisk aktive precursorer.
Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle optiske isomere og racemiske former deraf. Formlerne på de heri viste forbindelser skal omfatte alle mulige 20 optiske isomere af de således skildrede forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formlen (1) kan således fremstilles ved, at et Grignard-reagens med fomlen 25
MgBr I (2) 30 χ·^ xy hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, hvilket reagens er fremstillet ved gængs en fremgangsmåde ud fra en brombenzen med formlen 35 3 151019
O
Br ii
X Y
hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, med magnesium (jfr. f.eks. M.S. Kharasch, "Grignard Reactions of Nonmetallic Substances", Prentice Hall, New York, 1954, 10 kapitel II), kondenseres med l-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxa-zol-3-yl)-propyl]-4-piperidon med formlen (ch2)3-(~)=° jOcX ^
F
Kondensationen gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling af piperidonen (4) med Grignard-reagenset (2) i 20 et egnet opløsningsmiddel. På tale som egnede opløsningsmidler kan nævnes etheriske opløsningsmidler, såsom di-ethylether, dimethoxyethan, dimethoxyethoxyethan, dioxan, tetrahydropyran og tetrahydrofuran. Der foretrækkes te-trahydrofuran.
25 Kondensationstemperaturen er ikke snævert kritisk.
Det er imidlertid ønskeligt at udføre kondensationen ved en temperatur i området fra ca. -10°C til ca. 40°C, således at man sikrer en rimelig omdannelseshastighed. Der foretrækkes en kondensationstemperatur på ca. omgivelses-30 temperatur.
Ved en alternativ fremgangsmåde ifølge opfindelsen kondenseres 3-(3-chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol med formlen 35
O
(5) 151019 4 - (CH„) Cl rr^vv 2 3 il Ni
F
5 med let tilgængelige 4-hydroxy-4-phenylpiperidiner med formlen
I \ / 0H
HN
10 ^' 1Γ3—Y (6) hvori X og Y har de. ovenfor anførte betydninger. Syntesen af (5) er beskrevet i US-patentansøgning serie nr.
15 257.698. Kondensationen gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling af halogenidet (5) med piperidinen (6) under tilstedeværelse af en syreacceptor, en fortrængningsaktivator og et egnet opløsningsmiddel. Som syreacceptorer kan nævnes alkalimetalcarbonater og alkalimetaldicarbona-2o ter, såsom lithiumcarbonat, natriumcarbonat og kalium-carbonat, og lithiumbicarbonat, natriumbicarbonat og kaliumbicarbonat. Der foretrækkes kaliumcarbonat og natriumbicarbonat. På tale som fortrængningsaktivatorer kan nævnes alkalimetalhalogenider, såsom natriumiodid 25 og kaliumiodid, og natriumbromid og kaliumbromid. Der foretrækkes kaliumiodid. På tale som egnede opløsningsmidler kommer polære aprotiske stoffer, såsom dimethyl-formamid, dimethylacetamid og hexamethylphosphoramid.
Der foretrækkes dimethylformamid. Den temperatur, ved hvil-30 ken kondensationen gennemføres, er ikke snævert kritisk.
Det er imidlertid ønskeligt at gennemføre kondensationen ved en temperatur i området fra ca. 50°C til ca. 130°C til sikring af en rimelig omdannelseshastighed. Der foretrækkes en reaktionstemperatur i området fra ca. 70°C 35 til 110°C.
0 5 151019
Den ovenfor anførte forbindelse med formlen (4) kan fremstilles ved kondensation af den ovenfor anførte forbindelse med formlen (5) med let tilgængeligt piperi- 5 don med formlen O =0 . Kondensationen gennemføres hensigtsmæssigt ved behandling af forbindelsen med formlen (4) med piperidonen under tilstedeværelse af en syre-acceptor, en fortrængningsaktivator og et egnet opløs-•jo ningsmiddel. På tale som syreacceptorer kommer alkali-metalcarbonater og alkalimetalbicarbonater, såsom lit-hiumcarbonat, natriumcarbonat og kaliumcarbonat, og lithiumbicarbonat, natriumbicarbonat og kaliumbicarbonat.
Der foretrækkes kaliumcarbonat og natriumbicarbonat. Som 15 fortrængningsaktivatorer kan nævnes alkalimetalhalogeni- der, såsom natriumiodid og kaliumiodid samt natriumbro-mid og kaliumbromid. Der foretrækkes kaliumiodid. Som egnede opløsningsmidler kan nævnes polære aprotiske stoffer, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid og hexa-20 methylphosphoramid. Der foretrækkes dimethylformamid.
Den temperatur, ved hvilken kondensationen gennemføres, er ikke snævert kritisk. Det er imidlertid ønskeligt at gennemføre kondensationen ved en temperatur i området fra ca. 50°C til ca. 130°C til sikring af en rimelig 25 omdannelseshastighed. Der foretrækkes en reaktionstempera- tur i området fra ca. 70°C til 110°C.
Opfindelsen angår desuden den hidtil ukendte 3-(γ--chlorpropyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol med formlen _ (CH ) Cl 30 2 3 (5) til anvendelse som udgangsforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
35 151019 0 6 I japansk patentpublikatxon J5 1136-666 er som udgangsstoffer for lægemidler, der udviser en virkning på det centrale nervesystem, beskrevet en omfattende klasse af forbindelser med formlen hvori R^ betyder hydrogen, halogen, lavere alkoxy eller 10 hydroxy, X betyder en reaktionsdygtig esterremanens af en alkohol (f.eks. chlor, brom, iod, en ary1sulfonyloxygruppe, såsom p-toluensulfonyloxy eller benzensulfonyloxy, eller en alkylsulfonyloxygruppe, såsom methansulfonyloxy, og n betyder et helt tal fra 1-3.
15 I denne publikation er det imidlertid ikke vist el ler antydet, at 3-(γ-chlorpropyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol er specielt anvendelig ved syntesen af neuroleptiske midler, og fremstillingen af denne precursor eller en metode til gennemførelse heraf er heller ikke vist eller antydet.
20 I japansk patentpublikation J4 9070 963 er beskre vet fremstillingen af 1,2-benzisoxazolderivater med formlen ..
El_(fjr-TCR2R3R4 25 (II) hvori betyder hydrogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, halogen eller nitro, R2 betyder halogen, R^ betyder hydrogen eller halogen, R^ betyder hydrogen, halogen, carboxyl, 30 .alkoxycarbonyl, ved halogenering af 1,2-benzisoxazol-3--eddikesyrederivater med formlen
Rl_gp£-rCH2C0R (III) 35 7 151019 0 hvori R betyder hydroxy, alkoxy eller halogen, og har den under (II) anførte betydning.
Der er imidlertid ikke vist eller antydet nogen metode, der giver den her omhandlede 3-(γ-chlorpropyl)-5 -6-fluor-l,2-benzisoxazol eller endog nært beslægtede analoge eller nærtliggende homologe.
I det følgende er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af en 3-(γ-substitueret propyl)-6-fluor-l,2--benzisoxazol. Fremgangsmåden omfatter cyclisering af en 10 oxim med formlen
•'“OH' N-OR
r>V-<cH2>3x, 15
hvor X betyder en afgangsgruppe i en organisk nucleophil fortrængningsreaktion. Typiske afgangsgrupper er en halo-genidgruppe, såsom Cl og Br, en tosylgruppe, en mesylgrup-pe, etc.. Et foretrukkent halogenid er Cl. R betyder en 20 O
II
substituent valgt blandt -C-alkyl, hvor alkyl betyder et ligekædet eller forgrenet carbonhydrid med 1-6 carbonato-mer og
-•O
Udgangsforbindelsen til fremstilling af 3-(y-sub-stitueret propyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol er γ-substi-30 tueret-4-fluor-2-hydroxybutyrophenon. En foretrukket forbindelse er Y-chlor-4-fluor-2-hydroxybutyrophenon med formlen
OH O
Λ-'- <ch2)3-ci 35 0 151019 8
En butyrophenon-precursor for denne benzisoxazol fremstilles ved omsætning af 3-fluorphenol
OH
5 >0'
F O
II
med et syrechlorid, såsom syrechloridet Cl-C-(CH2)gCl som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 839.097.
Den fremkomne butyrophenon, f.eks. Y-chlor-4-fluor-10 -2-hydroxybutyrophenon, omdannes derefter til dens oxim, f.eks.
OH
I N-OH ^>p-C-(CH2)3Cl 15 '
F
ved omsætning med et salt af hydroxylamin under anvendelse af gængse teknikker og betingelser. Der anvendes typisk 20 hydroxylaminhydrochlorid i nærværelse af en syreacceptor, såsom pyridin.
Den fremkomne oxim, Y-chlor-4-fluor-2-hydroxybutyro-phenonoxim, er overvejende E-oximen med hensyn til dens position i forhold til benzenringen. Dette ræsonnement 25 sluttes ud fra den kendsgerning, at den acetylerede oxim, efter acetylering til E-Y-chlor-4-fluor-2-hydroxybutyro-phenon-O-acetyloxim, giver et stort udbytte (80%) af 3--(γ-chlorpropyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol ved cyclisering.
Den fremkomne oxim, f.eks.
30 OH NOH F ' 35 omsættes med et acylanhydrid,-acetylhalogenid, f.eks.
chlorid, eller benzoesyreanhydrid eller halogenid til dannelse af en O-acetyl eller O-benzoylforbindelse, f.eks.
O
151019 9
OH N-OR
j^S-S_(ay3cLf o
II
5 hvor R er valgt blandt -C-alkyl, hvor alkyl betyder en ligekædet eller forgrenet carbonhydridsubstituent med 1-6 carbonatomer, og ,o
Det skal underforstås, at der kan anvendes andre reagenser, der reagerer med -OH-gruppen i oximen til dannelse af O-alkanoyl- eller O-aroyl-derivater, såsom pro-15 pionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid, eddikesyrebenzoesyre- anhydrid, propionylchlorid, butyroylchlorid og benzoyl-chlorid.
Det fremkomne O-alkanoyl- eller O-aroyl-derivat cycliseres derefter i nærværelse af en base til dannelse 20 af den ønskede forbindelse 25 f.eks. 3-(γ-chlorpropyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol. Cycli- seringen gennemføres typisk i nærværelse af kaliumcarbo- nat.
Alternative reagenser for kaliumcarbonat til gennemførelse af cycliseringen af O-acyloximen, f.eks. Ε-γ-30 -chlor-4-fluor-2-hydroxybutyrophenon-0-acetyloxim, omfat ter alkaliske reagenser, såsom natriumbicarbonat, natrium-carbonat, calciumcarbonat, magnesiumcarbonat, calciumoxid, magnesiumoxid og kaliumhydroxid. På grund af nødvendigheden af at undgå overskud af alkali med dets potentiel for 35 omsætning med chloratomet i chlorpropyl sidekæden, der er knyttet til benzisoxazolringen, er det ønskeligt at be- 10 151019 o grænse enhver tilstedeværende alkali til et lille overskud i forhold til det, der er nødvendigt for omsætningen med phenolgruppen. Det er ønskeligt, at den mængde alkali, der bliver tilbage efter reaktion med den acetylerede 5 oxim, ikke forårsager en pH-værdi, der er større end 9 efter fortynding med vand. Cyclisering med reagenser, der giver en pH-værdi efter reaktion og fortynding med vand på under 8, foretrækkes.
Det skal underforstås, at de ovenfor anførte reaktio-10 ner i reaktionsrækkefølgen gennemføres i et gængs opløsningsmiddelsystem, der typisk anvendes hertil og er velkendt af enhver fagmand.
Den totale reaktionsrækkefølge fra Y-chlor-4-fluor--2-hydroxy-butyrophenon til dens oxim til dens acetyle-15 rede oxim til 3-(γ-chlorpropyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol er bemærkelsesværdig for dens høje udbytte af det Ønskede produkt. Dette udbytte er desto mere bemærkelsesværdigt ved, at γ-chlorpropyl-gruppen overlever intakt og er til rådighed for efterfølgende brug ved reaktioner til frem-20 stilling af forbindelser, der har neuroleptisk anvendelse, såsom 4-(4-chlorphenyl)-1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol--3-yl)propyl]-4-hydroxypiperidin.
1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy- 4 -phenylpiperidinerne fremstillet ifølge opfindel-25 sen er anvendelige som analgetiske midler på grund af deres evne til at lindre smerte hos pattedyr, hvilket bevises ved phenyl-paraquinon-vridningstesten hos mus, en standardtest for analgesi [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1953)]. Den analgetiske virkning af repræsentative 30 .forbindelser ifølge opfindelsen og to standardforbindelser, udtrykt som den skønnede subcutane dosis, ved hvilken musene får en 50%'s reduktion med hensyn til phenyl-para-quinon fremkaldte vridninger, dvs. ED^Q-værdi, fremgår af tabel I.
35 o 151019 11
Tabel I
Analgetisk virkning
Forbindelse (ED5Q
1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoxazol- " 5 -3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenyl- piperidin 5,9 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol--3-yl)propyl]-4-(3-chlorphenyl)--4-hydroxypiperidin hydrochlorid 0,8 10 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol- -3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-(4-meth- oxyphenyl)piperidin hydrochlorid 3,8 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol--3-yl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)--4-hydroxypiperidin 6,2 15 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol--3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-(3-tri-fluormethylphenyl)piperidin 1,0 propoxyphen (standard) 3,9 20 pentazocin (standard) 1,3
Der opnås analgesi, når de her omhandlede l-[3--(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4--phenylpiperidiner indgives til et individ, der har be-25 hov for en sådan behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dosis på fra 0,01 til 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. En særlig effektiv mængde er ca.
25 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det skal imidlertid underforstås, at specifikke dosiskure skal tilpasses det 30 enkelte individ efter de individuelle behov og en professionel bedømmelse, foretaget af den person, der indgiver eller har opsyn med indgivelsen af den ovenfor anførte forbindelse.
35 ' 151019 12 0 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hy-droxy-4-phenylpiperidinerne fremstillet ifølge opfindelsen er anvendelige til behandling af psychoser i kraft af deres evne til at blokere apomorphin-fremkaldt klatren hos 5 pattedyr.
Antipsykotisk virkning bestemmes ved en prøve med klatrende mus ifølge en fremgangsmåde svarende til den af P. Protais et al., Psychopharmacol., _50, 1 (1976) og B.
Costall, Eur. J. Pharmacol., 50^, 39 (1978), beskrevne.
10 De pågældende CK-1 hanmus (23-27 g) anbringes i grupper under standardlaboratoriebetingelser. Musene anbringes individuelt i trådvævsstavbure (10 x 10 x 25 cm) og får lov at tilpasse sig og udforske de nye omgivelser 1 én time. Derpå injiceres apomorphin subcutant i en 15 mængde på 1,5 mg/kg, en dosis, der forårsager klatren hos alle individer i 30 minutter. De forbindelser, der skal afprøves for antipsykotisk virkning, injiceres intra-peritonealt 30 minutter inden apomorphinen, der fremkalder klatren, i en afprøvningsdosis på 10 mg/kg.
20 Til bedømmelse for klatren tages der 3 aflæsninger 10, 20 og 30 minutter efter apomorphinindgivelsen efter •følgende skala:
Klatreadfærd Points 25 Mus med: 4 poter på bunden (ingen klartren) 0 2 poter på væggen (oprejst stilling) 1 4 poter på væggen (fuld klatren) 2 30 Mus, der klatrer konstant inden injiceringen af apomorphin, frasorteres.
Ved fuldt udviklet apomorphinklatren hænger dyrene på burets vægge, temmelig ubevægelige, i lange perioder.
I modsætning hertil varer klatren, der udelukkende skyldes 35 motorisk stimulering, sædvanligvis kun nogle få sekunder.
O
151019 13
Klatrepointene lægges sammen individuelt (maksimalt pointtal: 6 pr. mus over tre aflæsninger), og det samlede pointtal for kontrolgruppen (bæremedium intraperitonealt -apomorphin subcutant) sættes til 100%. Ved lineær regres-5 sionsanalyse beregnes ED^-værdier med 95% konfidens-græn-ser. Antipsychotisk virkning udtrykt som ED5Q-værdi· for repræsentative 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]--4-hydroxy-4-phenylpiperidiner såvel som to gængse antipsy-kotiske midler er anført i tabel II.
10 Tabel II
Antipsykotisk „ , virkning EDcri (mg/kg)
Forbindelse _* 50 a/ 4-(4-chlorphenyl)-1-[3-(6--fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)- propyl]-4-hydroxypiperidin 0,51 15 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol- -3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenyl- piperidin 9,6 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-20 -3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-(4-tolyl)- piperidin 0,56 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol- -3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-(4-tri- fluormethylphenyl)piperidin 3,1 25 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol- -3-yl)propyl]-4-(3-chlorphenyl)--4-hydroxypiperidin hydrochlorid 0,8 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol--3-yl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)--4-hydroxypiperidin 0,8 30 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol- -3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-(3-tri- fluormethylphenyl)piperidin hydrochlorid 0,25 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-35 -3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-(2-methyl- phenyl)piperidin hydrochlorid 8,3 haloperidol (standard) 0,11 sulpirid (standard) 4,5 14
O
151019
Der opnås en antipsykotisk virkning, når de her omhandlede 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]--4~hydroxy-4-phenylpiperidiner indgives til et individ, der har behov for en sådan behandling, som en effektiv 5 oral, parenteral eller intravenøs dosis på fra 0,01 til 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. En særlig foretrukket effektiv mængde er ca. 25 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det skal underforstås, at specifikke dosiskure skal tilpasses det enkelte individ efter de individuelle behov og en læge-10 lig vurdering, foretaget af den person, der indgiver eller har opsyn med indgivelsen af den ovenfor anførte forbindelse.
De effektive mængder af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan indgives det enkelte individ på en 15 hvilken som helst af flere forskellige måder, såsom oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner, og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. De frie baseslutprodukter kan, idet de selv er effektive, formuleres 20 og indgives i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte for at gøre dem mere stabile, for at de er lettere at krystallisere, eller for at opnå en øget opløselighed.
Foretrukne farmaceutisk acceptable syreadditionssal-25 te omfatter salte af mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre og salpetersyre, salte af monobasiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre og propionsyre, salte af de basiske carboxylsyrer, såsom maleinsyre, fumarsyre og oxalsyre, samt salte af tribasiske carboxylsyrer, såsom carboxyravsyre og citron-30 syre.
De aktive forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan indgives oralt, f.eks. sammen med et indifferent fortyndingsmiddel eller med et spiseligt bærestof. De kan indeslut- 35
O
151019 15 tes i gelatinekapsler eller slås til tabletter. Til oral terapeutisk indgivelse kan de ovenfor anførte forbindelser blandes sammen med strækkemidler og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensio-5 ner, sirupper, oblater og tyggegummi. Disse præparater bør indeholde mindst 0,5% aktiv forbindelse, men dette kan variere afhængende af den pågældende form og kan hensigtsmæssigt ligge mellem 4% og ca. 75% af enhedsvægten. Mængden af tilstedeværende forbindelse i sådanne præpara-10 ter er tilpasset således at der fås en hensigtsmæssig dosis. Foretrukne kompositioner og præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en oral dosisenhedsform indeholder mellem 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.
15 De anvendte tabletter, piller, kapsler og pastil ler kan også indeholde følgende bestanddele: Et bindemiddel, såsom mikrokrystallinsk cellulose, tragant eller gelatine, et strækkemiddel, såsom stivelse eller lactose, et desintegreringsmiddel, såsom algininsyre, 20 Primogel, majsstivelse og lignende, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat eller Sterotes, et glidemiddel, såsom kolloidalt siliciumdioxid, og et sødemiddel, såsom saccharose eller saccharin, eller der kan tilsættes et smagsstof, såsom pebermynte, methylsalicylat eller et 25 orange smagsstof. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den foruden de ovenfor anførte stoffer indeholde et flydende bærestof, såsom en fed olie. Andre doseringsenhedsformer kan indeholde andre forskellige stoffer, som modificerer den fysiske form af dosisenheden, såsom 30 belægninger· Tabletter eller piller kan således overtrækkes med sukker, shellak eller andre enteriske belægningsmidler. En sirup kan foruden de aktive forbindelser indeholde saccharose som sødemiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smagsstoffer. De stoffer, der an-35 vendes til fremstilling af disse forskellige kompositioner,
O
151019 16 bør være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mængder.
Til parenteral terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser ifølge opfindelsen indarbejdes i en op-5 løsning eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% af den ovenfor anførte forbindelse, men dette kan variere mellem 0,5 og cå. 50% af vægten heraf. Mængden af aktivt stof i sådanne kompositioner er tilpasset således, at der fås en hensigtsmæssig dosis. Foretrukne 10 kompositioner og præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en parenteral dosisen-hed indeholder mellem 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
Opløsningerne eller suspensionerne kan også omfatte følgende komponenter: Et sterilt fortyndingsmiddel, 15 såsom injektionsvand, saltvandsopløsning, faste olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske opløsningsmidler, antibakterielle midler, såsom benzylalkohol eller methylparaben, antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller natriumbisulfit, chelatiserende 20 midler, såsom ethylendiamintetraeddikesyre, buffere, såsom acetater, citrater eller phosphater, og midler til regulering af tonicitet, såsom natriumchlorid eller dextrose. Parenterale præparater kan være indesluttet i ampuller, engangssprøjter eller medicinflasker til multiple 25 doser fremstillet af glas eller plast.
De følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 30 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4- -phenylpiperidin
Til 50 ml tørt dimethylformamid sættes 6,0 g 4--hydroxy-4-phenylpiperidin, 8,0 g 3-(3-chlorpropyl)-6--fluor-1,2-benzisoxazol, 13,0 g natriumbicarbonat og nog-35 le få krystaller kaliumiodid. Efter omrøring ved 80°C i
O
151019 17 én time afkøles blandingen, filtreres, og filtratet inddampes til en olie. Olien omrøres med 100 ml vand i 5 minutter og ekstraheres derefter med ether/ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vand (2 gange) mættet natrium-5 chloridopløsning, og tørres over vandfrit magnesiumsul fat. Efter filtrering bortdampes opløsningsmidlerne. Tri-turering med ether giver 3,0 g (25%) produkt med smeltepunkt på 133-137°C. Omkrystallisation 2 gange fra ethyl-ether giver den analytiske prøve med et smeltepunkt på 10 138-139°C.
Analyse: C Η N
Beregnet for C21H23FN202: 71,16% 6,54% 7,91%
Fundet: 71,34% 6,51% 7,66% 15 Eksempel 2 4-(3-Chlorphenyl)—1—[3—(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-propyl]-4-hydroxypiperidin hydrochlorid
Til en suspension af 1,2 g magnesiumspåner og nogle få dråber dibromethan i 30 ml ether sættes en opløsning af 20 8,7 g 3-bromchlorbenzen i 20 ml ether med en sådan hastig hed, at tilbagesvalingen opretholdes. Efter endt tilsætning fortyndes blandingen med 30 ml tetrahydrofuran, og derefter tilsættes der langsomt en opløsning af 6,3 g 1--[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-piperidon 25 i 30 ml tetrahydrofuran. Efter én time fortyndes blandingen med ether, hældes i 400 ml mættet ammoniumchloridop-løsning og ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter vaskes med vand (2 gange), mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og 30 koncentreres til en olie. Olien omdannes til 8,5 g (88%) produkt med et smeltepunkt på 170-172°C ved behandling med etherisk hydrogenchlorid. En analytisk prøve fås ved omkrystallisation fra ethylacetat/methanol og har en smeltepunkt på 188-189°C.
35 Analyse: C H
Beregnet for C2-^H22C1FN202*HC1: 59,30% 5,45%
Fundet: 59,52% 5,56%
O
151019 18
Eksempel 3 4-(4-Chlorphenyl)-1-[3-(6-fluor-ly 2-benzisoxazol-3-yl)-propyl]-4-hydroxypiperjdin
Til 30 ml tørt dimethylformamid sættes 3,0 g 4-5 -(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, 2,99 g 3-(3-chlor- propyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol, 8,0 g natriumbicarbonat og et krystal kaliumiodid. Efter omrøring ved 90°C i én time inddampes blandingen til en olie. Olien omrøres med 100 ml vand i 5 minutter og ekstraheres derefter med ether.
10 Etheropløsningen vaskes med vand (2 gange) mættet natrium-chloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
Efter filtrering bortdampes opløsningsmidlet. Omkrystallisation af remanensen fra ethylether giver 3,6 g produkt med et smeltepunkt 142-145°C. Den analytiske prøve fås 15 ved omkrystallisation fra ethylether og har et smeltepunkt på 148-150°C.
Analyse; C Η N
Beregnet for ^21^22^^2^2: 64,86% 5,70% 7,21%
Fundet: 64,75% 5,64% 7,15% 20
Eksempel 4 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(4-fluor-phenyl)-4-hydroxypiperidin
Til en suspension af 1,1 g magnesiumspåner og nog-25 le få dråber dibromethan i 30 ml ether sættes en opløsning af 7,9 g p-bromfluorbenzen i 20 ml ether med en hastighed, således at der opretholdes en tilbagesvaling af blandingen. Efter endt tilsætning fortyndes blandingen langsomt med 30 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes langsomt 30 en opløsning af 5 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3--yl)propyl]-4-piperidon i 30 ml tetrahydrofuran. Efter én time fortyndes blandingen med ether, hældes i 400 ml mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraheres med ether.
De organiske ekstrakter vaskes med vand (2 gange), mæt-35 tet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres. Remanensen om-
O
151019 19 krystalliseres fra hexan/ether til dannelse af 3,6 g (54%) produkt med et smeltepunkt på 100-101°C.
Analyse; C H
Beregnet for C2iH22F2N2°2: 67,72% 5,95% 5 Fundet: 67,88% 5,67%
Eksempel 5 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4--(2-methylphenyl)piperidin hydrochlorid 10 Til en suspension af 0,9 g magnesiumspåner og nogle få dråber dibromethan i 30 ml ether sættes en opløsning af 6.2 g 2-bromtoluen i 30 ml ether. Efter endt tilsætning omrøres blandingen under tilbagesvaling i én time, afkøles, og der tilsættes en opløsning af 5 g 1-[3-(6-fluor- 15 -1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 50 ml tetra- hydrofuran. Efter én time fortyndes blandingen med ether, hældes i 400 ml mættet ammoniumchloridopløsning og ekstra-heres med ether. De organiske ekstrakter vaskes med vand (2 gange), mættet natriumchloridopløsning og tørres over 20 vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres. Remanensen omdannes til 6,4 g (82%) produkt ved behandling med etherisk hydrogenchlorid. Omkrystallisation fra ethyl-acetat/methanol giver den analytiske prøve med et smeltepunkt på 191-192°C (sønderdeling).
25 Analyse; C H
Beregnet for C22H25FN202‘HCl: 65,26% 6,47%
Fundet: 65,14% 6,62%
Eksempel 6 30 1-[3- (6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(4-tolyl- piperidin
Til 50 ml diethylether sættes en opløsning af 15 ml p-tolylmagnesiumbromid (1,96 M i ether). Den fremkomne opløsning afkøles til 0°C med et isbad, og der tilsættes 35 i løbet af 30 minutter og under omrøring en opløsning af 5.3 g 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-4-yl)propyl]-4-
O
151019 20 -piperidon i 50 ml ether. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer, hældes i 500 ml iskold ammonium-chloridopløsning, omrøres i 5 minutter og ekstraheres med ether/ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vand (2 5 gange), mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering bortdampes opløsningsmidlerne. Krystallisation af remanensen fra ethyl-ether giver 2,6 g (36%) produkt med et smeltepunkt på 96-99°C. Omkrystallisation fra ethylether giver den ana-10 lytiske prøve med et smeltepunkt på 98-100°C.
Analyse; C Η N
Beregnet for C22H25FN2^2: 71,71% 6,84% 7,61%
Pundet: 71,81% 6,85% 7,56% 15 Eksempel 7 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4--(4-methoxyphenyl)piperidin hydrochlorid
En opløsning af 6,3 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxa-zol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 35 ml tetrahydrofuran sæt-20 tes langsomt til en opløsning af 49 ml p-anisylmagnesium-bromid (1,4 M i tetrahydrofuran). Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved omgivelsestemperatur i én time, fortyndes med ether, hældes i 400 ml mættet am-moniumchloridopløsning og ekstraheres med ether. De or-25 ganiske ekstrakter vaskes med vand (2 gange), mættet natriumchlor idopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres. Remanensen omdannes til 8,5 g (89%) produkt med et smeltepunkt på 100-105°C ved behandling med etherisk hydrogenchlorid. Der fås en ana-30 lytisk prøve ved omkrystallisation fra ethylacetat/methan-ol, som har et smeltepunkt på 181-182°C (sønderdeling).
Analyse; C H
Beregnet for C22H25FN2°362,77% 6,23%
Fundet: 63,04% 6,35% 35
O
151019 21
Eksempel 8 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4--(3-trifluormethylphenyl)piperidin hydrochlorid
Til en suspension af 1,1 g magnesiumspåner og nogle 5 få dråber dibromethan i 30 ml ether sættes en opløsning af 9,8 g 3-brombenzotrifluorid i 30 ml ether med en hastighed, hvormed der opretholdes en tilbagesvaling af blandingen. Efter optagelse af magnesiumet tilsættes der langsomt en opløsning af 6 g 1-[3-(6—fluor-1,2-benzisoxazol-10 -3-yl)propyl]-4-piperidon i 500 ml tetrahydrofuran. Efter én time fortyndes blandingen med ether, hældes i 400 ml mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraheres med ether.
De organiske ekstrakter vaskes med vand (2 gange), mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesium-15 sulfat, filtreres og koncentreres. Behandlingen af remanensen med etherisk hydrogenchlorid giver et salt. Omkrystallisation fra ethylacetat/methanol giver 4 g (55%) produkt med et smeltepunkt på 214-215°C.
Analyse; C H
20 Beregnet for ^22^22^^2^2*HC^: 57,58% 5,05%
Fundet; 57,48% 5,04%
Eksempél 9 1-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-25 -(4-trifluormethylphenyl)piperidin
Til en suspension af 1,2 g magnesiumspåner og nogle få dråber dibromethan i 30 ml ether sættes en opløsning af 10,3 g 4-brombenzotrifluorid i 20 ml ether med en sådan hastighed, at der opretholdes en tilbagesvaling af blan-30 dingen. Efter endt tilsætning fortyndes blandingen med 35 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes langsomt en opløsning af 6,3 g l-[3-(6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-propyl]-4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran. Efter én time fortyndes blandingen med ether, hældes i 400 ml mættet 35 ammoniumchloridopløsning og ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter vaskes med vand (2 gange), mættet
O
151019 22 natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesium-sulfat, filtreres og koncentreres. Triturering med hexan/-ether giver 7 g (73%) produkt med et smeltepunkt på 150--152°C. Omkrystallisation fra ether giver den analytiske 5 prøve med et smeltepunkt på 152-153°c.
Analyse: C Η N
Beregnet for ^22^22^4^2^21 62,55% 5,25% 6,63%
Fundet: 62,38% 5,19% 6,84% 10 Eksempel 10 4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-[3-(6-fluor-l,2--benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxypiperidin hydrochlorid Til en suspension af 0,9 g magnesiumspåner og nogle få dråber dibromethan i 30 ml ether sættes en opløsning af 15 9,4 g 5-brom-2-chlorbenzotrifluorid i 30 ml ether med en hastighed, således at der opretholdes en tilbagesvaling.
Efter optagelsen af magnesiumet tilsættes der en opløsning af 5 g 1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]--4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutter 20 hældes reaktionsblandingen i 400 ml mættet ammoniumchlo-ridopløsning og ekstraheres med ethylacetat/ether. De organiske ekstrakter vaskes med vand (2 gange), mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til en olie, som ren-25 ses ved søjlechromatografi (silicagel, tetrahydrofuran).
De ønskede fraktioner forenes og koncentreres til en olie, som omdannes til et salt ved behandling med etherisk hydro-genchlorid. Omkrystallisation fra ethylacetat/methanol giver 3 g (34%) produkt med et smeltepunkt på 203-204°C.
30 Analyse: C H
Beregnet for ^22^21^^4^21½ *HC^: 53,56% 4,50%
Fundet: 53,53% 4,35% 35
O
151019 23
Eksempel 11 4-(4-Bromphenyl)-1-[3-(6—fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-propyl]-4-hydroxypiperldln
Til 25 ml ethylether sættes 1,0 g magnesiumdreje-5 spåner, 0,5 ml 1,2-dibromethan og nogle få dråber af en opløsning af 9,4 g 1,4-dibrombenzen i 50 ml ethylether. Reaktionen initieres med varme og opretholdes ved tilsætning af opløsningen af 1,4-dibrombenzen. Den fremkomne opløsning omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 minutter, 10 og derefter tilsættes der en opløsning af 7,0 g 1—[3—(6— -fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran under kraftig omrøring. Efter endt tilsætning omrøres blandingen ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og hældes derefter i en iskold opløsning af 15 ammoniumchlorid. Efter fortynding med 200 ml ethylether isoleres det organiske lag, vaskes med vand (2 gange), mættet natriumchloridopløsning og tørres derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering inddampes opløsningsmidlerne til en olie, som tritureres med petrole-20 umsether. Det fremkomne bundfald isoleres og tørres til dannelse af 4,4 g (41%) produkt med et smeltepunkt på 138-145°C. Omkrystallisation fire gange fra ethylether giver den analytiske prøve med et smeltepunkt på 150--151°C.
25 Analyse: C Η N
Beregnet for C21H22BrFN2^2: 58,20% 5,12% 6,47%
Fundet: 58,66% 5,20% 6,44%
Eksempel 12 30 γ-Chlor-4-fluor-2-hydroxybutyrophenon
Til 350 ml (2,8 mol) koldt bortrifluoridetherat sættes 100 g (0,89 mol) 3-fluorphenol og 252 g (200 ml, 1,78 mol) 4-chlorbutyrylchlorid. Den fremkomne opløsning omrøres i 20 timer ved 130°C.
35 Blandingen afkøles og hældes i 1 liter blandet is og vand. Efter omrøring i 10 minutter ekstraheres vand-
O
151019 24 blandingen 3 gange med 200 ml ether hver gang. Etherekstrakterne forenes og vaskes 3 gange med vand. Etherekstraktet tørres ved vaskning med en mættet opløsning af natrium-chlorid i vand og tørres derefter over vandfrit magnesium-5 sulfat.
Magnesiumsulfatet filtreres fra den tørre etherop-løsning, og etheren bortdampes. Den fremkomne olie vakuumdestilleres, og der isoleres en fraktion ved 110-150°C (1,0 mm, beholder ved 170-250°C), som vejer 115 g (50% 10 af det teoretiske udbytte). Dette stof omkrystalliseres fra en blandet opløsningsmiddelopløsning (hexan/ether i forholdet 8:1) til dannelse af hvide krystaller af Y-chlor-4-fluor-2-hydroxybutyrophenon med et smeltepunkt på 68-70°C.
15
Eksempel 13 E-y-chlor-4-fluor-2-hydroxybutyrophenonoxim
Til 25 ml pyridin sættes 11,2 g (0,052 mol) γ--chlor-4-fluor-2-hydroxybutyrophenon fra eksempel 12 og 20 4,14 g (0,06 mol) hydroxylaminhydrochlorid. Denne blan ding omrøres natten over (20 timer) ved omgivelsestemperatur. Den hældes derefter i 100 ml fortyndet saltsyre, omrøres i 5 minutter og ekstraheres med ether. Etherop-løsningen vaskes to gange med vand, inden den tørres ved 25 vaskning med en mættet opløsning af natriumchlorid i vand efterfulgt af en sidste tørring over vandfrit magnesiumsulfat.
Magnesiumsulfatet filtreres fra etheropløsningen, og etheren bortdampes. Det fremkomne hvide faste stof 30 omkrystalliseres fra et blandet hexan og etheropløsnings-middel til dannelse af 11,5 g (95% af det teoretiske udbytte) hvide krystaller med et smeltepunkt på 68-70°C.
En prøve af dette stof omkrystalliseres igen fra hexan/-ether til dannelse af hvide krystaller af E-Y-chlor-4-35 -fluor-2-hydroxybutyrophenonoxim med et smeltepunkt på 74-76°C.
O
151019 25
Analyse; C Η N
Beregnet for C-^qH-^CIFNC^: 51,84% 4,79% 6,05%
Fundet: 52,20% 4,77% 6,00% 5 Eksempel 14 E-Y-Chlor-4-fluor-2-hydroxybutyrophenon-0-acetyloxim
Til 5,5 ml (0,06 mol) eddikesyreanhydrid sættes 10,0 g (0,043 mol) E-Y-chlor-4-fluor-2-hydroxybutyro-phenonoxim.
10 Denne blanding opvarmes ved 60°C i 1 1/2 time. Den fremkomne blanding afkøles til stuetemperatur og opløses i 100 ml ether. Etheropløsningen vaskes to gange med en natriumbicarbonatopløsning i vand. Den vaskes derefter to gange med vand. Den tilbageblivende etheropløsning tør-15 res ved vaskning med en mættet opløsning af natriumchlo-rid i vand, inden den til slut tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
Magnesiumsulfatet fjernes ved filtrering efter endt tørring, og etheren bortdampes fra den tørre ether-20 opløsning til dannelse af et fast stof, som omkrystalliseres fra et blandet hexan/etheropløsningsmiddel til dannelse af 9,0 g (76% af det teoretiske) E-Y-chlor-4--fluor-2-hydroxybutyrophenon-O-acetyloxim, der har et smeltepunkt på 84-87°C. En prøve af. dette stof omkrystal-25 liseres fra et blandet hexan/etheropløsningsmiddel. Krystallerne af E-Y-chlor-4-fluor-2-hydroxybutyrophenon-0--acetyloxim, der fås herved, smelter ved 86-88°C.
Analyse; C Η N
Beregnet for C12H13C1FN03: 52,66% 4,79% 5,12% 30 Fundet; 52,56% 4,81% 5,05%
Eksempel 15 3-[γ-chlorpropyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazol
Cycliseringen af den acetylerede oxim fra eksempel 35 14 gennemføres ved tilsætning af 6,5 g (0,024 mol) Ε-γ- -chlor-4-fluor-2-hydroxy-butyrophenon-O-acetyloxim til
O
151019 26 20 ml tørt dimethylformamid (DMF) og 4,14 g (0,03 mol) kaliumcarbonat. Denne blanding omrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Den hældes i 500 ml vand, omrøres i 5 minutter og ekstraheres derefter med et blandet opløsningsmid-5 del af ether/ethylacetat. Det ekstraherede organiske lag vaskes to gange med vand og 1 gang med en mættet opløsning af natriumchlorid i vand. Det organiske lag tørres til slut over vandfrit magnesiumsulfat.
Efter tørring fjernes magnesiumsulfatet ved fil-10 trering, og opløsningen inddampes til fjernelse af ether og ethylacetat. Produktet er en olie. Denne olie destilleres til dannelse af 4,0 g (80% af det teoretiske) af en olie af 3-(γ-chlorpropyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol, der koger ved 130°C/0,5 mm.
15 Analyse: C Η N
Beregnet for C10HgClFNO: 56,22% 4,25% 6,56%
Fundet: 56,21% 4,25% 6,52%
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-[3--(6—fluor-1, 2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phe-5 nylpiperidiner med den almene formel ,(ch )—V Vr'SiL 10 f . x hvori Y betyder hydrogen, og X betyder hydrogen, -alkyl, C^_^-alkoxy eller trifluormethyl, eller Y betyder hydrogen eller trifluormethyl, og X betyder halogen, 15 de optiske-antipoder heraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen MgBr * ώ " X Y hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, kondenseres med en forbindelse med formlen 25 ^ .(CH,), - /)=0 —/ 2 3 w <4> 30 eller b) en forbindelse med formlen jar" ,si 35 O 151019 kondenseres med en forbindelse med formlen Ofr. - X hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter de optiske antipoder og/eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf om nødvendigt fremstilles. 10 på kendt måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betyder halogen, og Y betyder hydrogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at halogen er bundet til 4-stillingen i benzenringen .
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-20 net ved, at den fremstillede forbindelse er 1—[3—(6— -fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg-25 net ved, at den fremstillede forbindelse er 4-(3-chlor- phenyl)—1—[3—(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hy-droxypiperidin.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg-30 net ved, at den fremstillede forbindelse er 4-(4-chlor- phenyl)-l-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hy-droxypiperidin.
7. Forbindelsen 3-(γ-chlorpropyl)-6-fluor-l,2-benz-35 isoxazol til anvendelse som udgangsforbindelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25769881A | 1981-04-27 | 1981-04-27 | |
| US25769881 | 1981-04-27 | ||
| US06/366,247 US4396770A (en) | 1982-04-09 | 1982-04-09 | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines |
| US36624782 | 1982-04-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK186182A DK186182A (da) | 1982-10-28 |
| DK151019B true DK151019B (da) | 1987-10-12 |
| DK151019C DK151019C (da) | 1988-03-14 |
Family
ID=26946142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK186182A DK151019C (da) | 1981-04-27 | 1982-04-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidiner, samt 3-(gamma-chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol til anvendelse herved |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0063799B1 (da) |
| AU (1) | AU564572B2 (da) |
| DE (1) | DE3267658D1 (da) |
| DK (1) | DK151019C (da) |
| FI (1) | FI821415L (da) |
| GR (1) | GR75417B (da) |
| IL (1) | IL65598A (da) |
| NO (1) | NO821361L (da) |
| NZ (1) | NZ200400A (da) |
| PT (1) | PT74799B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4420485A (en) * | 1982-09-29 | 1983-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] |
| FR2588860B1 (fr) * | 1985-10-21 | 1988-08-12 | Isochem Sa | (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phenol, procede pour sa preparation, et application a la preparation de la fluoro-6 chromanone-4 |
| US5114936A (en) * | 1990-08-23 | 1992-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6043064B2 (ja) * | 1979-11-28 | 1985-09-26 | ウェルファイド株式会社 | 新規イソオキサゾ−ル誘導体 |
-
1982
- 1982-04-23 EP EP82103432A patent/EP0063799B1/en not_active Expired
- 1982-04-23 DE DE8282103432T patent/DE3267658D1/de not_active Expired
- 1982-04-23 EP EP84116202A patent/EP0149229B1/en not_active Expired
- 1982-04-23 FI FI821415A patent/FI821415L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-04-25 IL IL65598A patent/IL65598A/xx unknown
- 1982-04-26 GR GR67976A patent/GR75417B/el unknown
- 1982-04-26 PT PT74799A patent/PT74799B/pt unknown
- 1982-04-26 NZ NZ200400A patent/NZ200400A/en unknown
- 1982-04-26 DK DK186182A patent/DK151019C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-26 AU AU83004/82A patent/AU564572B2/en not_active Ceased
- 1982-04-26 NO NO821361A patent/NO821361L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU564572B2 (en) | 1987-08-20 |
| EP0063799B1 (en) | 1985-11-27 |
| IL65598A0 (en) | 1982-07-30 |
| IL65598A (en) | 1985-12-31 |
| DK151019C (da) | 1988-03-14 |
| GR75417B (da) | 1984-07-16 |
| PT74799B (en) | 1984-06-27 |
| DE3267658D1 (en) | 1986-01-09 |
| FI821415A0 (fi) | 1982-04-23 |
| FI821415A7 (fi) | 1982-10-28 |
| EP0149229A2 (en) | 1985-07-24 |
| EP0063799A2 (en) | 1982-11-03 |
| EP0149229B1 (en) | 1989-06-14 |
| EP0149229A3 (en) | 1986-10-29 |
| FI821415L (fi) | 1982-10-28 |
| AU8300482A (en) | 1982-11-04 |
| NO821361L (no) | 1982-10-28 |
| PT74799A (en) | 1982-05-01 |
| NZ200400A (en) | 1987-04-30 |
| DK186182A (da) | 1982-10-28 |
| EP0063799A3 (en) | 1982-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2062776C1 (ru) | Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина | |
| JPH0692403B2 (ja) | 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 | |
| HU191366B (en) | Process for preparing 3-/1-substituted-4-piperidyl/-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US5114936A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use | |
| US4458075A (en) | 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
| US4396770A (en) | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines | |
| DK151019B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidiner, samt 3-(gamma-chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol til anvendelse herved | |
| CA1209146A (en) | 1-¬3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl|-4- (substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments | |
| US4374245A (en) | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one | |
| US4415581A (en) | 1-[3-6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines to treat psychoses | |
| US5180834A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones | |
| US4598152A (en) | 6-fluoro-3-[3-(oxoheterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
| US4390544A (en) | {1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl}p | |
| AU639195B2 (en) | 8-azabicyclo(3.2.1)octylalkylthiazolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4524209A (en) | 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
| US4536578A (en) | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines | |
| US4591586A (en) | 6-fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles for treatment of pain, hypertension and psychoses | |
| US4409230A (en) | Pharmaceutical compositions and methods employing 8-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4.]decan-4-one and derivatives thereof | |
| US5256672A (en) | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one, composition and use | |
| US4416887A (en) | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxyl-4-phenylpiperidines to treat pain | |
| US4604395A (en) | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines | |
| US4822796A (en) | 1-((Phenothiazin-10-yl)alkyl)-alpha-phenyl-4-piperidinemethanols and pharmaceutical use | |
| US4812456A (en) | 1-(N-(2-alkylthio-10H-phenothiazin-10-yl)alkyl)-4-benzoylpiperidines and pharmaceutical use | |
| US4418067A (en) | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec.5)decan-4-one to treat pain | |
| US4610988A (en) | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |